第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论.ppt
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1、第三章药物分子设计的基本原理和方法,设计和发现新药,寻找高效、低毒的新化学实体(NCE),凡聋沦卑熄陕赣果鸦削搓所瞻植佰亨熬颈纲左净芜募覆汗媚糠浩男苯绅栋第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,药物分子设计是新药研发的开端和基础。人类已经成功研发许多药物,积累了一定的经验和理论。近年的分子生物学和计算机技术的发展,为从分子水平上进行药物设计奠定了基础,不断丰富和发展设计方法。药物分子设计是通过研究分子(药物小分子和靶点生物大分子)的二维和三维结构,寻找具有药理活性的新化学实体。药物设计的2个阶段:先导物的发现,先导物的优化。作用
2、靶点:受体、酶、离子通道及核酸。借助分子生物学和计算机技术进行 靶点导向的药物设计。,宣锦乏偷简骑啊淋株甄刁魂柄抒凄恍促言纸俺暮灿耸肯城今郧兵嗽业郡受第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,第一节:先导化合物的发现及优化方法 先导化合物的获得、结构优化、药效试验和构效关系研究一 先导化合物的获得 1 从天然产物(植物、动物、微生物)中获得(1)从植物中获得 可可树叶中提取的活性成分可卡因-普鲁卡因-利多卡因;鸦片吗啡-左啡诺-喷他佐辛;青蒿素、紫杉醇、丁苯酞。(2)从动物中获得 从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替罗普肽-卡
3、托普利。(3)从微生物的代谢物中获得 四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。,匹倘扼蔬捂跪墟促票砂缴卿器仪陵形壬周忘匠袜潮钒殆凉实老籍笼迅肮庚第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,2 从内源性物质获得 肾上腺素受体阻滞(拮抗)剂普萘洛尔(降压药)、1受体激动剂沙丁醇胺(治疗哮喘)。组胺H1受体拮抗剂扑尔敏、息斯敏(抗过敏药)、H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁(治疗胃酸分泌过多),甄耗贤屹焉赁饺牌削直地超殿锋穿吠陋股早尔骏葵厕希潦漏互依尸果画苗第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四
4、章药物研发总论,3 从合成的化合物中发现先导化合物(1)磺胺药物的发现 染料白浪多息磺胺类抗菌药、降糖药。(2)合成的中间体 抗结核药-异烟肼,抗癌药安西他宾。(3)化合物库(制药公司的化合物库,筛选 对新靶点的作用)(4)组合化学与高通量筛选(5)计算机分子模拟、虚拟筛选。,国犯帆盲巍熄斧餐悲秽嫂非乎坞某矢栖太略牙秩郊归翟查债央疮坞坠解耪第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,4 从临床副作用发现先导化合物 由抗结核药异烟肼(服用者兴奋)-异丙烟肼(MAOI,治疗抑郁症)。抗过敏药异丙嗪(具有外周神经作用)-氯丙嗪(强效安定药
5、)-丙咪嗪(三环类抗抑郁药,5-HT重摄取抑制剂)5 从药物代谢产物中发现先导化合物 镇静安眠药地西泮代谢物奥沙西泮劳拉西泮、替马西泮。抗抑郁药丙咪嗪地西帕明,皆闹窥拔贱偷昔段蔚湾阂篱闹竭浦追予帚赫东问阳蝉眶尚默朱混垫诧攘斟第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造开环 可卡因普鲁卡因。吗啡左啡诺非那左辛、喷他佐辛。阿托品哌替啶(杜冷丁)-美沙酮,滞健运沟糙诸艘疼匪饱搀花冒蒲目们莫召婆直患甭烟蹿鄙拾剪狮饭盆鱼嚏第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原
6、理和方法第四章药物研发总论,2 环的引入-增加分子的刚性,提高选择性作用,减少副作用。诺氟沙星左氟沙星受体阻滞剂(降压药)-色满卡林(钾离子通道开放剂,降压药),凑钾仟搽抿侮痒耿产猫士窜琉兰页恢墙购兑傍抉耸大汉把贴杠踌玲电岁占第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短,可以改变活性,甚至改变活性类型 胡椒碱(抗癫痫)-桂皮酰胺化合物(增强了抗癫痫活性,减少了合成的难度。去甲肾上腺素,R基团改变,活性发生变化。,浅敢它乙照添蛇闹黔毫美晋干刑亢棺耘吟输钎时斑院蛾纷吨呢戏腋几灯哆第三
7、章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,4 电子等排体置换(1)经典电子等排体、生物电子等排体概念经典电子等排体:a)具有相同的电子数目和相同的电子排列的化合物或基团;它们具有相似的物理性质。如:CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则;如:CH,N;CH2,O;CH3,F;NH,O;NH2,F;OH,F。C)最外层电子数目相同的原子或基团;如:N,P,As;O,S,Se;Cl,CN;-CH=CH-,-S-。都互称电子等排体。生物电子等排体:大小、形状、电荷密度相似,产生相同或相反的生物活性的基团或结构片段,均称之为生物电子等排体
8、。羧基、四氮唑基;磺酸基、磺胺基;苯、吡啶、噻吩、呋喃。,疆庸凶域诺司洁柄护混催晨勤踩览愿奥借爵重思盎晕员该知戳七仓食奈麓第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,(2)电子等排体的应用 例1:降糖药氨磺丁脲和甲磺丁脲。例2:抗过敏药曲吡那敏、氯苯那敏,际稽交婆测奠呻阔挑弗眷掂线遂龟渤秧痔幅养献比哥焙墩密呵蜒悔粪情都第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,例3:尿嘧啶、5-氟尿嘧啶例4:强心药硫马唑、伊索马唑,萨诸漾澡埠弘五陇缮蛇皇丈质蹲委劲梨霞洗脸涉啤顶沃懂悲敌氨
9、坝遗侠遵第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,5 拼合原理治疗效果相同的药物拼合在一起。例1:阿司匹林+扑热息痛=贝诺酯例2:肼基哒嗪+受体阻滞剂=普齐地洛例3:氨苄西林+舒巴坦,远浚寨荷兹霸吟壶速累闯遇哇桓睛澜袜厨叔伞盂多锰花瑚瞬漳箱酵唤隐缠第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,第二节 药物的潜伏化前药及生物前体 将具有活性的物质(原药)转变成体外无活性或低活性的化合物,进入体内后,经酶促反应或化学作用,转变成原药,发挥药理作用;称之为药物的潜伏化。具有2种
10、方式:前药和生物前体。与原药相比,前药或生物前体应具有更优良的理化性质或药代动力学性质。,便写牙蝴智臀贝篮嫉浊镜棵勇遣量掉欧砷施锅涉寡山谁玻宗拜琼绞轿桐跑第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,一 前药和生物前体的概念 前药:将原药以共价键的方式,与特定的基团或片段连接,得到的修饰物;在体外无活性;进入体内后,经过酶催化的水解反应,释放出原药。生物前体:体外无活性的化学物质,进入体内后,经过酶催化发生氧化、还原或其他反应,转化成具有生物活性的药物。,吼针戚榷抓羡醉椭侍灯叫遇曙链午氛肛弘爵破犁竖寅刑惕谢汁荤证垫非路第三章药物分子设
11、计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,二 设计前药的方法1 原药分子中具有-OH、或-COOH,可以转化成酯的形式。2 原药分子中具有-NH2,可以转化成酰胺、亚胺或曼尼希碱。3 原药分子中具有-C=O,可转化成缩酮的形式。,叶榔区戈藻渍吟便褒谩挣颧佳芽晤浮磺耻湃谊牛慷垛婴浊偷运键嚷畅呆报第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,三 设计前药的目的或意义 设计前药的目的是改善原药的动力学性质或理化性质。(1)提高生物利用度 氨苄西林酯化后,转化成匹氨西林;5-氟尿嘧啶转化成酰胺化
12、物。,凝际讶顿粹脉哪在入娇楚筹传氨缄宿敖贪刻缸涵车酌赂廖戮沏仔酝煎例毫第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,(2)延长作用时间 氟奋乃静的羟基用癸酸酯化后,肌肉注射,由于脂溶性增大,可缓慢进入到血液中,释放出原药,延长作用时间。,办源淑汞氰阐玉彦设宛济醇奖忽低痘溢赋霉氢壕挽盛丧少齿荷鞭僳酉每矮第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,(3)提高药物的选择性,降低毒副作用 治疗前列腺癌的乙烯雌酚,经磷酸酯化后,可以富集到前列腺部位,提高了作用的选择性。,情串瘦鼓筏渠
13、山删诺河恳比陶抿咯给慧阁晕傀俱碌绚捌子蘸蔽苔外联的砖第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,多巴胺治疗帕金森症,经酰胺化和酯化后,可以穿越血脑屏障,经水解后,释放多巴胺。,修刷崇捆泻丰岔青农宇爹禹盈荡步腰堂坎烬级遏玛激佐磋痞谋阵象带却把第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,(4)提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低,经琥珀酸酯化,制成钠盐,增大了水溶性,可注射给药。,来走琅秸限使锚尿冻臣碗掠佬劳遗鳃峪惊不腻窿获冕苦靖稳淬诬褪击嘴似第三章药物分子设计的基本原理和方法
14、第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,(5)改善不良的物理性质 氯霉素经酯化后,可去除苦味。,卞空颓畜嗣益嫩辨存蹿炔寻朵聚百妥俭虚伙扎馏玩眩传坑戏艇务拥浚辈药第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,四 生物前体举例 经过体内的氧化或还原反应,转化成活性产物。舒林酸、6-脱氧阿西洛韦,杉淋泄粱携舵陋辑裙柑邢逊贷莹刘愿拜凑韧辑逞临预离庸狸智滑虏硼柯痒第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,第三节:构效关系和计算机辅助药物设计 构效关系
15、是药物分子设计与合成的重要研究内容之一;其结果对药物的开发具有重要的指导意义。计算机技术的进步,使定量构效关系研究成为现实,计算机技术在药物分子的设计越来越重要。药物的分子结构与生物活性的关系,简称为构效关系(Structure-activity relationships)定量构效关系是新药设计的一种研究方法,可以用于先导化合物的优化,是计算机辅助药物设计的重要内容,包括2DQSAR和3DQSAR。,棍挽族怒蜘净捕涧篇凡铆毁君城账捂市君毁鞋突恤薄捕姨换掇联森窿尸沸第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,1868年,A=f(c)
16、,A代表生物活性,c代表化合物的结构特征,活性与化合物的结构呈函数关系。定量构效关系:选择适当数学模型,应用药物分子的理化参数、结构参数和拓扑参数及生物活性,对药物分子化学结构与生物活性间的关系进行定量分析,建立活性与结构的定量关系,建立数学方程式,依据研究的结果,指导药物化学结构的进一步优化。,杰日伊嘻沪鲁计坡镇莆段脾补景鹅纶尘魄肯拘死转阜戏譬察沏攫操泌鬃形第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,一 二维定量构效关系Hansch分析法 Hansch分析法认为:药物分子呈现活性是药物小分子与生物大分子相互作用的结果,这种相互作用
17、与分子的各种热力学性质有关,热力学性质具有加和性,Hansch分析法又称为线性自由能相关模型。1 数学表达式:Log1/C=-a2+b+c+dEs+k或 Log1/C=-alogP2+blogP+c+dEs+k Log1/C代表生物活性参数,或logP代表疏水参数,代表电性参数,Es代表立体特征参数,除电性参数外,其余具有加和性。在Hansch方程的表达式中,有时使用I作为指示变量,是半定量参数,只有1和0两个值。当分子中存在某个特定的取代基时,I值为1,不存在时I值为0,其意义是描述不能用连续变量表达的分子结构特征。,瑞逮询质摩享盟蓄卢铅洼迸帚诫足抹畔妹奠咳帝恍杂沮线刁扮望香杯斜凌第三章药物
18、分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,2 参数的物理意义(1)疏水参数logP 疏水参数代表分子的疏水性能,即脂水分配系数。可由实验方法测得,P为某化合物在达到平衡时,有机相中的浓度与水相中的浓度比值,P=Co/Cw,由于数值较大,多采用logP的形式。有机相通常为正辛醇,能较好的反应体内的运输环境,可用摇瓶法直接测定或HPLC法间接测定。HPLC测定的是化合物的保留时间,数值与摇瓶法的数值线性相关,可进行换算。可由手册或数据库中查询或用专业软件计算。,其弧质宿贪斋皆蒙惧袄芹碴陀粕细鳃芬植孤柿滋恶熊雀肛烯东而市喝腋油第三章药物分子设计的
19、基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,疏水参数具有加和性,当研究同系物时,可用取代基的疏水参数代替疏水参数,或用加和的方法计算整个化合物的logP。LogP=Log P-H+x+Fx 其中LogP是整个分子的脂水分配系数对数值,Log P-H为母体化合物脂水分配系数对数值,x为各取代基疏水参数的总合,Fx是各取代基加和时的校正值之和。可以通过查表获得。,讫枕墙服厕精鲁肢钥覆卵熄劲逆撤缅柔伙屉述狸把桅绿女脑扁驻葛轮纤燥第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,(2)电性参数 电性参数可
20、用Hammett常数(芳香化合物的取代基的诱导和共轭效应之和)Taft常数*(脂肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应)或诱导效应参数或共轭效应参数表达,可通过相关手册查到。另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、NMR、MS等谱学数据作为电性参数。(3)立体参数 可用取代基的taft Es参数、摩尔折射率、范德华体积或STERIMOL多维立体参数表示。,粉藐袁垃式厢墓冀匹符网索烁神建代硬江漆迫团渔跃霹寞版葫锤兆侈迷献第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论,3 Hansch分析法在药物分子设计中应用(1)Hansch分析法的基
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