生物利用度 生物等效性课件.ppt
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1、2023年1月22日星期日2时8分28秒,1,第十五章药物动力学在新药开发中的应用,药物动力学在新药开发中的作用,生物利用度与生物等效性评价,2023年1月22日星期日2时8分28秒,2,药物动力学在新药开发中的作用,新药开发过程,药物动力学研究分为:,临床前研究,临床研究,临床前药物动力学研究-动物药物动力学实验,临床药物动力学研究-人体药物动力学实验,2023年1月22日星期日2时8分28秒,3,新药研究开发中药物动力学的作用,1、临床前药物动力学研究 通过动物体内或体外研究的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药物动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点
2、。,2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。,2023年1月22日星期日2时8分28秒,4,新药临床前药物动力学研究的基本要求,试验药品,质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致,实验动物,成年健康动物,常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠,首选动物应与药效学或毒理学一致;创新药应选用两种动物;尽量在清醒状态下实验,动力学研究最好从同一动物多次采样;口服给药不宜选用兔等食草类动物;速释、缓释、控释制剂药动学研究,原则上采用beagle犬。,动物选择的一般原则:,2023年1月22日星期日2时8分28秒,5,给药途径,所用的给药途径和方式,应尽可能与临床
3、用药一致。,给药剂量,应设置至少三个剂量组,主要是要考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。高剂量最好接近最大耐受剂量(MTD),中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。,新药临床前药物动力学研究的基本要求,2023年1月22日星期日2时8分28秒,6,采样点的确定,若取样点过少或选择不当,得到的血药浓度-时间曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异由此计算的药代动力学参数也就失去了意义。,吸收相至少需要23个点Cmax附近至少需要3个点消除相至少需要46个点整个采样时间至少应持续到35个半衰期,或持续到血药浓度为Cmax的1/101/20,新药临床前药物动力学研究的基本要求,2023年
4、1月22日星期日2时8分28秒,7,单次静脉注射给药,应提供t1/2(消除半衰期)、Vd(表观分布容积)、AUC(血药浓度-时间曲线下面积)、CL(清除率)等参数值。单次血管外给药,除提供上述药代参数外,尚应提供Cmax,Tmax和Ka药动学参数,以反映药物吸收的规律。多次重复给药:提供稳态tmax,稳态峰浓度,稳态谷浓度,平均稳态血药浓度,AUCss,DF。,药-时曲线数据处理,新药临床前药物动力学研究的基本要求,2023年1月22日星期日2时8分28秒,8,新药临床药物动力学研究的基本内容,期临床试验药动学研究,目的:观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学,内容:单次与多次给药的药物动力学
5、研究;食物、药物对药物制剂药物动力学影响的研究;药物代谢产物的药物动力学研究。,受试对象:健康人,2023年1月22日星期日2时8分28秒,9,期与期临床试验药动学研究,目 的:了解病理状态对新药体内过程的影响,内 容:目标适应患者的药物动力学研究,受试对象:目标适应患者,新药临床药物动力学研究的基本内容,2023年1月22日星期日2时8分28秒,10,新药临床药物动力学研究的基本要求,临床药物动力学研究的GCP要求,GCP:药物临床试验质量管理规范,GCP宗旨:在保护受试者权益的前提下获得科学、真实完整的试验数据。,课题研究方案经负责该课题单位的伦理委员会批准,试验过程中应注意对受试者的保护
6、。,2023年1月22日星期日2时8分28秒,11,受试药物的要求,中试放大产品,其稳定性、含量、溶出度及安全性检查均合格。,受试者的要求,期临床试验:正常健康者,男女兼有,年龄18-25岁 期 与 期:患有相应疾病的病人作受试者。,新药临床药物动力学研究的基本要求,2023年1月22日星期日2时8分28秒,12,剂量确定,通常选用低、中、高三种剂量。根据期临床试验结果和期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂量。,药时曲线的数据测定,单剂量试验,12例以上受试者,禁食12小时,次日晨空腹给药,用150200ml温水送服,24小时进统一早餐。,采血点:峰前至少4个点,峰后取6或6个以上的点。
7、采血时间:持续到35 t1/2,或检测至Cmax的1/10 1/20。,新药临床药物动力学研究的基本要求,2023年1月22日星期日2时8分28秒,13,药时曲线数据的处理,一般选用房室模型法或非房室模型法进行处理,估算新药的主要药物动力学参数:,单次给药:t1/2、k、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax和Ka 多次重复给药:提供稳态tmax,稳态峰浓度,稳态谷浓度,平均稳态血药浓度,AUCss,DF。,新药临床药物动力学研究的基本要求,2023年1月22日星期日2时8分28秒,14,新药临床药物动力学研究的报告,各个受试者的血药浓度-时间数据及曲线图、平均值(s)及曲线图;各个受试者的上
8、述药动学参数及其平均值(s)。,新药临床药物动力学研究的基本要求,2023年1月22日星期日2时8分28秒,15,生物样品检测方法,生物样品检测的特点,良好的选择性足够高的灵敏度较宽的线形范围足够的准确度,要求测定方法,需要前处理:分离、纯化、浓集等,药物浓度低变化范围大干扰多且不确定样品不能重复获得,2023年1月22日星期日2时8分28秒,16,常用测定方法,HPLC:高效液相色谱法GC:气相色谱法TLC:薄层色谱法LC-MS:液质联用GC-MS:气质联用,色谱法,免疫测定技术,FPIA:荧光偏振免疫法,生物样品检测方法,ELISA:酶联免疫法,2023年1月22日星期日2时8分28秒,1
9、7,生物样品检测方法的评价与要求,1、灵敏度:最低定量限,通常是标准曲线的最低浓度,2、特异性:与内源性物质、代谢产物及外源性杂质,3、精密度:日内和日间相对标准偏差(RSD%),4、准确度:回收率,5、标准曲线的线形程度与线形范围:加权最小二乘法,6、稳定性:冰冻、室温放置,冻融,生物样品检测方法,2023年1月22日星期日2时8分28秒,18,第十四章 新药的药物动力学研究,第二节 生物利用度与生物等效性评价,2023年1月22日星期日2时8分28秒,19,生物利用度(bioavailability):药物被吸收进入体循环的速度和程度。,生物利用度的分类:绝对生物利用度(Fabs):相对生
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