第六章神经退行性疾病治疗药物ppt课件.pptx
第六章 神经退行性疾病治疗药物(Drug for Neurodegeneration Disorders),神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病;主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。,第一节抗帕金森病药(Anti-Parkinsons Disease Drugs),帕金森病（Parkinsons disease, PD）： 又称震颤麻痹，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。发病原因：PD患者黑质致密区多巴胺能神经元严重受损，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失。导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足。多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，导致肌张力亢进等运动障碍。神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶，一氧化碳、锰、二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。,帕金森病神经退行性病变的治疗方法：对症治疗，通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失1、增加脑内多巴胺的合成；2、刺激突触前多巴胺的释放；3、直接激动多巴胺受体；4、减少突触前多巴胺的再摄取；5、减少多巴胺的分解,根据作用机制的药物分类作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system)谷氨酸受体拮抗剂( NMDA receptor antagonists)腺苷受体A2A抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors)辅助治疗药，包括抗胆碱药(Anticholinergics) 、5-羟色胺激动剂(5-HT Agonists) 、抗抑郁药(Antidepressants) 。,溴隐亭 (Bromocriptine)对D1受体轻微拮抗，激动D2受体。改善晚期帕金森病的病残，减少运动功能障碍-二氢麦角隐亭 (Dihydro-ergocryptine) D1受体激动剂，D2受体部分激动剂，耐受性好，适用于轻、中度PD患者培高利特 (Pergolide)D1受体部分激动剂，D2受体完全激动剂，长效，作用强，剂量低,作用于多巴胺能神经系统的药物,阿扑吗啡 (Apomorphine)强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-和trans-构象，且以trans-旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的trans-构象。,盐酸罗匹尼罗 (Ropinirole Hydrochloride)强效选择性、非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后前体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。,罗匹尼罗的合成路线,盐酸普拉克索 (Pramipexole Dihydrochloride)高选择性地作用于多巴胺D2受体，可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状，还可有效地治疗原发性不宁腿综合症，且对DA神经有保护作用。,多巴胺替代物 (Dopamine replacers)多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用，但其碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，不能直接供药用。其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进PD病患者的状况。 左旋多巴 (Levodopa)具有邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离子可加速其变化；注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。,影响多巴胺代谢的药物,抑制影响多巴胺体内代谢酶-单胺氧化酶(MAO-B)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和多巴胺-羟基化酶，能够降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平，对帕金森病具有治疗作用。,单胺氧化酶-B抑制剂司来吉兰（Selegiline）高度选择性的MAO-B非可逆抑制剂，具有温和的抗帕金森病作用雷沙吉兰（Rasagiline）二代高选择性MAO-B非可逆抑制剂，选择性提高突触前DA的水平，从而调节多巴胺能运动功能，早期PD的一线治疗用药,NMDA受体拮抗剂 (NMDA receptor antagonists),谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。,美金刚（Memantine）非竞争性性的NMDA受体拮抗剂，可减少谷氨酸的神经毒性作用，但作用弱，选择性差，小剂量时即有较严重的不良反应利鲁唑（Riluzole）可抑制谷氨酸神经毒性，减慢运动神经的退化进程，治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化病,腺苷A2A受体抑制剂 (Adenosine A2Areceptor inhibitors),腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体, 参与调控乙酰胆碱和GABA在纹状体的释放;其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿PD病人多巴胺D1受体GABA的释放，及多巴胺D2受体神经元抑制引起的DA损失;是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。托扎地南 (Tozadenant)，选择性腺苷A2A受体拮抗剂，改善PD运动评分与生活质量，期临床试验抗疟疾药物盐酸甲氟喹具有诱发神经系统和精神方面的副作用, 机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷A2A受体拮抗作用，经多种修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物V-2006是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂, 期临床。,作用于其它靶点的药物 (Agents on other targets),根据作用位点不同分为抗胆碱药、5-羟色胺激动剂 、抗抑郁药抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活性和输出，使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平衡。改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD患者的强直和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适宜PD早期。,盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。苯扎托品（Benztropine）中枢性抗胆碱、抗组胺及轻度局麻作用，用于震颤麻痹及药物引起的锥体外系反应综合征,2 肾上腺素能受体拮抗剂 (2 adrenergic receptor antagonists ),阻断突触前2 肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去甲肾上腺素）的作用，阻断左旋多巴引起的运动障碍和运动失调。,非帕美唑 (Fipamezole)选择性2 肾上腺受体拮抗剂，改善脑功能紊乱，降低晚期帕金森症的症状咪唑克生 (Idazoxan)高选择性高2 受体阻断药，治疗帕金森病。,第二节 抗阿尔茨海默病药物 (Anti-Alzheimers Disease Drugs),老年痴呆症: 由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。分型: 阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。阿尔茨海默病(Alzheimerdisease, AD)是老年痴呆的最常见形式，约占老年痴呆症的50%70%阿尔茨海默病病例特征大脑皮层和海马区神经细胞外出现-淀粉样蛋白(-amyloid, A)聚集形成的老年斑 (senileplaque, SP)；脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结 (neurofibrillarytangle, NFT)神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱(ACh)等神经递质的大量降解, 皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。,阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明确，提出了多种病因假说: 胆碱能假说、A异常沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说、钙稳态失调假说，谷氨酸兴奋毒性假说和基因突变假说等，以胆碱能假说、A异常沉积假说和Tau蛋白假说影响力最大。从不同角度进行AD治疗药物的研发和临床应用，主要包括：胆碱能系统改善药物、抑制A生成药物、防止A聚集药物、抗氧化剂以及自由基清除剂、阻止钙失调药物、兴奋性氨基酸抑制剂、神经营养、生长因子和免疫治疗等；目前用于AD治疗的上市药物仅6种, 分别为ACh抑制剂和NMDA受体拮抗剂。,脑内胆碱能神经元丢失，导致乙酰胆碱的合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，是AD的重要病因。主要有AChE抑制剂和M1受体激动剂,乙酰胆碱作用示意图,乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChE inhibitors),乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)水解神经递质ACh,从而在胆碱能的神经突触终止神经脉冲传递。AChE抑制剂可抑制脑内突触间隙内ACh的降解，增强毒蕈碱受体和烟碱受体处ACh的浓度，从而提高认知功能，其疗效最明确、应用最广泛, 是当前AD治疗的最主要药物。,石杉碱甲 (Huperizine A)我国科学家于1986年首次从石杉科植物千层塔分离的一种倍半萜生物碱。其右旋异构体能有效抑制AChE活性, 左旋异构体没有实质性抑制作用;高效、可逆、高选择性AChE抑制剂，作用维持时间长较, 具良好的神经保护作用;1996年在我国批准上市, 用于治疗AD病。,盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）苄基哌啶类衍生物，高选择性、可逆的AChE抑制剂，抑制乙酰胆碱酯酶活性的强度是抑制丁酰胆碱酯酶的570倍，具有很高的选择性，口服吸收良好，口服用药半衰期为70-80h。,多奈哌齐的代谢途径,方法一:,方法二:,酒石酸利伐司替明 (Rivastigmine Tartrate)氨基甲酸酯类化合物，结构与乙酰胆碱(ACh)类似，半衰期是后者的上千万倍，呈拟不可逆抑制作用, 脑内乙酰胆碱酯酶(AChE)/丁酰胆碱酯酶(BChE)双重抑制剂;,方法一：先缩合, 再拆分,方法二: 先拆分，再缩合,胆碱受体激动剂（Ach receptor agonists）,AChE抑制剂不适用于胆碱能神经元受到损害的AD患者;突触后膜毒蕈碱受体（M受体, 含M1M5亚型）激动剂可直接刺激突触后M受体，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。,西维美林（Cevimeline）M1/M3受体激动剂, 起初用于AD的治疗，后被终止而转用于口腔干燥综合症治疗。占诺美林(Xanomeline)临床试验失败沙可美林（Sabcomelin）M1受体激动剂，II期临床试验,、-分泌酶抑制剂 (、-Secretase Inhibitors)A的形成和沉积是AD病理的始发因素和中心环节，A是多种因素导致AD 发生发展的共同通路,-分泌酶抑制剂 (-Secretase Inhibitors)-分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶, 是A 生成过程中起决定作用的限速酶之一。 -分泌酶有BACE1和BACE2两种亚型;多数AD患者脑内BACE1含量升高或活性增强，且该现象与A的聚集直接相关。,-分泌酶抑制剂 (-Secretase Inhibitors)-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶, 负责A产生的最后一步裂解;-分泌酶复合物是Notch代谢过程的关键因素,使用-分泌酶抑制剂会干扰Notch信号系统而影响到造血功能和胸腺细胞的成长；虽有多种-分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无一成功。,Tau蛋白抑制剂（Tau protein inhibitors）Tau 蛋白是神经元中含量最好的微管相关蛋白，是维持神经元骨架系统稳定的重要分子，促进微管组装和维持微管的稳定性;基于Tau蛋白作为阿尔兹海默病治疗靶点，且根据其作用方式的特点可分为：Tau蛋白直接抑制剂和间接抑制剂两大类；直接抑制剂-Tau蛋白聚集抑制剂及Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。,亚甲基蓝 (Methylene blue),一种常用的染料，具有抗自由基的活性，易通过血脑屏障，并能直接抑制Tau的聚合；构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结构对于Tau 聚集的抑制能力非常重要；I期临床研究。,H3受体拮抗剂 (H3 receptor inhibitors),组胺受体：H1、H2、H3和H4受体4种亚型；G蛋白偶联受体H3受体主要分布在中枢神经系统组胺能神经元密集区域，既是突触前自身受体，调控组胺的释放；又是一种异身受体，调控如乙酰胆碱（ACh）等其他神经递质的释放；H3受体拮抗剂反向激动剂：促使乙酰胆碱（ACh）及其他神经递质的释放，抑制GSK-3，降低Tau蛋白磷酸化程度，是治疗AD的重要靶标之一。H3受体拮抗剂根据结构分为咪唑类和非咪唑类二类。,早期研究以组胺为先导物进行结构修饰和改造；在保留咪唑片段的基础上，对其侧链进行改造和修饰；该类拮抗剂由于分子中含有咪唑环，称为咪唑类H3受体拮抗剂和反向激动剂，但存在诸多问题，至今仍没有咪唑类H3 受体拮抗剂上市。,非咪唑类H3受体拮抗剂 为克服咪唑类H3受体拮抗剂的缺点，研发了多种不同结构类型的非咪唑类H3受体拮抗剂；非咪唑类组胺H3 受体拮抗剂药效团的基本结构特点。,匹托利生(Pitolisant)用哌啶环代替咪唑基得到的活性分子；H3受体竞争性拮抗剂反向激动剂，对H3受体的亲和力比对H1、H2 和H4 受体高200 倍；I I I期临床研究。,N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体：中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质受体，参与突触传递，在学习和记忆及突触可塑性方面起重要作用；在AD患者脑内，NMDA被过度激活而产生兴奋性毒性，导致神经细胞死亡。NMDA受体拮抗剂可阻止过量的兴奋性神经递质谷氨酸传递而达到保护神经元的作用；美金刚已在美国批准上市。,NMDA受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists),盐酸美金刚 (Memantine Hydrochloride)一种电压依赖性、低中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，能显著改善AD患者认知功能障碍、人格情感障碍；通过对5-HT3受体的非竞争电压依赖性抑制及对烟碱型胆碱受体的抑制，对神经细胞产生保护作用；第一个被FDA批准用于治疗中、重度AD病的药物。,盐酸美金刚的合成:,抗氧化药物 (Antioxidation Drugs),AD病患者脑部的高耗氧量以及内源性活性物质的缺损，使中枢神经系统极易受到自由基的损害；过量自由基的产生导致氧化应激级联反应，进而攻击细胞功能，导致神经功能退化；自由基还可引起淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化损伤;抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成，清除体内过量的自由基，保证代谢的平衡，以延缓、阻止神经细胞的退化。,谢谢！,
