第六章神经退行性疾病治疗药物ppt课件.pptx
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1、第六章 神经退行性疾病治疗药物(Drug for Neurodegeneration Disorders),神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病;主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长,DNA损伤的累积,蛋白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。,第一节抗帕金森病药(Anti-Parkinsons Disease Drugs),帕金森病(Parkinsons disease, PD): 又称震颤麻痹,是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征:静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓,并伴有知觉、
2、识别和记忆障碍。发病原因:PD患者黑质致密区多巴胺能神经元严重受损,神经细胞明显变性或减少,甚至完全消失。导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足。多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调,导致肌张力亢进等运动障碍。神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,一氧化碳、锰、二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。,帕金森病神经退行性病变的治疗方法:对症治疗,通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失1、增加脑内多巴胺的合成;2、刺激突触前多巴胺的释放;3、直接激动多巴胺受体;4、减少突触前多巴胺的再摄取;5、减少多巴胺的分解,根据作用机制的药物分类作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on
3、 dopaminergic neural system)谷氨酸受体拮抗剂( NMDA receptor antagonists)腺苷受体A2A抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors)辅助治疗药,包括抗胆碱药(Anticholinergics) 、5-羟色胺激动剂(5-HT Agonists) 、抗抑郁药(Antidepressants) 。,溴隐亭 (Bromocriptine)对D1受体轻微拮抗,激动D2受体。改善晚期帕金森病的病残,减少运动功能障碍-二氢麦角隐亭 (Dihydro-ergocryptine) D1受体激动剂,D2受体部分激动剂,耐受性好,
4、适用于轻、中度PD患者培高利特 (Pergolide)D1受体部分激动剂,D2受体完全激动剂,长效,作用强,剂量低,作用于多巴胺能神经系统的药物,阿扑吗啡 (Apomorphine)强效D1、D2激动剂,其抗帕金森病作用与L-dopa相当。阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象,包括trans-和trans-构象,且以trans-旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的trans-构象。,盐酸罗匹尼罗 (Ropinirole Hydrochloride)强效选择性、非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后前体,补偿DA的不足,提高交感神经紧张性。,罗匹尼
5、罗的合成路线,盐酸普拉克索 (Pramipexole Dihydrochloride)高选择性地作用于多巴胺D2受体,可单用治疗早期PD,也可与多巴胺合用治疗晚期症状,还可有效地治疗原发性不宁腿综合症,且对DA神经有保护作用。,多巴胺替代物 (Dopamine replacers)多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用,但其碱性较强,在体内以质子化形式存在,不能透过血脑屏障进入中枢,不能直接供药用。其生物前体左旋多巴(levodopa,L-多巴)可有效改进PD病患者的状况。 左旋多巴 (Levodopa)具有邻苯二酚结构,极易氧化变色。高温,光,碱和重金属离子可加速其变化;注射液常加
6、L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用,显著增加进入脑内的左旋多巴量,降低外周不良反应。,影响多巴胺代谢的药物,抑制影响多巴胺体内代谢酶-单胺氧化酶(MAO-B)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和多巴胺-羟基化酶,能够降低脑内多巴胺的代谢,从而提高脑内多巴胺水平,对帕金森病具有治疗作用。,单胺氧化酶-B抑制剂司来吉兰(Selegiline)高度选择性的MAO-B非可逆抑制剂,具有温和的抗帕金森病作用雷沙吉兰(Rasagiline)二代高选择性MAO-B非可逆抑制剂,选择性提高突触前DA的水平,从而调节多巴胺能运动功能,早期PD的一线治疗用药,NMDA受体拮抗剂 (NM
7、DA receptor antagonists),谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体NMDA受体,防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元,而起治疗PD的作用。,美金刚(Memantine)非竞争性性的NMDA受体拮抗剂,可减少谷氨酸的神经毒性作用,但作用弱,选择性差,小剂量时即有较严重的不良反应利鲁唑(Riluzole)可抑制谷氨酸神经毒性,减慢运动神经的退化进程,治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化病,腺苷A2A受体抑制剂 (Adenosine A2Areceptor inhibitors),腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体, 参与调控乙酰
8、胆碱和GABA在纹状体的释放;其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用,补偿PD病人多巴胺D1受体GABA的释放,及多巴胺D2受体神经元抑制引起的DA损失;是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。托扎地南 (Tozadenant),选择性腺苷A2A受体拮抗剂,改善PD运动评分与生活质量,期临床试验抗疟疾药物盐酸甲氟喹具有诱发神经系统和精神方面的副作用, 机制的研究发现,其中一个光学异构体有选择性腺苷A2A受体拮抗作用,经多种修饰优化后发现,嘧啶骈噻吩衍生物V-2006是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂, 期临床。,作用于其它靶点的药物 (Agents on other targets),根
9、据作用位点不同分为抗胆碱药、5-羟色胺激动剂 、抗抑郁药抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活性和输出,使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平衡。改善肌张力优于震颤和运动障碍,减轻PD患者的强直和震颤症状,对于有震颤和流涎的病人较为适用,尤适宜PD早期。,盐酸苯海索(Benzhexol hydrochloride)选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路,恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡,改善患者的帕金森病症状。苯扎托品(Benztropine)中枢性抗胆碱、抗组胺及轻度局麻作用,用于震颤麻痹及药物引起的锥体外系反应综合征,2 肾上腺素能受体拮抗剂 (2 adrenergic r
10、eceptor antagonists ),阻断突触前2 肾上腺素能受体,提高肾上腺素(去甲肾上腺素)的作用,阻断左旋多巴引起的运动障碍和运动失调。,非帕美唑 (Fipamezole)选择性2 肾上腺受体拮抗剂,改善脑功能紊乱,降低晚期帕金森症的症状咪唑克生 (Idazoxan)高选择性高2 受体阻断药,治疗帕金森病。,第二节 抗阿尔茨海默病药物 (Anti-Alzheimers Disease Drugs),老年痴呆症: 由器质性脑损伤导致的智能障碍,表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。分型: 阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。阿尔茨海默病(Alzheimerdisease
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