《药物分析》药物制剂分析.ppt
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1、第十二章 药物制剂分析Analysis of drugs in pharmaceutical preparations,第一节 药物制剂分析的特点Special feature第二节 片剂和注射剂的检查分析General detection in Tablets&Injection第三节 片剂和注射剂的含量测定Interferences&their elimination 第四节 复方制剂的分析Assay of compound preparations,第一节 药物制剂分析的特点Special features,药物制成适合临床使用的形式,即为药物制剂。1、与原料相同:均包括性质、鉴别、检查
2、、含量测定等基本项目。盐酸氯丙嗪原料 片剂标准项目比较。2、与原料不同:含量表示方法不同。3、与原料不同:受辅料的影响、安全、有效性的要求质量检验的指标和方法常常不同。,盐酸氯丙嗪ChP(2000)、BP(1999)原料 非水滴定法片剂 UV法 254nm注射剂(抗氧剂)UV法 306nmUSP(24)双波长UV法 片剂,注射剂,糖浆剂,口服浓缩液,1、制剂标准的项目比原料药复杂,2、含量测定结果表示不同,滴定分析法:,UV法:,含量均匀度测定 溶出度测定 Test of content uniformityDissolution testingUSP始于17版(1965)18版(1970)C
3、hP90版由2446种714种JP(11)16个品种ChP95版由4694种 44129种,3、测定项目不同,盐酸异丙嗪片 ChP(2000)p.603,取本品10片,除去糖衣后,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于盐酸异丙嗪12.5mg),置200ml量瓶中,加盐酸溶液(91000)适量,振摇15min使盐酸异丙嗪溶解,再加盐酸溶液(91000)稀释至刻度,摇匀,用干燥滤纸滤过,精密量取续滤液10ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,照分光光度法(附录A),在249nm的波长处测定吸收度,按C17H20N2SHCl的吸收系数()为910计算,即得,已知:W10片=1.0241g
4、标示量 25mg W粉=0.04701g A249nm=0.472,解:1.取样范围 x,共5位有效数字,则进位;后无双,进位后为奇数,则舍弃。,2.标示量百分含量,第二节 片剂和注射剂的检查分析General detection in Tablets&Injection,1 片剂的检查项目重量差异崩解时限含量均匀度溶出度,含量均匀度(content uniformity),含量均匀度:系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片(个)含量偏离标示量的程度。,除另有规定外,片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末,每片(个)标示量小于10mg或主药含量小于每片(个)重量5%者;其他制剂,每个标示
5、量小于2mg或主药含量小于每个重量2%者,均应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。凡检查含量均匀度的制剂,不再检查重(装)量差异。,含量均匀度检查法:除另有规定外,取供试品10片(个),照各药品项下规定的方法,分别测定每片以标示量为100的相对含量X,求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A100-X)。,如A1.80S15.0,即供试品的含量均匀度符合规定;若AS15.0,则不符合规定;若A1.80S15.0,且AS15.0,则应另取20片(个)复试。根据初、复试结果,计算30片(个)的均值、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A;如A+1.45S15.0,即供试品
6、的含量均匀度符合规定;若A1.45S15.0,则不符合规定。如该药品项下规定含量均匀度的限度为20或其他值时,应将上述各判断式中的15.0改为20.0或其他相应的数值,但各判断式中的系数不变。,判定规则:,地西泮片Dixipan PianDiazepam Tablets【规格】(1)2.5mg(2)5mg 含量均匀度 取本品1 片,置100ml 量瓶中,加水5ml,振摇,使药片崩解后,加0.5%硫酸的甲醇溶液约60ml,充分振摇使地西泮完全溶解,用加0.5硫酸的甲醇溶液稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液10ml,置25ml量瓶中,用0.5硫酸的甲醇溶液稀释至刻度,摇匀,照分光光度法(附录
7、A),在284nm 的波长处测定吸收度,按C16H13ClN2O的吸收系数()为454计算含量,应符合规定(附录 E)。,地西泮片含量均匀度含量(标示量)105.64100.71104.64104.66100.81101.23104.48100.63101.00102.50X 102.26;A=abs(100-X)=2.26 S2.06 A+1.8s5.97 合格,溶出度测定法:溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查。,第一法 转篮法 第二法 搅拌桨法第三法 小杯搅拌桨法,第一法 转篮法仪器装置:,转篮分篮体与篮轴两部分,
8、均为不锈钢金属材料制成。转篮旋转时摆动幅度不得超过1.0mm。,测定法 除另有规定外,量取经脱气处理的溶剂900ml,注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在370.5,调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内,将转篮降入容器中,立即开始计时,除另有规定外,至45分钟时,在规定取样点吸取溶液适量,立即经不大于0.8m微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液,照各药品项下规定的方法测定,算出每片(个)的溶出量。,第二法 搅拌浆法仪器装置:,由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度A、B不得超过0.5mm。,测定法 同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内,立即
9、启动旋转并开始计时,其它同第一法测定。用于胶囊剂测定时,如胶囊上浮,可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形,内径为12mm,长25mm,由10根不锈钢丝(丝径为1mm0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕,上下两端以2根不锈钢丝十字形固定,一端可开关。,第三法 小杯搅拌浆法仪器装置:,测定法 除另有规定外,量取经脱气处理的溶剂100250ml注入每个操作容器内,以下操作同第二法。,结果判断6片(个)中每片(个)的溶出量,按标示含量计算,均应不低于规定限度(Q);除另有规定外,限度(Q)为标示含量的70。如6片(个)中仅有1片(个)低于规定限度,但不
10、低于Q-10,且其平均溶出量不低于规定限度时,仍可判为符合规定。如6片(个)中有1片(个)低于Q-10,应另取6片(个)复试;初、复试的12片(个)中仅有2片(个)低于Q-10,且其平均溶出量不低于规定限度时,亦可判为符合规定。供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时,算出每片(个)的平均溶出量,均不得低于规定限度(Q);不再复试。,氯氮平片【规格】(1)25mg;(2)50mg,【检查】溶出度取本品,照溶出度测定法(附录 C第一法),以盐酸溶液(91000)1000ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经30分钟时,取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液适量,用上述溶剂定量稀释制成
11、每1ml中约含5g的溶液,摇匀,照分光光度法(附录 A),在240nm的波长处测定吸收度;另精密称取经105干燥至恒重的氯氮平对照品适量,用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液,同法测定吸收度,计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%,应符合规定。,2、注射剂的检查项目,注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液,以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。,溶剂 注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他非水性溶剂等。最常用的水性溶剂为注射用水,亦可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。非水溶剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。常用的油溶剂为注射用大豆油。其质量应
12、符合大豆油(供注射用)的标准。其他溶剂必须安全无害,用量应不影响疗效。,附加剂配制注射剂时,可按药物的性质加入适宜的附加剂。附加剂一般有渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂等。抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。常用的抑菌剂及其浓度(g/ml)为苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌剂用量应能抑制注射液内微生物的生长。加有抑菌剂的注射液,仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液,添加的抑菌剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液,均不得添加抑菌剂。,【注射液的装量】【注射用无菌粉末的装量差异】【澄明度】【无菌】【热原】或【细菌内
13、毒素】【不溶性微粒】,注射剂大都血管内直接给药,部分肌肉注射。安全性要求与检查必须特别严格。,为保证注射用量不少于标示量,灌装标示装量为50ml与50ml以下的注射液时,应按下表适当增加装量。除另有规定外,供多次用量的注射液,每一容器的装量不得超过10次注射量,增加装量应能保证每次注射用量。,【注射液的装量】,检查法注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支,2ml以上至10ml者取供试品3支,10ml以上者取供试品2支;开启时注意避免损失,将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽,然后注入标化的量具内,在室温下检视;测定油溶液或混悬液的装量时,应先加温摇匀,再用干燥注射器及注
14、射针头抽尽后,同前法操作,放冷至室温检视,每支注射液的装量均不得少于其标示量。注射液的标示装量为50ml以上至500ml的按最低装量检查法(附录 F)检查,应符合规定。,第三节 片剂和注射剂的含量测定Assay Interferences&their elimination,一、常见干扰及排除方法二、制剂含量测定应用示例,一、常见干扰及排除方法制剂附加剂可能会对药物的测定与检查造成影响。发生影响时应予排除。固体制剂附加剂:稀释剂、润滑剂、崩解剂等。注射剂附加剂:助溶剂、抗氧剂、等渗调节剂等。,(一)、糖类:淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等,是固体制剂的稀释剂,具有还原性。干扰氧化还原滴定:高锰酸钾法、
15、溴酸钾法等。,FeSO4原料药:采用KMnO4法【含量测定】取本品约0.5g,精密称定,加稀硫酸与新沸过的冷水各15ml溶解后,立即用高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液显持续的粉红色。每1ml高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)相当于27.80mg的FeSO47H2O。,FeSO4片剂:为糖衣片,【规格】0.3g采用铈量法【含量测定】取本品10片,置200ml量瓶中,加稀硫酸60ml与新沸过的冷水适量,振摇使硫酸亚铁溶解,用新沸过的冷水稀释至刻度,摇匀,用干燥滤纸迅速滤过,精密量取续滤液30ml,加邻二氮菲指示液数滴,立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸铈滴定液
16、(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO47H2O。,MnO4-?,+0.941.28V,(二)、硬脂酸镁:固体制剂的润滑剂,以硬脂酸镁(C36H70O4Mg)和棕榈酸镁(C32H62O4Mg)为主的混合物。干扰作用:Mg2+干扰EDTA配位滴定;硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。,Mg2+干扰配位滴定消除:配位常数:被测离子-EDTA Mg2+-EDTA,不干扰;pH6.07.5,酒石酸可掩蔽。,硬脂酸镁、苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠干扰高氯酸滴定消除:被测药物含量硬脂酸含量,干扰可以忽略;脂溶性有机碱性药物,碱化萃取分离后,滴定。,硫酸奎尼丁片 Quinidine Sulfate Tabl
17、ets【规格】0.2g【含量测定】取本品10片,除去糖衣,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于硫酸奎尼丁0.2g),加醋酐20ml,加热使完全溶解后,加结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于26.10mg的(C20H24N2O2)2H2SO42H2O。,硫酸奎宁片Quinine Sulfate Tablets【规格】0.3g【含量测定】取本品10片,除去糖衣后,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于硫酸奎宁0.3g),置分液漏斗中,加氯化钠0.5g与0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml
18、,混匀,精密加氯仿50ml,振摇10分钟,静置,分取氯仿液,用干燥滤纸滤过,精密量取续滤液25ml,加醋酐5ml与二甲基黄指示液2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,至溶液显玫瑰红色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于19.57mg的(C20H24N2O2)2H2SO42H2O。,(三)、抗氧剂具有还原性药物的注射剂中常加抗氧剂。抗氧剂:亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等。对氧化还原滴定有干扰。,NaHSO3+CH3COCH3(CH3)2C(OH)-SO3Na碘量法测定维生素C注射液,Na2S2O5+H2O2NaHSO3N
19、aHSO3+HCHO HO-CH2-SO3Na碘量法测定安乃静注射液。但是,甲醛也具有还原性。氧化电位高时不宜。,1、加掩蔽剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠加入丙酮、或甲醛消除。,维生素C注射液 Vitamin C Injection【规格】(1)2ml0.1g(2)2ml0.25g(3)5ml0.5g(4)20ml2.5g【含量测定】精密量取本品适量(约相当于维生素C 0.2g),加水15ml与丙酮2ml,摇匀,放置5分钟,加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml,用碘滴定液(0.1mol/L)滴定,至溶液显蓝色并持续30秒钟不褪。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相当于8.806mg的C6H8
20、O6。安乃近注射液 Metamizole Sodium Injection【规格】(1)1ml0.25g(2)2ml0.5g【含量测定】精密量取本品10ml,置100ml量瓶中,加乙醇80ml,再加水稀释至刻度,摇匀,立即精密量取10ml,置锥形瓶中,加乙醇2ml、水6.5ml与甲醛溶液0.5ml,放置1分钟,加盐酸溶液(91000)1.0ml,摇匀,用碘滴定液(0.1mol/L)滴定(控制滴定速度为每分钟35ml),至溶液所显的淡黄色在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相当于17.57mg的C13H16N3NaO4SH2O。,2、加酸分解消除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠
21、均可被酸分解,加热逸出SO2。,Na2S2O3+2HCl 2NaCl+H2S2O3(加热)SO2+H2O NaHSO3+HCl NaCl+H2SO3(加热)SO2+H2O,磺胺嘧啶钠注射液Sulfadiazine Sodium Injection本品为磺胺嘧啶钠的灭菌水溶液。【规格】(1)2ml0.4g(2)5ml1g【含量测定】精密量取本品适量(约相当于磺胺嘧啶钠0.6g),照永停滴定法(附录A),用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.23mg的C10H9N4NaO2S。,永停滴定法 用作重氮化法的终点指示。取供试品适量,精密称定,置
22、烧杯中,除另有规定外,可加水40ml与盐酸溶液(12)15ml,而后置电磁搅拌器上,搅拌使溶解,盐酸普鲁卡因胺注射液 Procainamide Hydrochloride Injection,本品为盐酸普鲁卡因胺的灭菌水溶液。【规格】(1)1ml0.1g(2)2ml0.2g(3)5ml0.5g(4)10ml1g【含量测定】精密量取本品5ml,加水40ml与盐酸溶液(12)10ml,迅速煮沸,立即冷却至室温,照永停滴定法(附录 A),用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.18mg的C13H21N3OHCl。,Na2SO3+H2O2 Na2
23、SO4+H2ONa2SO3+2HNO3 Na2SO4+2NO2+H2O?,3、加弱氧化剂氧化消除 过氧化氢和硝酸,将抗氧剂(亚硫酸盐等)氧化,而不氧化被测药物,不消耗滴定液。,盐酸异丙嗪吸收系数取本品,精密称定,加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含6g的溶液,照分光光度法(附录 A),在249nm的波长处测定吸收度,吸收系数()为883937。盐酸异丙嗪注射液本品为盐酸异丙嗪的灭菌水溶液。本品可加有适量的维生素C(0.01mol/L HCl中UV最大吸收243nm,吸收系数()为545585)。【含量测定】精密量取本品2ml,置100ml量瓶中,用盐酸溶液(91000)
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