哈工大表观遗传学.ppt
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1、,上一课重点内容回顾,主要的概念:遗传标记,主要的知识点:各遗传标记的原理,如RFLP、AFLP、PAPD、微卫星、小卫星、SNP,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,第十四章 表观遗传学,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,表观遗传学:是研究不涉及DNA序列改变的可遗传的基因 表达的改变。研究内容主要包括:DNA甲基化基因组印记组蛋白修饰染色质重塑RNA介导的基因沉默,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,第一节 DNA甲基化,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,一、DNA甲基化及其特点,DNA甲基化是指在DNA复制后,在甲基化转移酶的催化下,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将
2、甲基集团连接到DNA分子的腺嘌呤或胞嘧啶碱基上,进行DNA修饰的过程。,在哺乳动物中甲基化主要发生在胞嘧啶(C)上,而且几乎所有的甲基化胞嘧啶都发生在CpG二核苷酸。,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,DNA甲基化在不同物种的分布特点不一致:,在哺乳动物中70%的CpG位点是甲基化的且多数是对称的,而在一些植物和真菌对称和非对称的甲基化几乎相同;在一些物种中甲基化分布虽然不如哺乳动物广泛,但却是 必不可少的,如拟南芥中;有些物种中不存在DNA甲基化,如线虫;有些物种中的甲基化并非主要发生在CpG二核苷酸,如果 蝇的DNA甲基化非常少,但却主要发生在CpT二核苷酸;,哈工大-遗传学,第十四章
3、 表观遗传学,在哺乳动物中:大于60%的基因启动子区存在CpG岛;CpG岛:总长大于200bp,C和G含量大于55%,其中CpG二核酸的含量在总的C和G中大于60%的DNA序列。大多数的CpG岛中的CpG二核酸甲基化状态一致且多数是非甲基化的,即多数的CpG岛处于非甲基化状态;CpG岛的DNA甲基化是调控基因表达的开关,一般情况下,甲基化的CpG岛与基因沉默相关,非甲基化的CpG岛与基因活化相关;,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,二、与DNA甲基化有关的酶类,DNA甲基化有两种方式,维持甲基化和重新甲基化,所以相应的甲基化酶也分为两类:维持DNA甲基化转移酶和重新甲基化转移酶。,维持甲基
4、化酶可识别半甲基化的CpG并以其为模板将未非甲基化的CpG进行甲基化修饰。维持甲基化能够保证不同发育阶段和不同细胞世代的甲基化状态的稳定遗传。,重新甲基化酶可对未甲基化的CpG进行甲基化修饰。DNA的从头甲基化主要发生在胚胎发育的早期,所以该类酶主要在早期表达。,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,DNMT3:在小鼠、人类和斑马鱼中得到鉴定,包括DNMT3a和DNMT3b,在未分化的胚胎干细胞中高表达,但在体细胞中低表达,主要作用是重新甲基化,但对维持甲基化也起一定的作用,并且是负责重复序列的甲基化;,目前在真核生物中发现的DNA甲基化转移酶:,DNMT1/MET1:最初从小鼠分离,后来在拟
5、南芥中也分离到同源序列(MET1)在生殖细胞中广泛表达,目前认为,该酶主要参与CG序列甲基化的维持;,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,真核生物DNA甲基化转移酶,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,甲基化的DNA也会发生去甲基化,主要有两种方式:主动去甲基化和被动去甲基化。,主动去甲基化:在DNA去甲基化酶的催化下,5mC的甲基基团与胞嘧啶的C-C键断裂,从而使甲基化去除的过程;,DNA去甲基化酶首先在鸡胚核抽提物中发现,其特异作用的底物是CpG中甲基化的胞嘧啶,因此称为5-甲基胞嘧啶糖苷酶,其作用依赖于RNA,局部的DNA修复最终将嘧啶以核苷形式加至原处。,被动去甲基化:若DNA甲基
6、化转移酶或其相关因子异常导至DNA甲基化不能发生,则随着DNA的复制,DNA甲基化逐渐被稀释;,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,一般来说,DNA甲基化与基因表达呈负相关,不仅启动子区高甲基化与基因表达呈负相关,基因内部的甲基化与基因表达也存在着弱的负相关。在体外,已甲基化的序列转入细胞后可抑制表达。相反,许多内源基因在经甲基化抑制剂处理后被激活。,三、甲基化的功能-参与基因的表达调控,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,例1:DNA甲基化与基因组印记遗传印记是指在配子或合子发生期间,来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰,导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同
7、的表达活性。,例2:DNA甲基化与组蛋白去乙酰化大量实验表明,在DNA甲基化的区域,组蛋白普遍发生去乙酰化。同时DNA甲基化与组蛋白去乙酰化对转录的抑制具有协同效应。,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,例3、DNA甲基化与胚胎发育胚胎在发育和分化过程中,DNA序列并没有改变,但在特异性组织和器官中基因表达有特定的模式,研究表明这种遗传外改变与DNA甲基化有关。,例4、DNA甲基化与肿瘤与正常组织相比,肿瘤组织总体甲基化水平降低,而局部区域(如:肿瘤抑制基因的启动子区)甲基化水平升高;目前几乎在所有类型的肿瘤中均发现了甲基化水平的异常,主要是原癌基因的甲基化水平降低和抑癌基因的甲基化水平每升
8、高;,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,例5、DNA甲基化与X染色体失活染色体失活受基因Xist的调控。Xist基因转录产物DNA长15kb,能将整个X染色体覆盖,使其失活。在失活的染色体上,大部分CpG是甲基化的,在活化的染色体是非甲基化的。同时,Xist基因5端在活性X染色体中是完全甲基化的,而在失活X是非甲基化的。,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,四、DNA甲基化调节基因表达的机制,DNA甲基化调节基因表达有三种可能的机制:(1)CpG岛的甲基化干扰了一些转录因子(TF)与基因调控区的结合,这可能是因为甲基从DNA 分子的大沟中突出,阻止了转录因子与基因相互作用。已知许多转录因
9、子都对其同源结合位点的甲基化敏感。,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,(2)甲基化DNA与甲基化DNA结合蛋白结合,甲基化DNA结合蛋白阻碍转录因子的结合从而抑制基因的转录。如MeCP1(甲基CpG结合蛋白)与DNA甲基化区域相结合。然后通过改变某些区域的结构间接地阻止基本转录因子与DNA结合。,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,(3)DNA甲基化改变染色质结构,从而调节基因的转录。如组蛋白H1及H1家族的一些蛋白(如磷酸化的MDBH-2)可改变染色质结构,并可抑制卵黄生成素基因的转录。已证实DNA甲基化与组蛋白去乙酰化正相关,而乙酰化是调控基因表达的一重要方式。,哈工大-遗传学,第十
10、四章 表观遗传学,第二节 基因组印记,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,一、印记的发现,基因组印记?,组织或细胞中,基因的表达具有亲本选择性,即只有一个亲本的等位基因表达,而另一亲本的等位基因不表达或很少表达的现象,相应的基因则称为印记基因,父系不表达称父系印记母系不表达称母系印记,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,Helen Crouse于1960 年在昆虫中首次提出,X,X,一、印记的发现,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,McGrath和Solter的小鼠核移植实验(1984):种质细胞在受精发育过程中 雄原核替代雌原核 胚胎组织 雌原核替代雄原核 胎盘组织,胚胎死亡,可见,
11、父系和母系基因组在发育过程中担负的任务是不同的,且两者同时存在是正常发育所必需的,一、印记的发现,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,DeChiara小鼠Igf2基因敲除实验(1991):父系敲除,则发育成的动物个体小 母系敲除,则动物的个体没有变化 雌性敲除小鼠,它们后代的个体大小也没有变化 进一步的实验证实父系的等位基因被敲除后,Igf2不 再表达,首次证实了印记基因的存在,小鼠Igf2基因为第一个被鉴定的印记基因,一、印记的发现,哈工大-遗传学,第十四章 表观遗传学,1993年Rainier等和Wgawa等首次发现基因组印记也存在于人类,印记松驰或缺失可能导致癌症;90年代末到现在,相
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