真菌药物的PKPD.ppt
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1、上海交通大学医学院附属新华医院 吴增斌,常见致病真菌分类,致病真菌菌种分布,念珠菌和隐球菌在各类标本中的分离率均很高,2010 CHIF-NET,Data on file.,血液(n=347),脑脊液(n=68),总体 n=829,抗真菌药物的种类众多,如何选择?,临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类,根据药物PK/PD制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用,真 菌,人 体,耐药,药效动力学(PD),免疫,感染,不良反应,药代动力学(PK),抗真菌药物,抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官,而是致病菌,药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素,药代动
2、力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合,反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系,现根据抗菌药物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药,从而优化药物应用方案,促进抗菌药物的合理使用,内 容,常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD,主要抗真菌药的发展历程,Mckinsey DS.Infect Med.2003;20:392-9.,常用抗真菌药物的作用机制,Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43:S28-39.,常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱,+
3、,有活性;-,无活性;,可变活性;AmB,两性霉素B;a 包括脂质剂;b,体外数据表明棘白菌素类,特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变,这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止,已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。,Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43(suppl 1):S28-39.,第41版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌),-无活性;可能有活性;+有活性,作三线用药(至少临床有效)+有活性,二线用药(临床作用稍差);+有活性,一线用药(临床常常有效),The Sanford Gu
4、ide to Antimicrobial Therapy 2011(41th Edition),-无活性;可能有活性;+有活性,作三线用药(至少临床有效)+有活性,二线用药(临床作用稍差);+有活性,一线用药(临床常常有效),第41版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011(41th Edition),内 容,常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD,常用抗真菌药物化学分子量及剂型,分子量越小:药物体内分配性好、口服生物利用度越高;口
5、服、静脉两种剂型:可作为序贯治疗,常用抗真菌药物的药代动力学 吸收和分布,SS多剂量;SD单剂量,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011(41th Edition),用常抗真菌药物的药代动力学 组织分布,两性霉素B在肝组织中的浓度最高,占给药总量的27.5,其余依次递减:脾(5.2)、肺(3.2)、肾(1.5),胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(1)卡泊芬净肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9 和2,小肠、肺和脾的浓度与血浆相似,而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度伊曲康唑 肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中
6、的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍,中枢神经系统渗透较低氟康唑伏立康唑,氟康唑的组织分布,常用抗真菌药物的药代动力学代谢和排泄,以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄,肝肾功能不全患者用药是否用影响呢?,抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题,两性霉素B各种剂型都具有肾毒性,但肾功能减退时无需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降(40 mL/min)时需要调整剂量由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的-环糊精成分可在肾脏蓄积,伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率50 mL/min和30 mL/min的病人;此外,伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量(维持剂量)棘白菌素类中卡泊芬净
7、在严重肝脏疾病时推荐调整剂量,米卡芬净慎用于肝功能不全患者,脏器损伤时的剂量调整,肝脏:伏立康唑和卡泊芬净在中重度肝损时减量肾脏:氟康唑和5-氟胞嘧啶减量 肌酐清除率50 mL/min禁用伏立康唑 肌酐清除率30 mL/min禁用伊曲康唑,小结-常用抗真菌药物药代动力学,AmB,两性霉素B;ABCD,两性霉素B胶体分散剂;ABLC,两性霉素B脂质体复合物;LAB,脂质体两性霉素B;AUC,浓度曲线下面积;Cmax,药物峰浓度;ES,空腹;NA,无可用数据;ND,无数据;NE,无影响;Unk,未知;a,口服液;b,100 mg/d;c,人体;d,动物;e,活性药物或代谢物百分比。,Dodds-A
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