《方法新技术》PPT课件.ppt
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1、,第十六章 药物分析中的新技术、新方法,手性分离色谱,一、手性药物的现状,手性药物(579),药物(1992),天然和半合成药物(556),合成药物(1436),非手性药物(857),单一异构体(73),外消旋体(506),手性药物(547),非手性药物(9),单一异构体(537),外消旋体(10),二、手性药物对映体的药效学差异1.治疗作用完全依赖一种异构体 如:S(-)-甲基多巴2.药理作用差别不大 如:异丙嗪3.药理作用类似,但反应强度有差别4.药理与毒理作用存在“质”的区别,二、手性药物对映体的药动学差异 1.吸收 2.蛋白结合 3.代谢,1.间接法拆分对映异构体即衍生化试剂法(CDR
2、)2.直接法拆分对映异构体,手性固定相法(CSP),手性流动相添加剂法(CMP),三、手性药物拆分的高效液相色谱法分类,采用非手性固定相,四、拆分原理:,1.CDR,(R)SE+,(R)SA(R)SE(R)SA,(S)SA(R)SE(S)SA,手性衍生化特点:需要高光学纯度的手性衍生化试剂;反应繁琐费时;衍生化反应速率重现性较差只需使用价格便宜、柱效较高的非手性柱衍生化过程可同时纯化样品,柱前衍生化-反相高效液相色谱法 拆分酮洛芬对映异构体,S-()-酮洛芬 R-(-)-酮洛芬,酮洛芬对映体的柱前衍生化示意图,酮洛芬对映体的柱前衍生化方法,酮洛芬对照品溶液(1 mg/mL)0.1 mL,加入正
3、己烷0.6 mL二氯亚砜溶液0.2 mL,冷却至室温,吹干后加入S-NEA溶液0.2 mL,5 min,振摇,加入2.0 mol/L H2SO4 0.5 mL,混匀,吹干后溶解进样,色谱条件色谱柱:Hypersil C18,5 m,1505.0mm ID,流动相:乙腈水-乙酸-三乙胺(55:45:0.1:0.02,v/v),流速:1 ml/min,检测波长:254 nm,酮洛芬对映体衍生化物色谱图,R,S,酮洛芬对映体衍生化物的保留时间为tR=7.3 min,tR=8.5 min,分离度为1.9,2.CSP,利用手性固定相与对映体消旋物相互作用,其中一个与手性固定相生成不稳定的短暂的对映体复合
4、物,使两种异构体在色谱柱上的保留时间不同,从而得到分离。,常用的手性固定相:1.Pirkle型相2.合成多聚相3.环糊精键合相,特点,适用范围广制备分离方便定量分析的可靠性高价格昂贵,奈基乙脲键合硅胶柱拆分苏氨酸(A)和苯丙氨酸(B)的p-溴代苯甲酰胺衍生物对映体色谱图,3.CMP,将手性试剂添加到流动相中,利用手性试剂与药物消旋物中各对映体结合的稳定常数不同,以及药物与结合物在固定相上分配的差异,实现对映体的分离。,常用的手性添加剂:1.配基交换型手性添加剂2.手性离子对络合剂3.环糊精添加剂,特点,可采用普通的非手性固定相不需对样品进行衍生化手性添加物的可变范围较宽,高效毛细管电泳(HPC
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