2015流行病学第七章-实验流行病学研究.ppt
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1、Chapter 6 Experimental Epidemiology,第七章 实验流行病学研究,夏晓燕,河南科技大学公共卫生教研室,1、试述“观察性研究”的局限性?2、何谓实验?“实验”和“观察”的区别?3、如何评价某药物的疗效和不良反应?4、如何评价某疫苗的预防效果?5、如何评价饮水加氟的预防效果?,问题与讨论,讲课提纲,医学科学研究的基本方法是:观察(observation)实验(experiment)观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”。实验是在一定条件下,研究者有意改变一个或多个因素,并前瞻性地观察其效应的研究。,流行病学研究方法的分类,观察法描述性(横断面研究)分析性(队列研究,
2、病例对照研究)实验法理论法,第一节 概 述,一、概念,实验:人为控制研究条件 实验流行病学研究:是指研究者根据研究目的,按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组,对试验组人为地施加或减少某种因素,然后追踪观察该因素的作用结果,比较和分析两组和多组人群的结局,从而判断干预措施的效果。,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组(干预措施),对照组(对照措施),抽样样本,目标人群,结局+,结局,早期流行病学的研究方法主要是观察性研究。实验流行病学是在20世纪以后发展起来的。生物医学的发展促进了实验性研究方法在流行病学中的应用。实验流行病学研究是流行病学研究的高级阶段,既可以对
3、病因研究中的假设进行验证,也可以用于评价预防性措施对于疾病或健康的效果。,James Lind(1747年):证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病Goldberg(1915年):否定了糙皮病系感染引起的观点,证实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s:美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究1948年:链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor(1946-1950年):百日咳菌苗的预防试验1955年:美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年:南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验,简史,开创了流
4、行病学临床试验的先河,VitC缺乏 坏血病(1747),Edward Salk,脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)美国+加拿大疫苗组200,745 人,安慰剂组201,229 人保护率:60-90%,Thomas Francis,Jr,脊髓灰质炎疫苗现场试验,推荐参考文献吴涛,詹思延,李立明.流行病学实验研究发展历史.中华流行病学杂志 2004;25(7):633-636.,流行病学实验研究的发展历史,基本特点前瞻 属于前瞻性研究。干预在前,效应在后,需要随访观察。干预 有人为施加的干预措施。这是与观察性研究的一个根本的不同点。干预措施可以是预防或治疗某种疾病的疫苗、药物或方法等。,二、基本特
5、点,随机 随机分组。研究对象应该是来自一个总体的抽样人群,并在分组时采取严格的随机分配原则,以控制研究中的偏倚和混杂。对照 具有均衡可比的对照组。与观察性研究不同,实验组和对照组来自同一总体,要求在开始实验时,两组在基本特征、自然暴露因素和预后因素等有关各方面必须相当近似或可比,这样实验结果的组间差别才能归之于干预处理的效应。,1、临床试验(clinical trial)2、现场试验(field trial)3、社区干预试验(community intervention trial),三、实验流行病学研究分类,(一)按研究场所划分,临床试验(clinical trial),在医院或其它医疗机构
6、下进行的实验研究对象是病人干预的基本单位是个人常用于评价药物或治疗方法的效果,现场试验(field trial),在社区(一定区域内的人群)或现场环境下进行的实验以尚未患所研究疾病的自然人群作为研究对象接受处理的基本单位是个人,而不是人群或亚人群,与临床试验不同的是研究对象是未患所研究疾病的“健康”个体。常用于评价疾病预防措施的效果,如评价疫苗预防传染病的效果为了提高实验的效率,通常在高危人群中进行研究。例如:用乙肝疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的实验效率就较高。,社区试验(community trial),以尚未患所研究疾病的人群为整体进行试验观察。如果某种疾病的危险
7、因素分布广泛,不易确定高危人群时,须采用社区试验。对预防药物或措施的效果进行检验和评价。现场试验也常常以社区为基础,二者概念上的区别在于干预是否针对个人,疫苗是给个人的,水加氟预防龋齿则不然。实际工作中,社区试验难以贯彻随机分组的原则,因此常属于类实验。,例如评价戒烟对降低心血管疾病发病率和死亡率的效果。确定高危人群就要对人群进行详细的筛查,花费较多,在这种情况下,应该采取针对整个人群的干预措施,以降低危险因子的暴露,就可降低人群中疾病的发病率。,随机化对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)类实验(quasi-experiment),(二)按所具备设计的基本
8、特征划分,三、实验流行病学研究分类,前瞻 干预 对照 随机,Randomized Controlled Trial,RCT,quasi-experiment,前瞻 干预 对照 随机,/,一、概念 1 是以已确诊患有某病的病人为研究对象,以临床治疗措施(药物或治疗方案)为研究内容,通过观察和比较试验组与对照组的临床疗效和安全性,从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。接受临床处理或某种预防措施的基本单位是个体病人,包括住院病人和未住院的病人。通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性,对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。,第二节 临床试验(clinical trial),施加药物或治
9、疗因素,病人,随机分组,Clinical trial,疗效或不良反应,疗效或不良反应,实验组,对照组,比较实验组与对照组的效应的差异,主要用途新药临床试验临床上不同药物或治疗方案的效果评价,随机对照临床试验,临床试验根据是否将研究对象进行随机分配,分为随机对照试验(randomized controlled trial)和非随机对照试验(non-randomized controlled trial)。随机对照临床试验(RCT)是其中应用最广的一种发现有效疗法的最快和最安全的途径,基本特征(一)临床随机对照试验是一种特殊的前瞻性研究:对随访的起点应有明确规定。(二)干预(interventio
10、n):干预措施(治疗或预防措施)须确实对人体无害。,基本特征(三)必须有正确的实验设计:须设立对照组,两组应具有均衡性。(四)不能强迫病人,只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。,(一)对照原则:必须设立对照,设立对照的目的就是为了与实验组比较,要求两组除了是否给予干预措施外,其它的基本特征如年龄、性别、职业、生活环境、健康状况等应尽可能的一致。这样两组之间的差异才能归之于施加的干预措施的效应。(二)随机化原则:临床试验中随机抽样很难做到,随机化主要是随机分组。实验对象须随机地分配到实验组或对照组,即样本中每一个研究对象进入实验组和对照组的机会均等,从而提高两组的
11、可比性或均衡性。,二、基本原则,(三)盲法原则:由于研究中受研究对象和研究者主观因素的影响,在设计、资料收集、分析阶段容易出现信息偏倚,为避免这种偏倚,设计时采用盲法,即研究者或研究对象不明确干预措施的分配,使研究结果更加真实、可靠。(四)重复原则:是指在相同的条件下重复试验的过程。要求试验必须有一定的样本含量,并且符合统计学要求。,三、临床试验分期,期临床试验:10-30人,临床药理学和人体安全性评价,观察人体耐受程度和药代动力学期临床试验:RCT,100-300人,初步评价药物的有效性,推荐临床用药剂量期临床试验:多中心RCT,进一步确定有效性,监测副作用,收集安全用药信息期临床试验:新药
12、批准上市后监测,四、随机对照临床试验研究实例,链霉素治疗肺结核的试验研究目的?研究对象?干预措施?随机分组方法?对照方法?哪种盲法?如何实现?临床结局?评价指标?,带着问题学习下面内容,公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验。其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。该试验对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标准的病人,55人被随机分入治疗组,52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息,对照组只卧床休息。,四、研究实例,随机分组的方法是基于随机数字表产生随机分组序列,并通过密闭信封的应用,使得医生和病人无法预先得知随机分组的方
13、案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准的时候,随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封,打开信封,信封中的卡片将决定病人分配到链霉素组或卧床休息组,这一信息将同时反馈到随机分组中心登记备案。,四、研究实例,试验开始前,链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗,卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人,通常他们和链霉素组病例不住同一个病房。链霉素组病例每天接受一日四次每隔6小时一次共计2g的链霉素注射治疗,未发现由于毒副作用需要中止治疗的病例。6个月后,结果发现,7%的链霉素组病例和27%的卧床组病例死亡。影像学显示51%的链霉素组病例和8%的卧床组病例病
14、情有明显改善。18%的链霉素组病例和25%的卧床组病例略有改善。链霉素组病例临床症状的改善也比卧床组病例明显。8例链霉素组病例和2例卧床组病例结核杆菌试验结果呈阴性。,确定研究的问题和目的研究对象的确定结局的确定和测量确定样本量设立严格的对照随机分组应用盲法质量控制,五、设计与实施,(一)、明确实验研究目的 首先要明确实验目的,这项实验解决什么问题:,单纯验证病因?考核评价预防措施的效果?预防性实验?治疗性实验?控制个体发病?控制疾病流行?,原则:一次实验最好解决一个问题,随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用,即回答一个干预措施是否有效是否益处大于害处的问题。这类研究问题一般含有四个主要
15、内容:疾病和病人(patient)、研究的干预(intervention)、比较的干预(comparison)、临床结局(outcome)。英文将这四个内容简称为PICO,随机对照试验立题的实质就是对这四个方面详细准确的考量、定义和解释。,医学的干预措施是多样的,不仅仅是药物治疗,还包括其他治疗措施(如外科手术)、诊断、服务管理模式、卫生政策,以及医疗卫生系统等。研究目的:一是对干预措施本身的有效性和安全性进行评估,二是与其他同类措施进行比较,决定它们的相对价值。不同病人不同干预措施的组合构成了不同的研究目的。,随机对照试验的研究目的:(1)评估效果不明或可疑的药物;(2)研究一个药物的剂量效
16、应关系;(3)比较不同给药方式效果的差别;(4)评估老药新用的效果;(5)比较不同药物的效果;(6)研究药物间的交互作用;(7)确定药物在特定病人或环境下的效果;(8)重复验证重要的研究。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验(INTAPP),研究目的:评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不 利状况的潜在效益。,根据研究目的选择研究人群,包括实验组和对照组 入选标准和排除标准必须明确,二、选择研究对象,减少结果偏倚(保证内部真实性)影响结果外推(影响外部真实性),排除(exclusions),无论是何种性质的研究,受试对象的确定应根据研究无论是何种性质的研究,受试对象的确定应根据研究目
17、的,按统一的标准选择。目的,按统一的标准选择。入选标准界定了研究者希望未来使用该干预措施或该研究结果的病人范围。制订排除标准的因素(1)疾病的严重程度;(2)有无并发症和伴发症;(3)病人的年龄、性别;(4)病史和既往治疗史。,二、选择研究对象,参与随机对照试验并接受干预措施的人称为研究对象、受试者或研究人群。研究对象通常是患有某种疾病的病人,但也可以是无相关疾病的“健康人”,比如,心血管病初级预防的研究对象必需是无心血管病的人群。研究者必需对研究的疾病有明确严格的定义,并具有可靠的诊断标准和方法。分为:(1)从该治疗中可能获益最大且受害最小的人群,也是最易检出疗效的人群;(2)研究者特别关心
18、的人群;(3)治疗效果不明确或可疑的人群。,二、选择研究对象,决定研究人群选择的因素:病人安全的伦理方面(1)不良反应可能出现的大小;(2)是否有不适应该治疗的指征降低偏倚和增加科学性(1)对治疗的依从性;(2)退出和失访的可能行:(3)其他可能影响研究质量的因素,如不能准确理解和回答问卷的问题可行性:研究可能检出疗效的大小,即统计的把握度,二、选择研究对象,选择研究对象的主要原则:1、选择可能对干预措施有效的人群 2、选择预期发生率较高的人群 3、选择已知干预措施对其无害的人群 4、选择能将实验进行到底的人群 5、选择依从性好的人群 6、选择人口稳定,医疗保健条件较好的社区或人群,二、选择研
19、究对象,纳入标准:成年女性怀孕12到18周 排除标准:规律性服用维生素C超过200mg/日和(或)维生素E超过50IU/日者 服用沃法令(warfarin)阻凝药者(因为理论上维生素E可以增强沃法 令的作用)本次怀孕中已知胎儿畸形(如葡萄胎)或已知胎儿染色体或器官畸形 者 有以下并发症史者:内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动 性和慢性肝病(肝炎)、心脏疾病、严重肺部疾 病、肿瘤、血液系统疾病(贫血或凝血功能异 常,病人可被纳入)重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿,则 即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。在孕期经常服用违禁药
20、品和酒精者。吸烟者为合格研究对象,我们将 掌握病人每天吸烟量,另外,也将收集间接吸烟的信息。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,结结局特指干预可能影响或改变的事件、指标或变量,如痊愈和死亡。观察指标应尽量选用定量测量的指标,以避免观察偏倚。一种疾病有很多可能的结局,一种干预措施可能会影响一种、多种或所有相关的结局。,三、结局的确定和测量,临床试验可能使用的结局有很多不同的特征和属性,在确定使用什么结局时,可以从以下几个方面进行分析和考量:(1)相关性:如血压是抗高血压药的相关指标,血脂则不是;(2)特异性:如心血管病是抗高血压药的特异指标,全死因死亡则不是;(3)重要性:如对抗
21、高血压药来说,心血管病事件比血压更重要;(4)好处和害处:如抗高血压药降低血压是益处,而引起头晕则是害处,必需兼顾重要的益处和害处的指标;,三、结局的确定和测量,(5)综合性:如死亡为单一指标,生命质量为综合指标,中风康复治疗时,综合指标可能优于单一功能指标;(6)病人相关性:如癌症治疗中病人可能认为生活质量比生存时间更重要;(7)准确性:如有些仪器测量的客观变量优于病人自己报告的主观变量;(8)时间性:对任何结局的测量必需有明确的时间范围,比如,三个月内几乎无法看出降血压治疗预防心血管病事件的作用;(9)统计特征:如血压是连续变量,死亡为二维变量;(10)敏感性:越容易测量出干预效果的指标敏
22、感性就越高。,三、结局的确定和测量,1、决定因素 试验组和对照组数值差异的大小 计数资料:事件在一般人群中的发生率 计量资料:个体的差异(标准差)检验的显著性水平()和检验效率(1-)单侧还是双侧检验 研究对象分组数量,四、估计样本含量,2、计算公式,P1:对照组发病率p2:试验组发病率;由既往资料和有关文献查得Z:水平相应的标准正态离差Z:1水平相应的标准正态离差,非连续性变量样本大小,计算公式,连续性变量样本大小,计算公式(适用于N30时),:为估计的标准差 d:为两连续性变量的差值Z:水平相应的标准正态离差Z:1水平相应的标准正态离差,2、计算公式,不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表,
23、*双侧检验时Z与单侧检验时相同,Example 1,计数资料假设对照组的发病率为40%,通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值,规定=0.01(双侧),=0.05,问两组要观察多少人?,干预措施实施前后的变化(1-)单侧检验或双侧检验研究对象分组数量,EpiCalc 2000,EpiCalc 2000,计量资料假设对照组血清胆固醇水平为215mg/dl,合理膳食可以使干预组较对照组降低15mg/dl,已知从其他资料获得胆固醇标准差为25mg/dl,规定=0.05(双侧),=0.05,计算各组样本数?,Example 2,EpiCalc 2000,EpiCalc 2000,3.注意事项,
24、(1)N是试验组或对照组一组人群的大小。(2)和值一般由研究者根据需要确定。(3)在计算样本量的基础上增加10%15%作为实际应用的样本量。,1、无任何危险因素的未生育过的妇女(层)根据NICHD MFMU Network在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从两个合作的三级产科中心(the Royal Alexandra医院,埃德蒙顿(RAH,1996)和St-Francois dAssise 医院,魁北克(HSFA,1999)得到的一年分娩记录,我们估计主要结果发生率为4。为了发现危险度降低30(从4.0到2.8)需要9912名参加者(每组4956人),此时效能为90,错误为5。我们将在
25、层中每组招募5000病人,共10000人。2、有危险因素的妇女(层)根据NICHD MFMU Network在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从上述两个合作的三级产科中心得到的数据,我们估计在这层中主要结果得发生率将为15。同样,我们假设主要结果的发生率将下降30。在错误为5,效能为90的情况下,需要2392名女性(每组1196人)来证明主要结果的危险度下降30(从15.0到10.5)。我们将在层每组招募1250人,共2500人。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,五、随机分组,随机化是实验流行病学研究中一项极为重要的原则,即将研究对象随机分配到实验组和对照组,使每个研究
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- 2015 流行病学 第七 实验 研究
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