乙肝防治指南经典版要点.ppt
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1、乙肝防治指南经典版,6/11/2023,1,6/11/2023,2,HBV病毒结构示意图,电镜下HBV颗粒,6/11/2023,3,HBV感染过程,cccDNA-共价闭合环状DNA,关于cccDNA,cccDNA是长期持续HBV慢性感染的关键因素cccDNA 的半衰期3370天(HBVDNA半衰期1.2天)cccDNA与肝细胞“共存亡”因此极难被完全清除 动物模型试验表明:抗病毒治疗后感染细胞 cccDNA水平不会下降cccDNA彻底清除需14-15年,根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%,目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是B和CIFN治疗HBV
2、应答率:AD,BC,A、DB、C基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未确定准种:以一优势株为主的相关突变株病毒群6510h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV,6/11/2023,5,全球20亿曾感染HBV,慢性HBV感染者3.5亿我国属 HBV 感染高流行区,一般人群 HBsAg阳性率为9.09%,接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜(剃头、拔牙等)及性接触传播;日常工作或生活接触一般不会传染 HBV;经吸血昆虫传播未证实,2023/6/11,6,二、流行病学,6/11/2023,7,免疫清除期,非活动或低
3、复制期,再活动期,不治疗但应检测,免疫耐受,需治疗,不治疗但应检测,需治疗,HBV携带者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA+ALT 肝活检-,三、自然史,HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA+ALT/AST+肝活检+,HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA+ALT+肝活检+,非活动状态HBsAg携带者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA-ALT/AST-肝活检-,6/11/2023,8,急性HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代偿期肝硬化5年病死率70-86%,代偿期肝硬化5年病死率14-20%,青少
4、年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%婴幼儿期,三、自然史,发生肝硬化的高危因素包括:病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复地波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率要高于 HBeAg 阴性者HBV感染是HCC的重要相关因素。肝硬化患者发生HCC高危因素包括:男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平等,6/11/2023,9,三、自然史,乙型肝炎疫苗预防-自2005年6月,我国新生儿HBV疫苗接种完全免费-乙肝疫苗接种对象主要是新生儿,其次为
5、婴幼儿 和高危人群。全程共3针,按照0、1、6个月程序-新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断 母婴传播保护率87.8%,联合 HBIG(乙肝免疫球蛋白)保护率95-97%-接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年,6/11/2023,10,四、预防,卫生部2006年1月28日正式印发2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划卫疾控发(2006)39号采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施,优先保护新生儿和重点人群,有效遏制乙肝的高流行状态规划具体目标:1、5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下2、全人群乙肝表面抗原携带率降至7%以下3、全人群乙肝表面抗原携带率已低于7%的省
6、份在原乙肝表面抗原携带率基础上降低1个以上百分点,2023/6/11,11,介绍:2006-2010年全国乙型肝炎防治规划,治疗性乙肝疫苗现状,“乙克”上海 b期试验多肽疫苗 三军大 a期试验高剂量乙肝疫苗(60ug/ml)广州 b期试验双质粒HBVDNA疫苗 广州 申报中,传播途径预防-大力推广安全注射(包括针刺的针具),对牙科器 械、内镜等医疗器具应严格消毒;严格防止医源 性传播;理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具 应严格消毒;注意个人卫生,不共用剃须刀和牙 具等用品;进行正确性教育;对HBsAg阳性孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘 的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会
7、,6/11/2023,13,四、预防,意外暴露HBV后预防-血清学检测:立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等,并在3和6个月内复查-主动和被动免疫:如已接种过乙肝疫苗,且已知 抗-HBs10mIU/ml者,可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG200-400IU,并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g,于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g,6/11/2023,14,四、预防,对患者和携带者的管理-医务人员诊断急性或慢性乙肝患者时,应按照传 染病防治法及时向疾病预防控制中心(CDC)报告-对慢性
8、HBV携带者及HBsAg携带者,除不能献血和 国家法律规定不能从事的特殊职业(如服兵役等)以外,可照常生活、学习和工作,但要加强随访-乙肝患者和携带者的传染性,主要取决于血液中 HBV DNA水平,与血清ALT/AST或胆红素水平无关,6/11/2023,15,四、预防,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月,现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者,可诊断为慢性HBV感染,6/11/2023,16,五、临床诊断,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性HBV感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)
9、,HBV NDA(+),根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT正常,慢性乙型肝炎-HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg阳性,抗-HBe阴性,血清ALT持续或反复 升高,或肝组织学检查有肝炎病变-HBeAg阴性慢性乙型肝炎:血清HBsAg和HBV DNA 阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性,血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变,6/11/2023,17,五、临床诊断,乙型肝炎肝硬化 弥漫性纤维化+假小叶形成-代偿期肝硬化:一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST
10、可异常,但尚无明显肝功能失代偿表现-失代偿期肝硬化:一般属Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿,6/11/2023,18,五、临床诊断,Child-Pugh肝功能分级,肝性脑病 无 1-2 3-4腹水 无 轻度 中、重度总胆红素 51白蛋白 35 28-35 6sA级5-6分,B级7-9分,C级10分,携带者-慢性HBV携带者:血清HBsAg和HBV DNA为阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但 1 年内连续随访 3 次以上 ALT和AST均在正常范围,肝组织学检查无异常-非活动性HBsAg携带者:血清HBsAg
11、阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA检测不到或低 于最低检测限,1 年内连续随访 3 次以上 ALT 均在 正常范围。肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动 指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微,2023/6/11,20,五、临床诊断,隐匿性慢性乙型肝炎-血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA 阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴 有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性-另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性 外,其余HBV血清学标志均为阴性-诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,2023/6/11,
12、21,五、临床诊断,生化学检查-ALT、AST:一般可反映肝细胞损伤程度,最常用-血清胆红素(BIL):通常与肝细胞坏死程度有关-凝血酶原时间(PT):反映肝脏凝血因子合成功能-凝血酶原活动度(PTA)反应肝细胞坏死程度-胆碱酯酶(ChE):反映肝脏合成功能,可作参考-白蛋白(ALB):反映肝脏合成功能,A/G可作参考-甲胎蛋白(AFP):出现明显升高往往提示发生HCC,2023/6/11,22,六、实验室检查,轻度:病情较轻,症状不明显或虽有症状、体征,但生化指标仅1-2项轻度异常者中度:症状、体征、实验室检查在轻度和重度之间重度:有明显或持续肝炎症状,如乏力、纳差、腹胀、便溏等,可伴有肝病
13、面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者。实验室检查血清ALT反复或持续升高,白蛋白降低或A/G比例异常、丙种球蛋白明显升高,凡白蛋白32g/L,胆红素85.5mol/L、凝血酶原活动度60%-40%三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度,2023/6/11,23,介绍:慢性病毒性肝炎的临床分型,2023/6/11,24,介绍:乙肝实验室检查异常程度参考指标,HBV血清学检测-HBV血清学标志包括:HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM-HBV血清学标志检测:酶免疫法(EIA)、放射免疫 法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、
14、化学发光法,2023/6/11,25,六、实验室检查,HBV DNA、基因型和变异检测-HBV DNA定性和定量检测:反映病毒复制的情况-HBV基因分型:基因型特异性引物PCR法、限制性 片段长度多态性分析法、线性探针反向杂交法、PCR微量板核酸杂交酶联免疫法、基因序列测定法-HBsAg耐药突变株检测:HBV聚合酶区基因序列分 析法、限制性片段长度多态性分析法、荧光实时 PCR法、线性探针反向杂交法等,2023/6/11,26,六、实验室检查,可对肝脏、胆囊、脾脏进行 B 超、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现
15、肝脏的占位性病变如HCC等,2023/6/11,27,七、影像学诊断,慢性乙型肝炎肝组织病理学特点是:明显的汇管区炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面肝炎,又称碎屑样坏死(PN)肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积,肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱,形成假小叶并进展为肝硬化,2023/6/11,28,八、病理学诊断,免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型,以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃;HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则
16、提示肝细胞内存在HBV慢性乙肝肝组织炎症坏死分级(G)、纤维化程度分期(S),可参照2000年;国际上常用Knodell HAI评分系统,2023/6/11,29,八、病理学诊断,2023/6/11,30,介绍:H&E染色病理切片,中度慢性乙型肝炎,肝腺泡内炎症较明显,界面炎症向腺泡内发展成P-P桥和P-V-P桥,肝小叶,P,P,V,中央静脉,肝细胞索,门管区,2023/6/11,31,介绍:慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准,2023/6/11,32,介绍:慢性肝炎纤维化程度(S)分期标准,慢性乙肝治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制或消除 HBV,减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化,延缓和阻止疾
17、病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,抗病毒是关键,2023/6/11,33,九、治疗的总体目标,抗病毒治疗的一般适应证:HBV DNA105拷贝/ml;HBeAg(-)者HBV DNA104拷贝/ml ALT2ULN;如IFN(干扰素)治疗,ALT10ULN,TBIL(总胆红素)2ULN ALT2ULN但肝组织学Knodell HAI4或G2炎症坏死具有并有或患者应进行抗病毒治疗;达不到上述标准者应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗,202
18、3/6/11,34,十、抗病毒治疗的一般适应证,单项应答-病毒学应答:指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或 低于检测下限,或较基线下降2log10(100倍)-血清学应答:指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转 换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换-生化学应答:指血清ALT和AST水平恢复正常-组织学应答:指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程 度改善达到某一规定值,2023/6/11,35,十一、抗病毒治疗应答,血清学转换,血清学转换是指,HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换;HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为 HBeAg血清学转换。对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎
19、患者而言,HBeAg血清学转换即HBeAg 消失、抗Hbe转为阳性,是一个重要的临床观测指标1,血清学转换的意义,1、HBeAg血清学转换的出现标志着长期预后的改善,如肝硬化发生率降低和疾病进展减慢。如果在HBV感染的早期阶段即能够实现HBeAg血清学转换,患者将得到更好的疗效。按照核苷(酸)类抗病毒药治疗路线图的观点预测,这样的患者长期疗效好、耐药率低。2、HBeAg血清学转换是HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者停药的重要指征之一。中国慢性乙型肝炎防治指南推荐的HBeAg阳性慢性乙型肝炎停药标准是:应用核苷(酸)类抗病毒药治疗时,达到HBeAg血清学转换且HBV DNA转阴后,至少需要巩固治疗1
20、年,才有可能停止抗病毒治疗。,3、更重要的是,HBeAg血清学转换可提示宿主免疫应答情况。在抗病毒治疗过程中,通常将HBV DNA和丙氨酸转氨酶(ALT)水平作为主要观察指标,这些指标虽然很重要,但都不能直接反映机体免疫反应情况,也就是说,即使HBV DNA转阴和(或)转氨酶降至正常,仍可能没有达到免疫控制,在这种情况下停药的复发率非常高。HBV DNA转阴、同时发生HBeAg血清学转换,往往提示获得了比较稳定的免疫学控制,这时即使停用核苷(酸)类抗病毒药,机体仍可能依靠自身的免疫功能持久控制病毒复制。,时间顺序应答-初始或早期应答:治疗12周时的应答-治疗结束时应答:治疗结束时的应答-持久应
21、答:治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发-维持应答:在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检 测不到(PCR法)或低于检测下限,或ALT正常,2023/6/11,39,十一、抗病毒治疗应答,时间顺序应答-反弹:达到初始应答,但在未更改治疗情况下,HBV DNA 水平重新升高,或一度转阴后又转为阳 性,可有或无 ALT 升高。有时也指ALT和AST复常 后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除 由其他因素引起的ALT和AST升高-复发:达到治疗结束时应答,但停药后 HBV DNA 重新升高或阳转,有时亦指ALT和AST在停药后再 度升高,但应排除其他因素引起的ALT和AST升
22、高,2023/6/11,40,十一、抗病毒治疗应答,联合应答-完全应答(CR):HBeAg阳性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不出(PCR法)-部分应答(PR):介于完全应答与无应答之间-无应答(NR):未达到以上应答者,2023/6/11,41,十一、抗病毒治疗应答,干扰素抗病毒疗效的预测因素-有下列因素可取得较好疗效:治疗前高 ALT 水 平;HBV DNA2108拷贝/ml;女性;病程短;非母婴传播;肝纤维化程度轻;对 治疗依从性好;无HCV、HDV或HIV合
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