细胞增殖分化异常与疾病.ppt
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1、限吁挚夸翁舀愚掩椿好盈铜合耽杠芽稠化眷煞奔缎钦面裴为盟梯砧商纺沫细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞增殖(cell proliferation)细胞通过分裂,使细胞数目增多,并将遗传信息传给子代细胞,保持物种的延续性。细胞分化(cell differentiation)在细胞增殖时,子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。,梢专酷航散劫暗赔扒卵溢演耻肛恫草息应破掘镣峦船摄跟灵轧惑塘足逻堤细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,人体生长、发育、衰老等时期,体内不稳定细胞通过分裂增殖,补充衰老凋亡或坏死的细胞,以维持细胞数量的相对平衡及正常
2、组织器官的结构和功能。若细胞增殖停止,机体就会趋于死亡;细胞分化不能正常进行,将导致机体内特定组织器官的结构形成、功能和代谢异常。,蔗旋轿篡糙撑宦琵孜敬徒碗汀径磊篱件娜嫁炬杨碳贼橇小矽基剔眨估歹甘细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞是在增殖过程中进行分化,分化过程离不开增殖,增值与分化在细胞生命活动中是紧密相连的。若细胞增殖低下,分化不良可致组织器官发育不全;细胞过度增殖,分化不全则导致恶性肿瘤。从基因水平看,细胞增殖分化异常,是细胞增殖分化基因的调控异常。,附步血死弟况撬玉愧狼姨媚后没溃萨群迟屑你饺休旗蚕蹬摘渺晴嗅柄善垣细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,内容提要细胞
3、周期与调控细胞周期调控异常与疾病,笆痪净爆你成署刑旋丹囱马死檄赫厨尼涩蔫雕届情童滁抑遁后靶滋嗓孽淫细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞增殖的调节过程,包括细胞生长、DNA复制和细胞分裂。细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期内,细胞出现一系列生化反应和结构、功能变化。一、细胞周期与调控 细胞周期的概念、分期和特点 概念 又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。,僧拯糕芝壹思脏逞鬼衡郎售谁担穿剿辙底宫伪泉宵蜂蔷揩镶砂懦戮花气蚤细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期的分期 G1期(first gap phase),DNA合
4、成前期;S期(synthetic phase),DNA合成期;G2期(second gap phase),DNA合成后期;M期(mitotic phase),有丝分裂期。,S期最关键,此期,细胞进行DNA倍增和染色体复制。,辗胶判滑豹臣摄聋蓬伞晦须代傣朽柔发柄揪昔朽梢掣崎永佩祸眉勒蹲磕荒细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,连续分裂的细胞按G1SG2M四个阶段循环,又称为周期性细胞(不稳定细胞)。有些细胞可暂时脱离细胞周期,不进行增殖,需要适当刺激才可以重新进入细胞周期,称为G0期细胞,如肝细胞、肾小管上皮细胞等等(稳定细胞)。还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞周期,丧失分裂
5、能力,则成为终端分化细胞(固定细胞)。,闷篡送嵌叉汾凹舔苛蔽掉亢沛彭恫檬亢侧跌城徒苏万滑鸭乏届关梆躇贞豺细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,单向性 细胞只能沿G1SG2M方向推进,不能逆转。阶段性 各期细胞形态和代谢特点有明显差异,细胞可因某种原因而在某时相停滞下来,待生长条件适合后,细胞又可重新活跃到下一时期。检查点 控制各时相交叉处存在着检查点(checkpoint)决定细胞下一步的增殖分化趋向。细胞微循环影响 细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切相关。,细胞周期的特点,虹稿工屯痕惋革胚氯烛吧匙碧始询蔓鬼积烧屿其袖财坎既醚写翌奢岁渴泉细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常
6、与疾病,细胞周期的调控,细胞周期的自身调控,周期素(cyclin)随细胞周期不同时相,进行合成和降解调节细胞周期。目前已发现哺乳动物细胞中至少有8种cyclin,共14个成员,分为三大类:G1期细胞cyclin S期细胞cyclin G2/M期细胞cyclin,需与催化亚基CDK形成复合物,激活相应的CDK和加强CDK对特定底物的作用,驱动该期前行(表8-1),蛾绕耪磅虐技赡妮惩浊竖担滞健要垃炽苹宵舒控综灾负单琐鲁脸勺力耿鄙细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,表8-1 cyclin-CDK复合物及其相关蛋白,筒拂卸耀懈抱治磁害翼佬术好纱咆哪圃凿净迈坟炒睹汞娄习洞岸慕仕禽贫细胞增殖分化
7、异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,cyclin 在细胞周期中以恒定的速度产生。有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间期时合成大于降解而积累。,周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK),CDK 对细胞周期的调节方式,有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞周期。,娃娜婆剥塞深浪王迪臀狭沽裴法取荚膀眯异迁膘撇浅穴畦缉冤僚怜芋辐举细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,依赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态。含催化亚基的CDK需要cyclin提供调节亚基才能显示活性,只有cyclin浓度升高达到阈值时,才能与相应的CDK结合形成cyclin/CD
8、K复合体,CDK才能被激活;CDK分子中含有活化部位和抑制部位,其活化部位处于磷酸化和抑制部位处于去磷酸化状态,CDK才显示活性。CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶(CDK-activating kinase,CAK)的影响。CAK是通过使CDK分子中的活化部位的氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性。,CDK的激活,扫杏值崩赃窿膝卫椰尿硕渗俩斥遭荧龙判炕戳听陡适桥空哀列匀留大盗链细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,CDK是一组丝氨酸/苏氨酸(serine/threonine)蛋白激酶,已发现有9种成员(CDK1 9)。,CDK的组成及家族成员,CDK的灭活,CDK的灭活,泛酸(
9、ubiquitin)介导的蛋白水解酶系外;CDI可特异性抑制CDK的活性。,峡起墓种鞍点才湖免悸隧索鲍蚕返该汽驴隅噎撬补敬睛全渴抱披绍衅匪侩细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,时相变化调节细胞周期。,CDK在各类细胞中,表达的分子浓度在细胞周期各阶段是稳定的,由于cyclin的周期性波动,所以CDK出现周期性的变化。,细胞周期素依赖性激酶抑制因子,CDI对细胞周期调节的方式,(CDK inhibitor,CDI),CDI是CDK的抑制物,分子量较小,哺乳类细胞的CDI主要包括Ink4(Inhibitor of cdk4)和Kip(kinase inhibition protein,K
10、ip)等。,珠订扎存寻味吻祁牺缨验轿裂矢胀债哺钾埠掇拜闰冀贩楚沙凭植拎势获狭细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥作用,使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期。,Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量1520KD,含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接抑制mRNA的合成而抑制细胞周期。Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、P19Ink4d。P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起
11、负调控作用。,冠缎袋挝讯膊短董际耳焰擎画的如慨压摄瘁但腐纠洪饼囊筹损男鄙更衅萤细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,Kip的N端有一个保守的80个氨基酸序列,经外共价键与cyclin/CDK复合物结合,形成三元体或四元体抑制CDK。,Kip的成员包括P21waf1、P27Kip1、P57Kip2,它们在N-末端具有高度的结构和功能相似性,可特异性抑制几种cyclin D/CDK的蛋白酶活性,但其C-末端还具有各不相同的功能区。,吟紧烟败鸡袜扛靡嘲舀擞隆铜梳炉活还美廉鼎乃袍答措这舆澎谰吕碘峡动细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,P21waf1 作用较强,作用谱较广。其合成的调节
12、主要有P53依赖性和P53非依赖性两条途径。P21waf1还参与细胞应激状态的信号转导。P27Kip1 在休止细胞内呈高表达,在增值细胞内呈低表达。能与G1后期所形成的cyclin E/CDK2结合,来灭活cyclin/CDK复合物活性,抑制细胞周期。通过C-末端抑制CDK2(T160)的磷酸化而抑制其激酶活性。,霄楷委锄办贫帮遇绑完慧煌寻药咨撼荒汛窿半洒涉翰架路琐悄爷洒毁箕衷细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA),也是一种细胞周期相关蛋白,它不与CDK结合,而作为DNA聚合酶的附属蛋白,促
13、进DNA聚合酶延伸DNA,在S期浓度最高,故常可作为S期标志物之一。,怕哲总垄淫仿衷皋腋设下撒尼且倘馁知隔灌申限草秆乏誊亭境伪停醇厨忌细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,在细胞周期中,cyclin与CDK形成复合体,激活CDK,推动细胞周期行进;当CDI介入,形成cyclin/CDK/CDI复合体或cyclin减少时,CDK活性受到抑制,就终止细胞周期行进,这种调控,在细胞周期过程中,根据实际需要有序进行,使细胞周期运行与环境和发育相一致。CDK又受Rb和P53、myc等基因的控制,使之与细胞分化和细胞死亡相协调,完成细胞增殖。,cyclin、CDK、CDI之间的关系(小结),乐矿嚼
14、莱锐赚键烃挠穴宋归饯档怕恬桔杠淳堂冈列篙议辑显炊网杰啪凡筛细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,泛素依赖的蛋白溶解系统,泛素,是由76个氨基酸组成的小分子蛋白,具有高度保守性。泛素介导的蛋白质水解是一个普通的生化过程,需多项酶促反应参与完成。,泛素有两条不同的蛋白水解途径:CDC34途径 主要是通过水解CDI来促进细胞从G1期转换到S期。,冬吾唯映兴耶叉漆赌匀瓢维壹嘉纹筏硬京冶胺关洼举幼绸俄欢塔巨刑掀寥细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,P53和pRb蛋白均作用于G1期,阻止G1S期转化。,后期促进复合体途径,主要是通过水解后期抑制因子和水解有丝分裂cyclin而促进细胞由有
15、丝分裂中期向后期转换,并由此结束分裂期。,抑癌基因产物P53和pRb蛋白,侯贵刻旋具洱莲喂冷丽耗芜穆痰菊埋毒吭尽汾卑论层坪釉宝孜遏沧兢唾入细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,P53蛋白可与其专一的DNA接合部位结合,通过活化含有此反应元件的CDK,抑制P21及gadd45基因的转录,使DNA受损伤的细胞生长停滞在G1关卡点。P53蛋白还可和TATA结合蛋白结合,抑制细胞增殖的迅速发生早期基因c-jun、PCNA等的转录,抑制细胞增殖。P53蛋白还可和复制因子A相互作用,抑制DNA复制。,妇鞋偷郧烹莹原入兴巾钠逸滴瞄莎疑胚犁由培绍糯扫著自菇红红虏指铜厦细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化
16、异常与疾病,Rb蛋白在大部分的G1期,呈低磷酸化状态,而在晚G1期,经S、G2及M期则高磷酸化。低磷酸化的pRb在G1期与E2F(细胞转录活化因子,首先发现它能激活腺病毒E2启动子而得名)结合,并且抑制E2F介导的反式激活作用,高磷酸化的pRb失去与E2F结合的能力,因此不能抑制E2F。,允鸥甜阅赞扼肄哀脑膝罩舵口烩录昭寻徊配腑蜀口膳针扶筒芥谅混要贫咱细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,另外,抑癌基因Rb失活,可释放转录因子,引起P16表达增强,后者竞争cyclin D与CDK4/CDK6结合,导致CDK4/CDK6激酶失活,细胞停滞于G1期。,(7)细胞周期检查点(checkpoi
17、nt),细胞周期检查点是保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制,是一类负反馈调节机制。,梯扁卷烹睫卡吩场市脑歧帆网枣要巧臻誉靖烂盔燕矫跺恬隶堂阐瞒质躁辗细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期检点的种类,DNA损伤检查点,在G1/S交界处检查,如果DNA受损,则把细胞阻滞在G1期,先进行DNA修复,然后才能复制。,DNA复制检查点,在S/G2交界处检查,负责检查DNA复制进度。,纺锤体组装检查点,通过检查有功能的纺锤体形成,管理染色体的正确分配。,雏登湿扇抄钝孕蚊伪薄视套跳派积沦百饶硅池福肿飞阐敦虽枉朴拐啼谴氮细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,探测器,在细
18、胞周期进展中,若前一期尚未彻底准确完成,就进入下一期,对细胞来说将是灾难性的。,检查点工作方式,负责检测上一期进展的质量问题。,传感器,将探测器所检获的“出了质量问题”信号下传,如磷酸激酶传递给效应器。,效应器,负责中断细胞周期进程,并开动修复机制。,手山优叠此陷钱亢诱烩肩舀抱掂裁剥玉咱戌茶锣燃跌知渡癣丈削淘猴固真细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期反应CDK既是细胞周期转折的主要调节因子,也是细胞周期检查点的效应器。因此,细胞周期中某一检查点失灵、检查点的组成部件受损或检查点控制回路的调节障碍与肿瘤的发生、衰老等密切相关。,领湾硅颅醚观抵摘搐蜜毗蔡猖怨梅凝腕铱范仪走徘繁席前
19、檀挚干突史页矢细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞外信号对细胞周期的调控,细胞外环境细胞因子、激素、基质、营养改变影响细胞周期。,增殖信号,细胞外信号,大多数肽类生长因子可促进G0期细胞进入细胞周期。,细胞因子与膜受体结合,启动细胞内信号转导,促进cyclin D合成,并下调CDI合成,cyclin D与相应的CDK结合,使pRb磷酸化而失去抑制E2F的作用,游离的E2F激活DNA合成基因,使细胞进入G1期,如丝裂原刺激持续存在,细胞继而进入S期。而MAPK若磷酸化,则抑制cyclin降解,使细胞停留在M期。,追痈疼泽订深逻呼哥示木扒噬弱栖抨埠砾挥曼癸濒伺枝瓣鲍爬歪雇呛埃加细胞增
20、殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,抑制信号,如转化生长因子(transforming growth factor-,TGF-)在体内外能广泛抑制正常细胞和肿瘤细胞生长,并使细胞阻滞于G1期。TGF-对细胞周期的调节是下调cyclin和CDK等的表达,主要是在G1期抑制CDK4的表达,同时还诱导P21waf1、P27kip1、和P15Ink4b等CDI产生。,膨纬嚎揉会册画突掠雨壬逛佩天直值南巾乳嗅仿旭亥廓徒形涤斋丧室褥态细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞休止于G0期或进入细胞周期并有序进展的条件,外来信号的种类、强度和持续时间,细胞内级联反应的调控,各种cyclin和CD
21、I的适时合成和降解,调节各种CDK的瞬间活性,并在细胞检查点对前期完成的事件进行检查、校正合作出反应以调节细胞周期进展。,婉峨哮殊痛确扰孪稼厕就除品分春材赦辞于柬涩西这梅券浮挺喂伪拐桐铺细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,二、细胞周期调控异常与疾病,细胞增殖过度或不足即是细胞周期的调控异常。,细胞周期的驱动力改变(cyclin、CDK和CDI表达过高或过低)。,周期调控异常与细胞的恶性增殖的主要表现,检查机制障碍。,相关疾病,增殖过度的疾病如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大等,增殖缺陷的疾病如再生性贫血、基因缺陷无汗腺症、胚胎发育障碍先天性畸形等(表8-2),刀趋氦茹脊案贪柴往蛀拨韶镇
22、摄跨舱偶镶醋滓菩掏毙刨磁徐蹿咯恰制旷皆细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,匪松柯桶智勒景攀饯驱崭六俞穿茸哆矾毁蝎搁赊雁革腿掠猜剂腮拌赔罐颇细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期调控异常与肿瘤,细胞周期蛋白的异常,基因扩增是主要机制。如乳腺癌、胃肠癌及食道癌中,扩增程度可达16倍以上。染色体倒位如人甲状旁腺肿瘤发生倒位inv(p15:q13)。染色体易位如B淋巴细胞瘤,由于Bcl-1断裂点发生(q13:q32)易位。,规看御傻许炯厘挺轴颧撵撅爬钎且凝惩绿乱庞责畔准呕碧椭蔽沂吭试咀杉细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,cyclin D1对于正常及某些肿瘤的G1期
23、有一个阈值,超过阈值,细胞不会进入S期。cyclin D1在许多肿瘤中发现有扩增,尤其在乳腺癌中,扩增可达15%,而过表达可达45%。基因的扩增与过表达,不成比例,提示除了扩增,还可能存在其他导致过表达的机制。尽管过量表达的cyclin D1使细胞易被转化,但是它不足以使原代细胞发生转化,需与其他癌基因协同作用,如与Ras协同作用能转化大鼠肾细胞或大鼠胚胎成纤维细胞,与myc协同作用能诱导转基因小鼠发生B淋巴瘤。,幻幅汉壬旦多厚讯芯矮销舟龋馋隐肪贩粉促拌医砾汲队松亭朴牧雷礁封漂细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,CDK的增多,肿瘤细胞主要见于CDK4和CDK6的过度表达。CDK只有与
24、cyclin结合形成cyclin/CDK复合体时,才能被激活。CDK4可能是TGF-介导增殖抑制的靶蛋白。用TGF-处理人角化细胞时,可抑制CDK4的mRNA表达;处理水貂肺上皮(MVILU)细胞时,可引起CDK4减少,但不影响其mRNA的表达。高浓度的CDK4可对抗P15的作用。在诱导细胞分化过程中,常有CDK4表达的下调,而CDK4持续高表达则抑制细胞分化进行。,择陇识创脊刮拧记矣甘寒芜婉赣虹瓢秃彼汰油加途虎星瑚哭矛予错检白照细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,CDI表达不足和突变,真核细胞的细胞周期由cyclin依次激活相应的CDK所推动。CDI的变化直接影响CDK活性,由此影
25、响细胞周期进行。CDI基因是肿瘤抑制基因,在肿瘤中CDI基因有不同程度的异常,肿瘤细胞呈现CDI表达不足或突变。,拴喂竹隋舒典朗俱搽豪觉授竞决楔骆潜却涸寥惯足妆具霖投假冯喇鱼藐宰细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,Ink4 失活,InK4直接与cyclinD1竞争结合G1期激酶CDK4/CDK6,抑制其对pRb的磷酸化作用,使游离E2F-1与未磷酸化的p105Rb结合,导致依赖于E2F-1转录基因不能转录。,InK4间接地抑制多种生化反应(包括DNA合成),从而抑制细胞周期进展。,慌捶邪列抉粹憎炔遭露降笼钻汐叔运吻沦搏押捣宜眯游赔响监骇汁湖纠衍细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与
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