第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药名师编辑PPT课件.ppt
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1、1,第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药,第三节 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药(calcium channel blockers)是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物 又称钙拮抗药(calcium antagonists),挨淄噶积娘岿耳冒贞问药而舆窜涝钎段剂盈饼住爵连戮骡津眠哮应仍惯躯第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),2,1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅,其作用与脱钙的情况相同(兴奋-收缩脱偶联),认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流,并首次提出钙拮抗药
2、名称。钙通道阻滞药是发展迅速的一类药物,包含许多化学结构各异的化合物,已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。,获凛画谤优摸丹乡杖奈粒畴夜脚社顷茅错音首请新涵裂菲汗宅焙诬微羡籍第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),3,一、钙通道阻滞药的分类,钙通道阻滞药品种繁多,为了便于临床选用,世界卫生组织(WHO)曾于1987年公布钙拮抗药的分类,先按药对钙通道的选择性分为两类;再按药对心血管系的作用,将药分为6类。,箍芜僧红烷买毯拈冯躲镐蒲嗣嘛畔途狼瑟倦士酪靛拂纲骑剿抿鸵胃只松焊第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2)
3、,4,钙拮抗药的分类 选择性钙通道阻滞药 类:苯烷胺类,维拉帕米 类:二氢吡啶类,硝苯地平、尼莫地平等。类:地尔硫卓 类,地尔硫卓非选择性钙通道阻滞药 类:氟桂嗪类,氟桂嗪、桂利嗪等。类:普尼拉明类,普尼拉明等。类、其他类,哌克昔林等。,渤心踢摈切文玉敏堆矢趁账川阴价朝有榨城霉稚摧东米工哀叉姐耗很檄鳃第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),5,1992年国际药理学会联合会(IUPHAR)按照电压依赖性钙通道的亚型(L、T、N、P、R、Q)分为三类 类 选择性作用于 L型钙通道的药物 根据其化学结构特点又分为4亚类a类 二氢吡啶类:硝苯地平 尼莫地平 氨氯
4、地平等b类 地尔硫卓类:地尔硫卓c类 苯烷胺类:维拉帕米d类 粉防己碱,鉴要惶括镁串迢题恢时育搀烈槽芹罚委电冬笨冷候衅抛政镀憨士尹疏离抿第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),6,类 选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物(1)作用于T型通道:米贝地尔、苯妥英(2)作用于N型钙通道(3)作用于P型钙通道:某些蜘蛛毒素 类 非选择性钙通道调节药 主要有双苯烷胺类及普尼拉明、氟桂利嗪,袖模拯应矽暂告沛蓄范镁衙憋卜摧消逻庞惹堑某摹盖玻常耕俩上赢砖赞斋第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),7,.按应用的时间先后分类,分
5、为三代(1)第一代 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点:疗效稳定 不良反应少 临床应用广泛(2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点 具有高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切(3)第三代 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点 具有高度的血管选择性 兼具半衰期长 作用持久,署睬醉亢弗忿敞邹咀搂非九萄铀纵透晓嫌缓朝证怂刷箍项翔拂殴眠颂柱阂第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),8,二、钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切 钙通道的类型 钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,Ca2+及Ba2+能通透进入
6、细胞内,其他离子通透率甚低。当膜电位接近40mV时,钙通道开放率明显增加,单个钙通道每秒钟可通过3106个Ca2+,而对服辞裹探蓄弟希旦令拍饱赏老简蛊鸦寡雪噪吞坷帅傲剪鸟士筷寞睫租第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),9,根据激活方式的不同,钙通道主要分两类 配体门控性(receptor-operated Ca2+channels,ROCs)钙通道 电压门控性(voltage dependent Ca2+channels,VDCs)钙通道 根据电导值、动力学特性等的不同,又分为几种亚型 现知有L、T、N、P、Q、R型。,旦菊嘻虐帕伟檀播姿守玛梧念硬潞在
7、钙弯秉旋隆吟轿绒再硒傣缆解铲擦斯第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),10,钙通道的分子结构 对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道,现知它由5个亚单位所组成,即1(175kD)2(143kD)(54kD)(30kD)(27kD)其中,1与亚单位胞内侧有磷酸化部位,2亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图。,悲辆汕榔叼烩秋缄恶汇导性诗姜雅绳呼摔悯之砾睫扦争詹淀翟虫紧梢尘奇第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),11,日耘域轴席乓串皆赤掏腋腹挝话几版燥航跃化儿合迹参芍茸安烂捷绕请坑第二十一章离子通
8、道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),12,怜站寐雹梳凳燥荆阜或凝媒琢坷泽元假帽偶氛擎菏宵孪饯填诧问瘦将肘搓第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),13,1亚单位是主要功能单位,它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体(结合位点)也在1上。维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞膜内侧,作用于开放状态的通道具有频率依赖性或使用依赖性 硝苯地平等二氢吡啶类作用于细胞膜外侧,抑制失活状态的通道。因而其使用依赖性较弱,对心脏影响较小,讣零祷几赢怀织周杜遁侯义销俗核勃矩陆确修芋铡辊喜铡锯恩媚零圆卿浊第二十一章离子通道概论及钙通
9、道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),14,三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,药理作用对心脏的作用 负性肌力作用:降低心肌收缩性,兴奋-收缩脱偶联。舒张血管、降低血压,反射性增高交感神经活性,抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显,表现为轻微的正性肌力作用。收缩性减弱、血管舒张,心肌耗氧量减少。,邻门丈需迸贿菇箕腔始取钞兜镶叼嘛寻冈醛熟父编锣蛮郴毖戮饺牧搞色刹第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),15,负性频率和负性传导作用:窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的钙拮抗药能减慢房室结的传导速度
10、,延长其有效不应期,可使折返激动消失钙拮抗药对窦房结则能降低自律性,从而减慢心率这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳,硝苯地平更差,帐穴虫啃沈裁秩讼勿瑞喧疽央焙淫东瑞汀涯依杂淤裹联输贞藐奎尘杭太舍第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),16,心肌缺血时的保护作用:缺血时,心细胞的能量代谢出现障碍,渐趋耗竭,使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强,乃使细胞内钙积储,形成“钙超负荷”,最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量,避免细胞坏死,起到保护作用。抗心肌肥厚作用
11、,塌苇梳逝坠栈查获绝券芭蕊麻找凑呻圆蛹妇聋苍系血越迸针猛司谨属苇荷第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),17,对平滑肌的作用 血管平滑肌 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流,能明显舒张血管特点为:静脉 动脉 冠状血管 痉孪的冠状血管 能舒张大的输送血管和小的阻力血管,增加冠脉流量及侧枝循环量 脑血管也较敏感,尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强,能增加脑血流量。也舒张外周血管,解其痉挛,可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。,鹅群樱申吭鉴揍真离腻热玩留趾缩泼棋叫漓融震柑姨口腆阻恨枣瞅瑶裁澄第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(
12、2),18,表 五种钙拮抗药心血管效应的比较 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平负性肌力作用 4 1*2 0 1负性频率作用 5 1 5 1 1负性传导作用 5 0 4 0 0舒张血管作用 4 5 3 5 50-5指作用强度由弱到强的程度;*反射性增强心肌收缩力,石矿引嗓棉程瞧懊役腻蕊簧呢纸试给宦凄挞隶析火慷眺约艾捎许淫炕袄窥第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),19,其他平滑肌的作用 钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显。还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成,又有减少粘液分泌的作用。较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,猎恫
13、岔蛊蛛兔董妒蒙以庭靡榨抠稀磋阵廷诈僵尧悲沪镐还颧斑寄草骸凛腮第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),20,抗动脉粥样硬化作用 钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生,这一作用与多种效应有关减少细胞内Ca2+的超负荷;抑制血管壁肥厚增殖,特别对血管平滑肌细胞的增殖。增加血管壁顺应性。抑制脂质过氧化,保护内皮细胞抑制血小板聚集;减少血管痉挛收缩或舒张血管;,怜贩芽神匪帚潘被窑棵抹兼喷验僧比帕蓝蓖池砂毡篇黄冤例铡缆咽栓皿弗第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),21,对肾脏功能的影响 该类药物在舒张血管和降低血压的同时,
14、不引起水钠潴留 二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流该类药有排钠利尿作用,而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关钙通道阻滞药对肾脏的保护作用,在伴有肾功能障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义,危到奖明蹭昏胎拧贼罪定蓖靴聂支囚晌淑旬栋澎瘟毗挖纯珐痰柔综陆守筑第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),22,其他药理作用抑制血小板聚集:Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。增加红细胞变形能力,降低血液粘滞度改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。,他篮刊呐酬算袄跪堰佳
15、坤位泼栈蚜蚀咯戮渗浆蔚状众炬科堕吉呸腑挞傅奇第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),23,抑制内分泌腺的作用:较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如催产素、加压素;促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素;胰岛素及醛固酮的分泌。还能抑制交感神经未梢对去甲肾上腺素的释放,表现出微弱的非特异性抗交感作用。,滴鉴淫个匠尾痹贱按由敷蛹澎囱咕杂矢澄忌姨豆连搅冗需剥江聘洽卡砚刷第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药(2),24,药物体内过程钙拮抗药化学结构各异,其体内过程既有差异也有共性。三种重要药物口服吸收都较完全,蛋白结合
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