药物化学11 抗生素课件文档资料.ppt
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1、11.1 概述,抗生素的使用现状,全国:住院病人抗生素使用率为80%,使用广谱抗菌药物和联合使用的占到58%,高于30%的国际平均水平。我国抗菌药物使用量占到30%左右,部分基层医院可能高达50%以上。发达国家约占所有药品的10%左右。,抗生素是治疗细菌感染的药物,让我们生病的细菌,11.1.1 抗生素的定义(1),抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物,在低浓度下对各种病原性微生物具有杀灭或抑制作用的物质。,最初定义,Penicillium 真菌,抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物,或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物,在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞
2、具有强有力杀灭、抑制或其他药理作用的药物。,11.1.1 抗生素的定义(2),某些抗生素具有抗肿瘤和抗病毒活性,或免疫抑制活性等。,11.1.2 抗生素的临床应用,大多数抗生素是抑制病原菌的生长,用于治疗大多数细菌感染性疾病。某些抗生素,还具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学治疗。有些抗生素还具有抗病毒、酶抑制剂、免疫抑制剂和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗,而且还应用于农业、畜牧业和食品工业方面。,11.1.3 抗生素杀菌的作用机制,1、抑制细菌细胞壁的合成。会导致细菌细胞破裂死亡。例如:青霉素,头孢菌素类。哺乳动物的细胞没有细胞壁,不受这些药物的影响。2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细
3、菌细胞膜相互作用而影响膜的渗透性,对细菌有致命的作用。例多粘菌素,短杆菌素。3、干扰蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不能被合成。例利福霉素,氨基糖甙类,四环素类和氯霉素。4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和所需酶的合成。,11.1.4 抗生素的结构分类,1.-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)2.四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics)3.氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)4.大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)5.氯霉素类抗生素(Chloramphenicol
4、Antibiotics),Sir Howard Walter Florey,Sir Chain,1929年Fleming意外发现在培养葡萄球菌的琼脂平板上污染青霉菌后有溶菌现象。1940年Florey和Chain继Fleming(1929)之后,提炼青霉素结晶,由此开创了抗生素“黄金年代”。1960年以来,半合成抗生素成为热点,其中以-内酰胺类通过结构改造,获得的第二、三、四代头孢菌素最为显著,Alexander Fleming,11.2-内酰胺类抗生素,11.2.1-内酰胺抗生素的结构与分类,-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环成的-内酰胺环的抗生素。,11.2.1.1 结构特征,-内酰
5、胺抗生素的特征,-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,在和细菌作用时,-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。-内酰胺是由四个原子组成,其分子张力比较大,使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。,临床最为常用的药物是:青霉素类:6-氨基青霉烷酸(6-APA)头孢菌素类:7-氨基头孢烷酸(7-ACA),-Lactams,青霉素类6-APA,头孢菌素类7-ACA,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,氧头孢烯类,通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素。,11.2.1.2-内酰胺类抗生素的分类,Penam(青霉烷),Cephem(头孢烯),Monobactam(单环类
6、),-内酰胺抗生素的基本母核,(一)青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类:1窄谱类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。2耐酶类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林为代表。3广谱类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。4抗铜绿假单胞菌广谱类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。5抗G-类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。(二)头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1第一代 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。2第二代 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。3第三代 以注射用头孢哌酮和口服用头孢克肟为代表。4第四代 以注射用头孢匹罗为代表。(三
7、)其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。,11.2.1.2-内酰胺类抗生素的分类,阻断细菌细胞壁的合成细胞壁的主要成分是粘肽,由短肽相互联结,形成网状结构。内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁粘肽层上的青霉结合蛋白,干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成,使细菌无法合成细胞壁,使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压,引起溶菌,细菌死亡。,11.2.1.3-内酰胺类抗生素的作用机理,青霉素类的主环为四元的-内酰胺环与五元氢化噻唑环的稠合而成。,11.2.2 青霉素类抗生素,11.2.2.1 天然青霉素,Penicilin G,(青霉素G,苄青霉素),本品具有良好的抗菌作用,用于治
8、疗各种球菌和G菌。,不溶于水,溶于醋酸丁酯其钠盐和钾盐溶于水,青霉素G存在问题,1.对酸不稳定,不能口服;2.不耐酶,碱性条件下不稳定;3.耐药性,金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易产生耐药性;4.抗菌谱窄,只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好;5.过敏反应,由其所含的一些杂质引起。,不耐酸,某些重金属离子(铜、锌等)、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。,不耐酶,碱性条件下不稳定,11.2.2.2 半合成青霉素衍生物,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素,半合成青霉素的制备,半合成青霉素的合成是以6-APA为基本母核,接上各种酰胺侧链。,a.耐酸青霉素,6-
9、位酰胺侧链的-碳上具有吸电子基,可降低羰基上氧原子的电子密度,其诱导效应阻碍了青霉素的电子转移而不能生成青霉二酸,对酸稳定。,耐酶,耐酸,6-位酰胺基-碳上引入空间位阻较大的基团,阻止药物与酶的活性中心作用,对酶稳定。,b.耐酶青霉素,c.广谱青霉素,6-位酰胺基侧链-位上引入极性亲水性基团,如-NH2、-COOH、-SO3H等,使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。,阿莫西林(Amoxicillin),侧链为对羟基苯甘氨酸,有一个手性碳原子,临床用其右旋体。,阿莫西林的临床特点,对G+的作用与青霉素相当;对G-的作用较强;易产生耐药性;用于泌尿系统、呼吸系统、胆道感染等。,1.均具有一个四元的-
10、内酰胺环;通过N和相邻碳与其它环稠合2.母核两个环不在同一平面上;3.-内酰胺的位连有酰胺侧链;4.C3或C4(与N相邻的碳原子)有一个游离羧基。,11.2.2.3 青霉素衍生物的构效关系,青霉素衍生物的结构共性,11.2.2.3 广谱青霉素的构效关系,1.C3羧基的是基本活性基团,进行酯化,有利于增进口服吸收和药代动力学性质,延长作用时间。2.母核上的双环的立体构型对保持活性是必需的。3.在分子适当的部位引入空间位阻可克服耐药性。在侧链适当引进杂环,如噻吩、萘啶、哌嗪等,不仅有利于广谱性质,而且具有耐酸和耐酶作用。4.6-位引入甲氧基或甲酰胺基,可增加-内酰胺环的稳定性,但会导致活性降低。基
11、团较大时,活性消失。,11.2.2.4 半合成青霉素衍生物的化学合成方法,以Penicillin G为原料,经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解,生成6-氨基青霉烷酸(6-APA),是半合成青霉素的主要中间体。6-APA,得到6-APA后,再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法:(2)酸酐法:(3)DCC法(羧酸法):,11.2.3 头孢菌素及半合成头孢菌素,头孢菌素从真菌顶头孢菌中衍生出来,头孢菌素C,N,和P,其中头孢菌素C(Cephalosporin C)抗菌谱广,毒性小。,(一)Cephalosporin 的一般特征,头孢菌素C的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢
12、化噻嗪环稠合而成。头孢菌素四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。结构中C-C的双键可与N-1的未共用电子对共轭,比青霉素更稳定。头孢菌素的过敏反应低。,D-氨基己二酸,7-氨基头孢霉烷酸,CH2OAc,(二)半合成头孢菌素的发展概况,第一代对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱,较易产生耐药性。第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低,而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为:抗酶性能强,抗菌谱广。第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近),对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。第四代的3位含有带正电荷的季铵基团,增加
13、了药物对细胞膜的穿透力,具有较强的抗菌活性和抗菌谱和耐酶性。,(三)常用头孢菌素的分类,第一代:头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代:头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代:头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢克肟 cefixime 头孢哌酮 cefoperazone第四代:头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 ce
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