肿瘤标志物检查及临床应用进展.ppt
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1、肿瘤标志物的检查及临床应用进展,肿瘤标志物(tumor markers,TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。肿瘤标记物(tumor marker)又称肿瘤标志物,是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞,或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质,或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质,并能反映肿瘤发生、发展,监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中,能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。,肿瘤标记物的来源,肿瘤细胞的代谢产物,如:糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物,如:异位的ACTH片断,甲胎蛋白、癌胚抗
2、原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质,主要是某些细胞骨架蛋白成分,如角蛋白成分Cyfra21-1,多胺类物质。,肿瘤标记物发展的历史,第一阶段,1846年1928年,发现本周蛋白第二阶段,1929年1962年,发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常,如:异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段,1963年1975年,发现了一些胚胎蛋白性标记物,AFP、CEA第四阶段,1976年至今,单克隆抗体技术的建立,大量的肿瘤标记物涌现出来,如CA15-3、CA125、CA19-9等,理想的TM:,特异性高,对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。敏感性高,能在极早期
3、发现肿瘤,不漏诊。在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关,并可据此判断预后。半衰期短,可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关,可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断;存在于体液特别是血液中易于检测。,肿瘤标记物的分类,由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂,至今尚未有一个统一的分类方法。目前的分类方法有两种:一是按肿瘤标记物的来源,二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。,按肿瘤标记物本身的性质分类,胚胎抗原蛋白类标记物糖类标记物酶类标记物激素类标记物基因类标记物其他肿瘤标记物,一、胚胎抗原,甲胎蛋白(-Fetoprotei
4、n,AFP)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原-癌胚抗原,甲胎蛋白(-Fetoprotein,AFP),甲胎蛋白(-Fetoprotein,AFP),糖蛋白,含590个氨基酸,分子量70kD,半衰期在5天左右。在胎儿发育到六周开始出现,在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。,AFP升高的因素,生理条件下,AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达,在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。病理状况下,见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生(急、慢性肝炎,重症肝炎恢复期,肝硬化)、先天性胆管闭塞、畸形胎儿(无脑儿、脊柱裂等)以及原发性
5、肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤,AFP的临床意义,一、诊断肝癌,在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。正常人血清AFP值为1030g/L,凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学的证据参与诊断;低浓度(50200g/L)持续时间超过2个月的患者,应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶(ALT)正常,用AFP来诊断肝癌,可取性可达100。,在进行肝癌诊断时,应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高,通常由非原发性肝癌引起的AFP升高,一般都不会高于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、8
6、4以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。,缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性,临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测,如同时检测-GT-、AFU、ALP等,以期优势互补,减少漏诊,二、疗效观察和预后的评估,若AFP及胆红素同时明显升高,病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中,如AFP含量保持在术后水平,示病情稳定;下降示病情好转,持续不降说明疗效不佳。,三、良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的,肝炎病人,10升高,水平50g/L肝硬化病人,30升高
7、,水平 500g/L。,AFP在生殖腺肿瘤中的应用,精原细胞瘤,无性细胞瘤,卵黄囊瘤,绒毛膜上皮细胞癌,畸胎瘤,AFP,HCG,癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中,如肠道、胰腺和肝脏中。胎儿出生后其浓度明显下降。在一些成人肿瘤组织,其中包括胚胎性肿瘤,结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达,并分泌于体液中。,CEA检测非特异性现象的原因,CEA家族及其与免疫球蛋白超家族的分子的同源性各种CEA的糖链分子在结构及组成上的差异因为抗体可以针对蛋白抗原决定簇,也
8、可针对糖链半抗原抗体的多样性,必然会造成对抗原(CEA)检测时,出现非特异性,CEA的临床意义,一、恶性肿瘤的辅助诊断,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌 8891肺癌 76结肠癌 73乳腺癌和卵巢癌 73膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,CEA的优势,CEA是一个结肠癌标记物,CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间,CEA是一个有效的监视指标,是发现复发的理想指标,其敏感性高于X线和直肠镜。,CEA的局限性,只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高,也不只局限于某一类肿瘤,因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。CEA具有较高的假阳性和假
9、阴性,并不适合用于肿瘤的普查。,二、预后的评估,术前CEA水平正常的患者手术治愈率高,术后不易复发。若术前CEA已升高者,则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移,预后较差。术后若癌症有转移或复发者,在临床症状出现前10周13个月,CEA就有可能开始升高,CEA浓度变化随病情进展而升高。,三、伴CEA升高的良性疾病,吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉,二、蛋白类标记物,正常细胞在恶变过程中必将伴随着细胞表型及基因型的改变,导致某些与肿瘤相关的基因出现异常的高表达,有些表达的蛋白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速分化、增值时,一些在正常组织中不表达的蛋白类型或组分可大量出现,如作为细胞支
10、架的角蛋白,可作为肿瘤标记物。,一、细胞角蛋白(cytokeratin,CK),细胞角蛋白是细胞体间的中间丝,存在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌细胞中,在细胞中起支架作用,支撑细胞及细胞核,根据其生化特性,可分为20多种不同的类型。作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19,细胞角蛋白CK19,主要存在于单层上皮中,如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮,这些细胞癌变时,CK19含量可增加。CK19是分子量为40 000的酸性蛋白Cyfra21-1是角蛋白CK19的一种,根据该蛋白的抗原性,现已制备成2种抗CK19的特异性单克隆抗体(Ks19-1,BM19-21),应用,敏感性与肿瘤的组织学类型存
11、在着一定的相关性,如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5、腺癌为47.8、小细胞肺癌仅为42.1。血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关,根据肺癌的TNM分期,期患者的敏感性分别为60.0、88.8、80和100Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76、特异性为96。,二、鳞癌相关抗原(squamous cell carcinoma associated antigen,SCCAg),由14种蛋白片断组成,每一片断的相对分子量在42 00048 000之间通过等电聚焦电泳法可把SCCAg分为中性和酸性两个亚组分恶性和正常鳞状上皮细胞中均含中性组分,而酸性组分仅见
12、于恶性细胞,在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高。牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人,其血清SCCAg也可出现非特异性升高此外汗液的污染也可引起假阳性结果。,应用,早期肿瘤SCCAg 很少升高,不适用于肿瘤的普查SCCAg在小细胞肺癌中并不升高,而在肺鳞癌中常出现异常升高,SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌敏感性比Cyfra21-1低,SCCAg在血液中的半衰期仅为数十分钟,根治性肿瘤切除后,术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平。姑息性切除术后,SCCAg水平可暂时性下降,但多数仍高于正常。连续动态
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