《肿瘤遗传学》课件.ppt
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1、医学遗传学,肿 瘤 遗 传 学,肿瘤染色体理论肿瘤的克隆演化癌基因、抑癌基因的概念癌基因激活的途径抑癌基因的作用肿瘤发生的遗传学说,本章节重点,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。,肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,这些突变共同导致了细胞增殖的失控,结果形成大量细胞的集合。,肿瘤,肿瘤发生的种族差异,群体遗传背景的不同是造成不同种族某些肿瘤发病差异的主要原因,也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。,1.癌家族综合征,环境因素致癌的个体差异,同一生活环境下,不同个体对肿瘤的易感性不同。,1.癌家族综合征,肿瘤发生的家族聚集现象,1.癌家族综合征,同卵双生
2、子比异卵双生子肿瘤的发病一致率高;同卵双生子更容易患同一部位的同样肿瘤。,肿瘤发生的家族聚集现象,癌家族(cancer family),指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤,其原因可以是遗传性的,也称为遗传性癌(hereditary cancer);也可以是由环境中的各种致癌因素引起的。,1.癌家族综合征,G家族(G family),1.癌家族综合征,肿瘤发生的家族聚集现象,A.S.Warthin,1895,University of MichiganA man who was born in Germany,in 1796 and immigrated to the United States
3、in 1831,G家族(G family),1.癌家族综合征,肿瘤发生的家族聚集现象,肿瘤是一种体细胞遗传病,大多数人类肿瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。,2.染色体异常与肿瘤,肿瘤染色体理论,1914,肿瘤的染色体理论,T.Boveri,2.染色体异常与肿瘤,肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因,2.染色体异常与肿瘤,肿瘤染色体理论,肿瘤的染色体数目异常,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色体结构异常,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色
4、体结构异常,标记染色体(marker chromosome),在肿瘤的发生发展过程中,由于肿瘤细胞的增殖失控等原因,导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接,形成的一些结构特殊的染色体。,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色体结构异常,非特异性标记染色体特异性标记染色体,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色体结构异常,标记染色体(marker chromosome),1960,Nowell&HungerfordChronic Myeloid Leukemia(CML),2.染色体异常与肿瘤2.2.Ph染色体及其意义,1973,Rowley:t(9;
5、22)(q34;q11),2.染色体异常与肿瘤2.2.Ph染色体及其意义,der(22)t(9;22)(q34;q11.2),Ph染色体首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系,为Boveri的肿瘤染色体理论提供了实验证据。,2.染色体异常与肿瘤2.2.Ph染色体及其意义,Burkitt淋巴瘤(BL):14q+,2.染色体异常与肿瘤2.3.肿瘤中其他特异性标记染色体,视网膜母细胞瘤(RB):del(13)(q14),del(13)(q12q14),del(13)(q12q21),del(13)(q12q22),2.染色体异常与肿瘤2.3.肿瘤中其他特异性标记染色体,Wilms tum
6、or 1(WT1):del(11)(p13p14),del(11)(p13),2.染色体异常与肿瘤2.3.肿瘤中其他特异性标记染色体,癌基因(oncogene),又名转化基因,是能引起细胞发生恶性转化的基因。,3.癌基因,1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV),3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,病毒癌基因(v-oncogene,v-onc),病毒中含有的一种特殊的转化基因,不仅能导致培养的细胞转化成恶性表型,也能在动物中引发恶性肿瘤。,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV),Peyton Rous
7、,“for his discovery of tumor-inducing viruses”,The Nobel Prize in 1966,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1969,Huebner&Hodaro,癌基因假说(oncogene hypothesis),3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1970,Baltimore&Temin,原病毒假说(Provirus hypothesis),3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1970,Baltimore&Temin,D.Baltimore,H.M.Temin,“for their discoveries concerning
8、the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”,The Nobel Prize in 1975,1970,Martin,v-src,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1971,Dresberg,v-src in RSV,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1975,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC),3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1975,Bishop,细胞癌基因(c-oncogene,C-ONC),
9、原癌基因(pro-oncogene,POG),指其具有在适当环境下被激活变为癌基因的潜力。,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1975,Bishop,J.Michael Bishop,“for his discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes”,The Nobel Prize in 1989,根据原癌基因蛋白产物的功能及生化特性不同分为五类,生长因子生长因子受体信号转导因子转录因子细胞凋亡调控因子,3.癌基因3.2.原癌基因的分类,原癌基因多编码调控细胞的生长、分化的蛋白质。,原癌基因可以通过一些机制而激活,导致基因表
10、达或过表达,从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因突变,突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活,进而使细胞发生癌变。,这些突变包括点突变、移码突变、基因重排和其他结构上的改变。,Ras 家族,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,基因扩增(gene amplification)是指基因组中某个基因拷贝数的增加。细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加,从而激活并导致细胞恶性转化。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,均质染色区(HSRs),特殊复制的染色体区带模式可以在某一染色体区域产生一系列的重复DNA片段。
11、,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,R-banding,均质染色区(HSRs),3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,均质染色区(HSRs),3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,双微体(DMs),基因扩增,染色体区域重复复制形成许多DNA片段释放到胞浆中,在DNA染色后,这些染色体DNA成分形成连在一起的双点样DNA片段。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,双微体(DMs),基因扩增,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,双微体(DMs),基因扩增,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上
12、的位置发生改变,使原来无活性或低表达的癌基因激活及具有恶性转化的功能。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,原癌基因的转录激活,染色体重排导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近,使原癌基因异常表达并使细胞恶性转化。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,原癌基因的转录激活:Burkitt淋巴瘤(BL),3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,75%:t(8;14)(q24;q32)16%:t(8;22)(q24;q11)9%:t(2;8)(p12;q24),原癌基因的转录激活:Burkitt
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