大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识培训课件.ppt
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1、大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,OMIM Statistics for December 28, 2004,2,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,Autosomal X-Linked Y-Linked Mi,遗传性疾病概述,新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%2.1% 其中70%-80%为遗传因素所致遗传性疾病:由于遗传物质改变所导致的疾病。,3,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,遗传性疾病概述新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%2.1%,遗传物质,染色体 (46, XY/46, XX)chromosomeDNA双螺旋结构基因组hum
2、an genome 30亿个碱基对, 组成约3万个结构基因,线粒体DNAMitochondrial DNA16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质(呼吸链复合物的亚单位),22种tRNA2种rRNA,4,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,遗传物质染色体 (46, XY/46, XX)线粒体DNA4,遗传性疾病分类,1、染色体病chromosomal disorder 如:Down综合征2、单基因病 monogenic diseases 如:肝豆状核变性3、多基因病polygenic diseases 如:神经管畸形4、体细胞遗传病somatogenic diseases 如: 癌症,
3、5,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,遗传性疾病分类1、染色体病chromosomal dis,遗传方式,染色体遗传单基因遗传:常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传多基因遗传:主效基因,微效基因,环境因素非典型遗传:性腺嵌合体 线粒体DNA突变 基因组印迹 等位基因扩张,6,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,遗传方式染色体遗传6大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,染色体病 Chromosomal Disorders,由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。,7,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,染色体病 由于先天性染色体数目或结构异常,染
4、色体病约有120余种染色体异常占早期自发性流产儿的50%,占死产婴0.8,占新生儿死亡的0.6,占新生活婴0.51。,染色体病的概况,8,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,染色体病约有120余种染色体病的概况8大学第一医院儿科遗传性,发生染色体病的危险因素,母亲受孕时年龄过大放射线辐射病毒感染化学污染遗传因素,9,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,发生染色体病的危险因素母亲受孕时年龄过大9大学第一医院儿科遗,数目异常abnormalities of chromosome number 增多如:Down Syndrome, 21-三体减少如:Turner Syndrome, 45,
5、X0 发生机制:染色体减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均分配到2个子细胞。结构异常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如: Cri-du-chat syndrome, 5p- Prader-Willi Syndrome, 15q11-13 发生机制: 染色体发生断裂,染色体异常种类,10,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,数目异常abnormalities of chromoso,染色体病类型,常染色体病 (Autosomal chromosomal disease) 如:Down Syndrom
6、e, 21-三体性染色体病 (Sex chromosomal disease) 如:Turner Syndrome, 45, X0,11,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,染色体病类型常染色体病 11大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管,染色体病的特点,静止病程多种先天畸形(包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等)3. 原因不明的智力运动障碍4. 体格发育异常(矮小、巨大)青春期发育延迟 (原发性闭经)畸形或死胎家族史,12,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,染色体病的特点静止病程12大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理,染色体病实验室检查染色体核型分析,染色体病预防遗传咨询与产前诊断,
7、13,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,染色体病实验室检查染色体核型分析染色体病预防遗传咨询与产,又称唐氏综合征、先天愚型常染色体数目异常:多了一条21号染色体小儿染色体病中最常见的一种活婴中的发生率为1/600-80060%的患儿在胎儿早期即夭折流产,21-三体综合征 ( Down Syndrome),14,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,又称唐氏综合征、先天愚型21-三体综合征 ( Down,特殊面容:眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头手宽厚、指短、小指内弯,第一、二脚指间距宽。智力低下,IQ 3570;体格发育迟缓,骨龄落后
8、。皮肤纹理:通贯掌,第五指单一指间褶。3040伴先天性心脏病,20消化道畸形。免疫功能低下,易患各种感染。白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。,21-三体综合征的临床表现,15,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,特殊面容:眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻21-三体综合征,染色体核型分析(karyotype analysis)21-三体型 占 95%, 核型为 47 XX(或XY) +21 双亲细胞核型正常易位型 占 3%4%, 如:46XX, -14, +t (14q;21q) 亲代中有14/21易位染色体携带者嵌合型 占 1%, 患者体内有正常和21-三体两种细 胞系, 如核型
9、为46XX/47XX,+21 关键区:21q22.2-22.3,50100个基因,21-三体综合征的诊断,16,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,染色体核型分析(karyotype analysis)21-,21-三体综合征21三体型:47XY,+21,17,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,21-三体综合征21三体型:47XY,+2117大,21-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q),18,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,21-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q,21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;
10、21q),19,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q,21-三体综合征的治疗早期教育与训练合理营养合并症的治疗 如:先天性心脏病矫正术抗感染,20,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,21-三体综合征的治疗20大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理,21-三体综合征的预后,13死于婴儿期,12患儿5岁前死亡,部分可以活到5060岁死因:先天性心脏病、呼吸道感染、白血病与Alzheimer病有关,30岁后出现老年痴呆,21,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,21-三体综合征的预后13死于婴儿期,12患儿5岁前死亡,21-三体综
11、合征的遗传咨询,父母核型正常,再发风险同普通人群个别21三体女性有生育能力,子代发病50D/G易位,55为新生易位,45由亲代平衡易位而来,如45XX,-14,-21,+t(14q;21q)GG易位大部分为新生易位,5为遗传。,22,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,21-三体综合征的遗传咨询父母核型正常,再发风险同普通人群2,21-三体综合征的预防,父母核型检查孕妇唐氏筛查:孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素,前两者降低,后者升高,风险增加。产前检查:羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本行核型分析,23,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,21-三体综合征的预防父母核型检
12、查23大学第一医院儿科遗传性,单基因病的遗传方式,孟德尔遗传mendelian inheritance常染色体隐性遗传autosomal recessive inheritance如: 苯丙酮尿症, 肝豆状核变性常染色体显性遗传autosomal dominant inheritance如:家族性高胆固醇血症X-连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance 如:Duchenne肌营养不良X-连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance如:抗维生素D性佝偻病非孟德尔遗传,24,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,单基因病的遗传方式孟德
13、尔遗传mendelian inher,苯丙酮尿症 Phenylketonuria, PKU,苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸(苯丙氨酸)代谢障碍,呈常染色体隐性遗传。,25,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,苯丙酮尿症 苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸(,爱尔兰1/4404德国 1/6971美国1/10059日本1/73000我国1/16500,PKU发病率,26,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,爱尔兰1/4404PKU发病率26大学第一医院儿科遗传,1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型PKU, 占95%以上 苯丙酮尿症:苯丙氨酸羟化酶缺乏2. 四氢生物蝶呤代谢异常 异型PKU,占1%5%
14、6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 三磷酸鸟苷环化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶 二氢蝶啶还原酶,PKU的分型,27,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型PKU, 占95%,经典型PKU的遗传特点,常染色体隐性遗传,我国人群杂合子占1/601/30。致病基因位于染色体12q22-24,由13个外显子组成。已报告的基因突变达400余种,基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。,28,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,经典型PKU的遗传特点常染色体隐性遗传,我国人群杂合子占1/,病因基因突变造成相关蛋白质(酶)结构、功能异常生化改变
15、 正常 A B C D E 异常 A B C D E F 发病机理 1 有害中间代谢产物蓄积(A、B)如:PKU苯丙氨酸蓄积2 旁路代谢物生成(F) 如:PKU苯丙酮酸3 生理活性物质缺乏(C、D、E) 如:PKU多巴、肾上腺素,遗传代谢病的病因、发病机理,29,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,病因基因突变造成相关蛋白质(酶)结构、功能异常遗传代谢,30,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,蛋白质色氨酸,蛋白质 苯丙氨酸羟化酶四氢生物喋呤 苯丙氨酸 四氢生物蝶呤酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸 甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸 肾上腺素 0羟苯乙酸,经典型PKU
16、的临床表现,*尿液、体液常有鼠尿味,*皮肤白皙、头发黄,*中度至极重度智力低下 近半数合并癫痫 精神行为异常: 烦躁、 易激惹、多动等,31,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,经典型PKU的临床表现*尿液、体液常有鼠尿味*皮肤白,经典型PKU的临床表现,神经系统损害智力损害(进行性):生后3-6月出现,如不治疗将造成中度至极重度智力低下(mental retardation);近半数合并癫痫(epilepsy);精神行为异常: 烦躁、易激惹、多动等。黑色素缺乏: 皮肤白皙(fair skin) 、头发黄 (blond hair) ,虹膜颜色浅 尿液、体液常有鼠尿味 (mousy odor
17、)易合并湿疹、呕吐、腹泻。,32,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,经典型PKU的临床表现神经系统损害32大学第一医院儿科遗传性,蛋白质色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤二氢生物喋呤甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤(尿)肾上腺素 0羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤(尿),苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶,.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水
18、解酶,33,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,蛋白质色氨酸,异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现,与经典型PKU相似竖头不稳,肌张力增高,流涎,吞咽困难,肌阵挛发作虽经低苯丙氨酸饮食治疗,神经系统症状仍继续进展,34,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现与经典型PKU相似34,PKU的诊断,1、临床表现与体征Mental retardationepilepsyFair skin, blond hairMousy odor,35,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,PKU的诊断35大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,2、实验室检查尿三氯化
19、铁试验Guthrie试验:枯草杆菌生长抑制试验血尿氨基酸、有机酸测定:血苯丙氨酸测定, 典型多在20 mg/dl以上(正常2mg/dl)基因诊断,3、辅助检查: 智力测验、EEG、头 颅CT、MRI,36,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,2、实验室检查3、辅助检查: 36大学第一医院儿科遗传性疾病,4.经典型PKU诊断标准生后周新生儿血清苯丙氨酸1.2mmol/L (20mg/dl)尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高口服苯丙氨酸100mg/kg后,血清酪氨酸不增高生物喋呤正常,37,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,4.经典型PKU诊断标准37大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管,PKU的鉴别
20、诊断Deferential diagnosis for PKU,一、高苯丙氨酸血症经典型PKU:苯丙氨酸羟化酶缺陷持续性高苯丙氨酸血症:杂合子,酶活性降低,同工酶缺陷一过性高苯丙氨酸血症:苯丙氨酸羟化酶成熟延迟,多见于早产儿苯丙氨酸转氨酶缺乏:血苯丙氨酸增高,尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高,苯丙氨酸负荷后,血中酪氨酸不增加异型PKU,38,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis,蛋白质色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤二氢生物喋呤甲状
21、腺素去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤(尿)肾上腺素 0羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤(尿),苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶,.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,39,大学第一医院儿科遗传性疾病医疗管理知识,蛋白质色氨酸,二、苯丙氨酸负荷试验 (phenylalanine loading test)口服苯丙氨酸100mg/kg,14小时测定血苯丙氨酸浓度。三、 BH4负荷试验(BH4 loading test)口服BH420mg/kg(静脉210mg/
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