药理学药物代谢动力学ppt课件.ppt
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1、第二章,药物代谢动力学Pharmacokinetics,Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug M
2、etabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,第二章,Drug Transport,第一节药物的跨膜转运,一、药物
3、通过细胞膜的方式:,简单扩散,滤 过,载体转运,H2O CO2 CO 乳酸尿素,VitA 、巴比妥,葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、 Ca,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点: 转运速度与药物脂溶度(Lipid solubility)成正比顺浓度差,不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障(
4、ion trapping): 分子 极性低,疏水,溶于脂,可通过膜 离子 极性高,亲水,不溶于脂,不通过 分子越多,通过膜的药物越多 分子越少,通过膜的药物越少,弱酸性药物,弱碱性药物,HA=H+A-,Ka,=,H+A-,HA,pKa,=,pH,-log,A-,HA,10pH-pKa,=,A-,HA,pH=pKa,HA=A-,BH+=H+B,Ka,=,H+B,BH+,pKa,=,pH,-log,B,BH+,10pKa-pH,=,BH+,B,pH=pKa,BH+=B,离子型,非离子型,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105
5、,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium):pKa2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量100001,总量101,某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?,?,问 题,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48(=1010m ),仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量100者即不能通过,2. 滤过(Filtration)水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,受流体静压或渗透压的影响,肾小球毛细血管内皮孔道约40,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过,3主动转运 (Active trans
6、port)需依赖细胞膜内特异性载体转运,如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点:逆浓度梯度,耗能特异性(选择性)饱和性竞争性,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体如:Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead顺浓度梯度,不耗能,第二章,第二节药物的体内过程,1吸收 (Absorption):从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长,经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大,血流丰富,H5-8,对药物解离影响小,主要
7、在小肠,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 (Ficks Law of Diffusion),GI tract factors affecting absorption,胃酸stomach Acid,微生物群microflora,蠕动度motility,消化酶digestive enzymes,稀释dilution,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(First pass eliminaiton),(2) 静脉注射给药(Int
8、ravenous) 直接将药物注入血管,不涉及吸收过程,作用快而强,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤,吸收快而全毛细血管壁孔半径40,大多水溶性药可滤过,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速肺泡表面积大(100-200m2)血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。,6.鼻粘膜给药,7.口腔粘膜给药硝酸甘油舌下含服,影响吸收的因素1. 药物因素:理化性
9、质 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 给药途径 口服 方便但有明显的首过消除舌下、直肠吸入起效迅速 吸入 舌下、直肠 im sc po 经皮3. 机体方面 po与胃排空速度、蠕动快慢有关 吸收部位的血流速度,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,决定药物在体内分布的因素,1.血浆蛋白结合率 2.药物本身的理化性质:脂溶性、分子量 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力:心、脑、肾 、甲状腺 4.体液的pH值和药物的解离度5. 特殊屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障(placenta barrier)
10、 血眼屏障(blood-eye barrier),cell,pH7.0,细胞间液,pH7.4,cell,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),DP,PT,KD +D,D,important,药物与血浆蛋白结合的特点可逆性:结合后药理活性暂时消失,结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低:血浆蛋白结合点有限,两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性(Saturable),A 药:90%,B 药:90%,80%,竞争血浆蛋白结合,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N
11、胶质细胞构成,大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运,如葡萄糖可通过可变:炎症时,通透性,大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过;1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢(如氧化)药物的功能转运方式和其它细胞相同:简单扩散大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 (Placental barrier),3. 代谢(生物转化, Metabolism, Biotransformation):,
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