胆碱能系统激动药课件.ppt
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1、胆碱能系统激动药和阻断药,旷喜,骨骼肌,平滑肌,交感N,副交感N,运动N,自主N,节前纤维,突触前膜,突触间隙,节后纤维,突触后膜,CNS,a 1,a 2,骨骼肌舒张纤维,汗腺,消化呼吸血管泌尿内分泌生殖代谢,心肌,胆碱、乙酰辅酶A 酪氨酸,胆碱乙酰化酶 酪氨酸羟化酶,囊泡 大囊泡、小囊泡,胞裂外排 胞裂外排,胆碱酯酶AchE 摄取1 摄取2 MAO、COMT,胞裂外排(exocytosis)的过程,神经冲动,心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、胃肠和支气管平滑肌收缩、瞳孔缩小,骨骼肌收缩、神经节兴奋、肾上腺髓质分泌增加,效应,效应,心脏兴奋、骨骼肌血管和冠状动脉扩张、胃肠道和支气管平滑肌松弛,皮肤
2、粘膜及内脏血管收缩、瞳孔扩大、汗腺分泌,胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,第一节胆碱受体激动药,按对胆碱受体亚型的选择性:M、N胆碱受体激动药M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药按作用机制直接作用拟胆碱药(受体)间接作用拟胆碱药(胆碱酯酶),一、M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)是胆碱能神经的递质,现已能人工合成。其化学性质不稳定,遇水易分解。在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效,故无临床实用价值。目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。乙酰胆碱不易透过血脑屏障,为什么?,(一)血脑屏障功能概述,血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织的结构。
3、中枢神经的神经元在正常活动时,需要有一个非常稳定的内环境。这个内环境的轻度紊乱,如pH、氧、离子浓度等改变,都能影响神经元的功能活动,而这种稳定性的实现,有赖于血脑屏障的存在。,(二)血脑屏障的基本结构,血脑屏障的基本结构特点包括:(1)毛细血管内皮细胞之间 的紧密连接;(2)毛细血管基膜致密;(3)毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。,(三)决定血脑屏障通透性的因素,物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素:一是物质本身的性质和状态;另一是血脑屏障的结构和功能(身体发育情况及疾病状态)。,1、物质的性质和状态,物质脂溶性:脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。物质
4、亲水性:溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强,水溶性也越强,通过血脑屏障的能力也越差。与血浆蛋白结合程度:小分子化合物如激素,与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障,因此无从发挥其生理效应,必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。载体转运系统:脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白,可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑;生物转化作用(酶系统):正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障,这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能,从而可使脑组织内环境保持稳定,少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。,(四)乙酰胆碱 (Acetylcholine,Ach) 药理作用
5、 1 M样作用: M1主要分布于神经节和腺体细胞 ,M2主要分布于心脏 ,M3主要分布于平滑肌和腺体细胞 1) 心血管系统:,EDRF(内皮细胞释放依赖性舒张因子) (NO)释放,(+),平滑肌松弛,(+),M3-R,(1)舒张血管:,(2)减慢心率:Ach 使舒张期自动除极化延 缓,窦性心率减慢 (3)负性传导作用:延长房室结和普肯野纤维不应期,减慢传导 (4)负性肌力作用: 心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体 心室肌收缩性(Ach 兴奋交感神经突触 前膜M1 受体 ,(-)NE释放) (5)缩短心房不应期;,2)胃肠道作用:收缩和频率、分泌 恶心,呕吐,嗳气,腹痛,排便等。 3)泌尿
6、道:逼尿肌收缩、括约肌舒张, 膀胱排空 4)眼: 瞳孔缩小、调节痉挛(近视) 5)腺体:分泌增加,2N 样作用: 兴奋N节的NN受体 2)兴奋肾上腺髓质NM受体,胃肠道、膀胱平滑肌收缩,腺体分泌增加,心肌收缩力加强,小血管收缩,血压上升。3) 兴奋骨骼肌NM受体: 表现肌肉收缩,甚至颤动,交感N节后纤维兴奋,副交感N节后纤维兴奋,中枢作用:促进学习记忆行为,为新型促智药。外源性Ach不易透过血脑屏障,二、M胆碱受体激动药 按化学结构的不同分为两类: 胆碱脂类(乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱) 拟胆碱生物碱类(毛果芸香碱),(一)卡巴胆碱 (carbachol),药理作用:基本与ACh相同,对M、N
7、胆碱受体均有激动作用不同点:不易被AChE水解,作用较持久。,临床应用:主要外用于青光眼(0.5%-1.5%滴眼液),(二)贝胆碱 (bethanechol) 药理作用: 化学性质稳定,兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌,对心血管作用较弱。 临床应用: 广泛用于治疗术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等。,(三)M胆碱受体激动药(生物碱类) 毛果芸香碱、槟榔碱 毒蕈碱、 震颤素,毛果芸香碱 (polocarpine, 匹鲁卡品),是从毛果芸香属植物 pilocarpus植物中提取的生物碱(alkaloid),Pilocarpine 来源/历史,来源于南美植物pilocarpus,咀嚼会促进唾液分泌,Amaz
8、on,1874年在巴西对其进行了一系列实验,1875年分离得到了毛果芸香碱单体,毛果芸香碱(pilocarpine)为叔胺类化合物,其水溶液稳定。现已能人工合成。 药理作用 能直接激动M受体,产生M样作用。对眼和腺体的作用最为明显。1对眼的作用:以其溶液滴眼,可引起 (1)缩瞳: 由于激动瞳孔括约肌上的M受体,使瞳孔括约 肌收缩,瞳孔缩小。 (2)降低眼内压 : 眼内压:房水对眼球内具有一定压力,称为眼内压。,房水循环过程:房水是由睫状体上皮细胞(箭头所指)分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出而生成,通过瞳孔,前房角间隙,经小梁网(滤帘)流入巩膜静脉窦而进入血循环。,睫状体,巩膜静脉窦,青光眼:房
9、水回流障碍使眼压升高可导致青光眼。主要特征是眼内压增高,引起头痛、视力减退等症状,严重时可致失明。青光眼可分为:闭角型:为急性或慢性充血性青光眼,患者前房角狭窄,妨碍房水回流,使眼内压增高; 开角型:为慢性单纯性青光眼,主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化,阻碍了房水循环,引起眼内压增高。,闭角型青光眼的前房角,正常前房角,毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好,用药后由于缩瞳,使前房角间隙扩大,眼内压迅速降低。对开角型青光眼也有一定疗效,可能是由于其扩张巩膜静脉窦周围的小血管,收缩睫状肌,扩大小梁间的空间,导致眼内压降低 。,前房角,毛果芸香碱的激动虹膜括约肌上的M受体,使肌肉收缩,引起虹膜向
10、中心拉紧,虹膜根部变薄,前房角间隙扩大,房水易于通过巩膜静脉窦而进入循环,结果使眼内压降低。,治疗青光眼的药物可通过减少房水生成和增加房水流出来达到治疗效果. 毛果芸香碱增加房水的流出. 2 受体拮抗剂可以减少房水的生成,用于治疗开角型青光眼。,(3) 调节痉挛 : 晶状体囊富于弹性,使晶状体略呈球状,但由于悬韧带向外缘的牵拉,通常使晶状体维持于比较扁平的状态。悬韧带受睫状肌控制。睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成,其中以动眼神经(胆碱能神经)支配的环状肌纤维为主。,动眼神经兴奋或用M受体激动药毛果芸香碱时,环状肌上M受体兴奋,睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,曲
11、光度增加,从而使远距离物体不能成像在视网膜上,故视远物时模糊不清,只能视近物,称为调节痉挛 。,悬韧带,睫状肌,2腺体: 本品吸收后,通过激动腺体的M受体,使腺体分泌增加,以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。3. 平滑肌:激动消化道和呼吸道平滑肌,增加其张力,对哮喘病人有危险。,临床应用 主要用于眼科。 1青光眼 毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好,用药后由于缩瞳,使前房角间隙扩大,眼内压迅速降低,从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效。 2缩瞳 术后或验光检查眼底后,用毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用。 注意事项滴眼时应压迫内眦,避免药液经鼻泪管流人鼻腔,因吸收而产生副作用。,
12、不良反应:过量可出现M受体过度兴奋症状,可用阿托品对症处理,毒蕈碱(muscarine),存在于某些种类的蕈类中,毒蕈碱(Muscarine),从捕蝇中提取,含量低。某些毒蕈中含量高。 如果误食了含毒蕈碱的毒蕈 会出现哪些反应?,症状:,M样症状,胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括:流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、 BP下降、休克等。,处理:,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌 内注射一次。,一般毒蕈不含毒蕈碱,而含一种毒性蛋白,刺激胃肠道与溶血作用。 解救:洗胃、输液、镇静等对症治疗,阿托品无效;特异抗毒血清有效。,三、N胆碱受
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