肿瘤免疫治疗ppt课件.ppt
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1、,1,肿瘤学概论,第十九章 肿瘤免疫治疗,第四篇 肿瘤治疗,目的和要求,掌握:免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用; 主动免疫治疗和被动免疫治疗;熟悉:非特异性免疫调节剂治疗;了解:肿瘤免疫治疗发展史。,主要内容,第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,主要内容,第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,一、肿瘤免疫治疗概念 肿瘤免疫治疗(cancer immunotherapy)是利用人体的免疫机制,通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能,达到杀伤肿瘤细胞的目的,为肿瘤生物治疗方法之一。,第一节 概述,1890s,W
2、illiam Coley,用化脓性链球菌和黏质沙雷菌滤液治疗癌症患者,1957,Burnet提出“肿瘤免疫监视学说”,认为肿瘤细胞表达肿瘤抗原,可激活免疫系统清除肿瘤,1975,George Khler和Csar Milstein创立制备单克隆抗体的杂交瘤技术,Rosenberg用LAK/IL-2治疗晚期肿瘤,1980s,Oldham提出生物反应调节理论,并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式,1984,2002,Schreiber和Dunn提出“肿瘤免疫编辑学说”,二、肿瘤免疫治疗发展简史,2010,2011,FDA批准自体DC疫苗Provenge用于治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌,
3、FDA批准CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于恶性黑色素瘤的治疗,第一节 概述,肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。,三、肿瘤免疫治疗的原理,第一节 概述,主要内容,第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类:,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类:,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,一、主动免疫治疗,概念:也称为肿瘤疫苗,主要是利用肿瘤细胞或肿瘤
4、抗原物质免疫机体,使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答,从而阻止肿瘤生长、转移和复发。,特点 :肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种,激发肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产生免疫记忆,抗肿瘤作用比较持久。,一、主动免疫治疗,一、主动免疫治疗,分类 :肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽(蛋白)疫苗、树突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗,目前虽然大多数肿瘤疫苗处于、期临床试验阶段,其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗研究最多,但已有数十个肿瘤疫苗被批准期临床试验和临床应用。,已批准进行期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例,1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽(蛋白)疫苗 3.DC疫苗 4
5、.抗独特型抗体疫苗 5.DNA疫苗,肿瘤全细胞疫苗,肿瘤细胞裂解物疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗,3.DC疫苗,4.抗独特型抗体疫苗,2.肿瘤多肽(蛋白)疫苗,5.DNA疫苗,肿瘤的主动免疫治疗分类,1.肿瘤细胞疫苗,1.肿瘤细胞疫苗,概念: 采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗,刺激机体产生抗肿瘤免疫应答,是研究最早、最多的肿瘤疫苗,一、主动免疫治疗,1.肿瘤细胞疫苗,特点: 自体肿瘤细胞疫苗-有自体特异的肿瘤抗原和HLA分子,比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀释等问题。 异体肿瘤细胞疫苗-异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤细胞存在交叉抗原,故可
6、部分替代自体肿瘤疫苗,解决自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符,因而临床效果并不理想。,一、主动免疫治疗,肿瘤全细胞疫苗 富含肿瘤抗原,如自体肿瘤细胞疫苗具有全部肿瘤细胞的抗原。肿瘤全细胞疫苗必须完全灭活才能临床使用。 例:结肠癌疫苗OncoVAX是经放射处理的患者肿瘤细胞与卡介苗混合而成,现已进入期临床试验,分类:,1.肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,肿瘤细胞裂解物疫苗 用肿瘤细胞的裂解物或外泌小体等亚细胞结构作为疫苗,既保留肿瘤抗原性,又保证疫苗安全性,是肿瘤疫苗治疗常采用的办法之一。 例:Melacine是由黑色素瘤细胞系MSMM-
7、1和MSMM-2的裂解物和佐剂Detox组成,用于治疗期恶性黑色素瘤,是第一个被批准上市的肿瘤疫苗,分类:,1.肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 通过基因重组技术,将不同的基因(如TNF、共刺激分子B7或重组的肿瘤抗原基因等)导入受体肿瘤细胞而制备的疫苗。 例:前列腺癌GVAX疫苗是由转染有GM-CSF基因的两个前列腺癌细胞系CG1940和CG8711组成,已进入期临床试验,分类:,1.肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,2.肿瘤多肽(蛋白)疫苗,多肽疫苗 是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列,通过化学合成技术制备的疫苗。成分较单一,便于研究和生产,不存在
8、肿瘤细胞的抑制成分,无肿瘤种植的风险;但其分子量小、易降解致其免疫原性弱,还可能诱导特异性免疫耐受,同时其应用受MHC类型限制。 举例:一项III期临床随机对照研究应用gp100肽疫苗和高剂量IL-2联合治疗转移性黑色素瘤,结果显示gp100肽和高剂量 IL-2联合应用效果好于高剂量 IL-2单用。,一、主动免疫治疗,2.肿瘤多肽(蛋白)疫苗,蛋白疫苗 指将肿瘤抗原整个或部分蛋白质作为疫苗,此疫苗经APC摄取递呈,激发机体的抗肿瘤免疫应答。较多肽疫苗免疫原性更强,但蛋白疫苗常需加用佐剂,进入机体后需要APC的摄取递呈,激发的免疫反应以体液免疫为主。 举例:BLP25是由合成的人粘蛋白1(Muc
9、-1)与佐剂单磷酸脂A组成的蛋白疫苗,已进入治疗非小细胞肺癌的III期临床研究,一、主动免疫治疗,(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗(2)基因修饰的DC疫,3.树突状细胞疫苗(DC疫苗),DC是功能最强的APC,也是唯一能激活初始性T细胞的专职APC,具有激活CD8+细胞毒性。T细胞及CD4+辅助性T细胞的功能,在免疫应答中处于中心地位。,分类:,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗(DC疫苗),(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗 概念:是通过不同形式的肿瘤抗原致敏DC,然后将致敏的DC接种或回输给患者,诱导机体产生特异性的CTL和记忆性T细胞,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗(DC疫苗),(1)肿瘤
10、抗原致敏的DC疫苗 特点: 肿瘤抗原肽负载DC特定的抗原表位与DC上MHC分子结合,靶向性好 肿瘤细胞抗原负载DC无需分离鉴定肿瘤的特异性抗原 DC与肿瘤细胞融合有全部的肿瘤抗原,同时含有大量、多种类的非肿瘤抗原,可诱发自身免疫性疾病,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗(DC疫苗),(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗 举例:Provenge(Sipuleucel-T)是PA2024(前列腺相关蛋白-前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白)与患者DC孵育后获得的肿瘤疫苗,2010年4月获得美国FDA批准,是FDA批准的第一个肿瘤治疗性疫苗,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗(DC疫苗),(2)基
11、因修饰的DC疫苗 概念:是将编码肿瘤抗原的基因导入DC,在DC中表达肿瘤抗原,经DC递呈后活化初始T细胞。编码肿瘤抗原的基因常以DNA或RNA的形式转入DC,转导方式包括使用质粒或病毒载体,最常用的为转染率高的病毒载体。,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗(DC疫苗),(2)基因修饰的DC疫苗 特点:优点在于解决了肿瘤细胞来源困难及其特异性问题,能避免诱发自身免疫性疾病,且能避免因抗原降解而使疫苗功能减弱。但存在安全性及花费过高等问题,故临床应用困难。 举例:应用自体前列腺癌特异性抗原(PSA)RNA转染DC治疗晚期前列腺癌,期和期临床试验均显示出一定的有效性。,一、主动免疫治疗,4.抗独特
12、型抗体疫苗,概念: 抗原可刺激机体产生抗体Ab1,该抗体可变区的独特型决定簇具有免疫原性,可诱导抗体Ab2产生,后者被称为独特型抗体。有的Ab2抗体可模拟原来抗原的结构,诱导抗原的特异性免疫反应,被称为内影像抗原,若将其作为肿瘤疫苗应用,即为抗独特型抗体疫苗。,一、主动免疫治疗,4.抗独特型抗体疫苗,特点: 抗独特型抗体疫苗起肿瘤抗原和免疫调节的双重作用,可打破机体对肿瘤抗原免疫耐受的状态;同时因其不含真正的肿瘤细胞,更安全可靠、特异性强。主要用于某些不易获得的或难以分离纯化的肿瘤抗原。独特型抗体多为鼠源性,反复应用易引起人抗鼠抗体反应,而人源化独特型抗体可避免上述反应。 举例:BiovaxI
13、D(Id-KLH/GM-CSF)是自体肿瘤来源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗,用于治疗滤泡性淋巴瘤,目前已经完成了期临床试验。,一、主动免疫治疗,5.DNA疫苗,概念: 也称基因疫苗,是利用基因工程技术将编码肿瘤抗原的基因整合于表达载体上(重组病毒或质粒DNA),再将疫苗直接注入机体,借助载体本身和机体内的基因表达系统表达出肿瘤抗原,从而诱导出针对肿瘤抗原的细胞免疫应答。,一、主动免疫治疗,5.DNA疫苗,特点: 优点在于便于生产、使用安全、在体内表达时间长、易于诱发肿瘤免疫应答,缺点是肿瘤抗原的表达差异很大,而长期低水平的肿瘤抗原常诱导免疫耐受。DNA疫苗目前基本上处于I期临床研究阶段,仅少数进
14、入III期临床试验。 举例:编码PSA的痘病毒载体疫苗“PROSTVACVF”在期临床试验中证实该疫苗在接种给患者后,产生了针对PSA特异性的T细胞反应,该疫苗能够延长激素难治性转移性前列腺癌患者的中位生存期达8.5个月。,一、主动免疫治疗,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类:,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,二、被动免疫治疗,概念:被动免疫治疗(passive immunotherapy)又称为过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)是被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞转输给肿瘤患者,以达到治疗肿瘤的目的。,二、被动免
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