自身免疫与自身免疫病ppt课件.ppt
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1、自身免疫与自身免疫病,1. 基本概念,自身免疫,机体对自身成分发生免疫应答的现象,正常情况下不对机体产生伤害。,正常生理活动生理意义本质:免疫应答,在免疫耐受状态下,一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中,有利于协助清除衰老变性的自身成分,对维持免疫系统的自身稳定具有重要的生理意义。,自身免疫病,机体对自身抗原产生免疫应答而导致的疾病状态。,病理性疾病状态本质:免疫应答,在某些内因和外因诱发下,自身免疫耐受状态被打破,持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答,造成自身细胞破坏、组织损伤或功能异常,导致临床病症。,第一节 自身免疫病,1、定义,(1)证实体内存
2、在自身抗体或自身反应性T细胞;(2)找到自身抗原和自身抗体或淋巴细胞浸润组织的病理学证据;(3)用该自身抗原免疫动物能够诱发类似的自身免疫反应及相关疾病;(4)在动物实验中可复制出相似的病理模型,并能通过病理动物的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。(5)病情程度及转归与自身免疫应答强度密切相关,并可被免疫抑制剂抑制。,一、自身免疫病的概念,图17-1 类风湿关节炎的大鼠模型右图为经胶原蛋白免疫成功诱导关节炎的Lewis大鼠足、踝部关节,左图为对照。,(1)表现形式复杂多样。(2)患者血液中可测得高效价自身抗体或(和)自身组织成分起反应的致敏T、B淋巴细胞;(3)女性较男性发病为多;(4)自身免疫病
3、于老年人中较为普遍,但多初发于育龄阶段;(5)反复发作和慢性迁延趋势;(6)疾病的发生有一定的遗传倾向;(7)有各种不同的诱因,如微生物感染或精神因素等。,2、特点,重症肌无力,胰岛素依赖糖尿病,多发性硬化症,风湿热,Reiter综合征,系统性红斑狼疮,突眼性甲状腺肿,硬皮病,类风湿性关节炎,图17-2 人体常见的自身免疫病,二、自身免疫病的分类,器官非特异性:,又称全身性或系统性,,器官特异性:病变局限于某一特定器官, 由对器官特异性抗原的免疫应答引起。,病变多见于多种器官和组织。,表17-1 常见自身免疫性疾病及分类,表 17-2 自身免疫病按照受累系统的分类,第二节 自身抗体、自身反应性
4、T细胞 与自身免疫病,一、自身抗体与自身免疫病,健康人和动物血清中含有多种自身抗原特异性天然自身抗体,多为IgM类,与自身抗原的亲和力较低但具有广泛的交叉反应性。,1、天然自身抗体,2、病理性自身抗体,病理性自身抗体是受抗原刺激生成的,多为IgG,特异性强,与自身抗原结合的亲合力高,引起自身免疫病。,表17-3 自身免疫病与自身抗原举例,3、病理性自身抗体造成机体组织病理损伤的机制,(1)抗体介导的细胞毒作用。(2)抗体刺激靶细胞。(3)抗体中和作用。(4)与抗原形成免疫复合物后的损伤作用。(5)通过补体系统活化炎症链锁反应,干扰可溶性分子或免疫细胞的生理功能。,(1)抗体介导的细胞毒作用,C
5、DC ADCC M吞噬 嗜中性粒细胞的破坏作用,(2)抗体刺激靶细胞,抗体与细胞表面受体结合,过度刺激器官功能。,甲状腺激素不受调节 过度产生,甲状腺激素调节性产生,甲状腺刺 激素受体,刺激性自身抗体( Graves 病),甲状腺刺激素受体抗体,(3)抗体中和作用,抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体 结合,使其灭活和丧失功能,从而出现相应病症。 临床已经证实的有:重症肌无力症患者出现的抗乙酰胆碱受体抗体;I型糖尿病抗胰岛素受体的抗体使相应细胞受体的生物效应丧失,正常的神经肌接头,重症肌无力,乙酰胆碱受体,Na+内流 肌肉收缩,肌肉,乙酰胆碱受体被内吞、降解,神经冲动,无Na+内流肌肉不收
6、缩,抑制性自身抗体(重症肌无力),神经冲动,乙酰胆碱受体抗体,(4)与抗原形成免疫复合物后的损伤作用,自身抗体与游离抗原结合形成免疫复合物,在一定条件下可沉积于全身或局部血管壁基底膜或滑液囊、组织间隙,免疫复合物在局部激活补体,引起局部炎症反应。,系统性红斑狼疮(SLE):,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的小血管壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,(5)通过补体系统活化炎症链锁反应,干扰可溶性分子或免疫细胞的生理功能。,自身免疫性溶血性贫血中,免疫球蛋白结合于红细胞膜表面而导致红细胞被吞噬、裂解。肺肾综合征:以肺出血及肾小球肾炎为特征的疾病,发病机制是由于自身
7、抗体结合了基底膜IV型胶原的3链,导致补体、中性粒细胞在局部聚集、活化,损伤组织。SLE肾损伤的主要机制是免疫复合物沉积于肾小球,活化补体链锁反应。,二、自身反应性T细胞与自身免疫病,T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择,双阴性阶段,双阳性阶段,单阳性阶段,阳性选择,在胸腺皮质中,CD4+CD8+双阳性T细胞,其TCR能与胸腺基质细胞表面的MHC I/II类分子-抗原肽结合,且具有适当亲和力的DP细胞分化为单阳性(SP)T细胞,其中与I类分子结合的DP细胞分化为CD8+T细胞(SP);与II类分子结合的DP细胞分化为CD4+T细胞(SP);不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则发生凋亡
8、,发生克隆清除。此过程称为胸腺的阳性选择。生物学意义:赋予成熟T细胞具有MHC限制性。,阴性选择,经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历阴性选择:凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高亲和力的SP细胞发生凋亡遭克隆清除,其实质是清除自身反应性T细胞,此过程称为胸腺的阴性选择,也是T细胞获得中枢耐受的主要机制。生物学意义:赋予成熟T细胞具有自身免疫耐受的特性。,Jiang et al. 2005 J. Clin. Invest. 115:302 Jiang & Chess 2006 N Engl J Med. 354:1166,有潜在致病能力的自身反应T细胞,高亲合力,识
9、别非己抗原的 T细胞克隆,识别自身抗原的 T细胞克隆,低亲合力,中亲合力,胸腺,阴性选择去除能识别自身抗原的高亲合力T 细胞,外周,调节机制选择性抑制针对任何抗原的中等亲合力T细胞,自身抗原特异性T细胞长期潜伏在健康个体体内,在一定条件下可以激活自身反应性T细胞。自身反应性T细胞的活化是自身免疫病产生的必要条件,实验证据表明致敏T淋巴细胞直接参与自身免疫病。自身反应性T淋巴细胞在体内受到一系列负调机制的控制。自身免疫应答的持续发展并最终导致组织损伤有赖于多个因素的参与。,第三节 自身免疫病的相关因素,免疫学因素内分泌和环境因素遗传因素,一、免疫学因素,自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成,微生
10、物感染激活自身反应性淋巴细胞,T-B细胞之间的旁路活化,多克隆淋巴细胞的非特异性活化,中枢耐受不全及免疫调节紊乱,1、自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成,脑、睾丸、眼睛和子宫等在个体发育中,因免疫隔离部位抗原通常不进入中枢淋巴器官,针对这些抗原的特异性T、B细胞未经阴性选择清除。当手术、外伤、感染等因素使这些抗原释放时,诱发自身免疫应答,导致自身免疫性疾病。,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎,隐蔽抗原的释放和自身抗原的改变均可导致新的自身抗原产生,从而打破免疫耐受。,图 自身免疫性交感性眼炎的发生,生物、物理、化学等因素导致自身抗原的改变,肺炎支原体感染,红
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