线粒体遗传病西南医科大学ppt课件.ppt

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1、医 学 遗 传 学,线 粒 体 遗 传 病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,mitochondrion(线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。其存在自己的遗传系统，是动物细胞核外唯一含DNA的细胞器，被称为“人类第25号染色体”。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年，测定人mtDNA的DNA序列,1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病,1988年，首次报道mtDNA突变,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,第一节 线 粒 体 基 因 组,四川医科大学医学生物

2、学与遗传学教研室,一、线粒体基因组的结构特征,人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子；外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,一、线粒体基因组的结构特征,mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。,D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子 及4个高度保守序列和终止区。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,一、线粒体基因组的结构特征,人类的mtDNA含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,H链编码1

3、2种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链仅编码1种多肽链和8种tRNA 。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点： 1、半自主性,一、线粒体基因组的结构特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点：1、半自主性2、基因排列紧密mtDNA没有内含子，排列紧密；mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾；两条链都有编码功能；具有基因重叠现象。,一、线粒体基因组的结构特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点：

4、1、半自主性2、基因排列紧密3、遗传密码和通用密码不完全相同,一、线粒体基因组的结构特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,遗传密码和通用密码不完全相同,mtDNA的遗传密码有4种与核基因的“通用”密码不同：UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码；多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码；AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即UAA，UAG，AGA，AGG。tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传母亲将

5、她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 同质性：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。 异质性：同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。,二、线粒体基因组的

6、遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,阈值效应, 同突变型的数量有关 在异质性的细胞中，突变型和野生型的比例决定了细胞是否能量短缺。 特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心肾肝,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,阈值效应,阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，个体差异很大。,不同的mtDNA突变间阈值的大小是不同的，如tRNA点突变的阈值为90%，而mtDNA大片段缺失的阈值为60%。,细胞核的遗传背景也与阈值的大小有关。另外，对一些突变的表型而言，要求100%的突变率，但有时即使达到100%的突变率也不一定产生疾病表型 。,四川医科大学医学生物学与遗传

7、学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,突变率高,mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。原因：mtDNA的特殊结构：缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。独特的复制方式：“D-环”复制。处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组

8、中在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走，从而造成mtDNA对核基因组的插入。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,第二节 线粒体基因组突变与疾病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（广义）线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒

9、体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。（狭义）线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNA突变分为体细胞突变和生殖细胞突变。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,mtDNA编码基因的点突变；通常为母系遗传mtDNA的大片段缺失和重复；mtDNA数量的减少。,一、线粒体基因组突变类型,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（一）Leber遗传性视神经病Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病

10、，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。,二、常见线粒体遗传病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,11778GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。大约50%的LHON病例由该位点突变引起。,Leber遗传性视神经病(LHON),四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋mtDNA12SrRNA基因1555位点AG的突变与这类耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导致机体对氨基糖甙类抗生素易感

11、性升高。AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出现听力下降。,二、常见线粒体遗传病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）MELAS综合征MELAS综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。 本病系母系遗传，但散发患者多见。特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。,二、常见线粒体遗传病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中样发作综合征（MELAS）,80% MELAS病例mtDNA

12、编码的tRNA基因3243位点有AG。,一些少见的突变还可能出现在该基因的3291、3271、3256和3252等位点。,这些突变改变了tRNAleu基因的结构，并使该tRNA基因和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活，因此MELAS突变可能降低转录活性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）MELAS综合征（四）MERRF综合征 MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。有明显的母系遗传特点 。,二、常见线粒体遗传病,四川医科

13、大学医学生物学与遗传学教研室,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 MERRF综合征,80%90%的患者的mtDNA的tRNALys基因8344 bp AG突变；小部分病人是该基因的8356位存在TC突变。这些突变使tRNA结构改变，线粒体蛋白质合成受阻，产生了一系列MERRF特定的翻译产物，除电子传导链中酶复合物II外，所有氧化磷酸化成分含量都减少。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,MERRF综合征家族成员mtDNA通常为杂质性，氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速降低。一般而言，20岁以下的个体，其mtDNA突变达95%时才会出现MERRF症状，突变85%时表型仍正常；六、七十岁的人mtDNA突

14、变在63%时就表现中度异常，突变为85%时则表现严重症状。,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 MERRF综合征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）MELAS综合征（四）MERRF综合征（五）Kearns-Sayre 综合征 Kearns-Sayre 综合征（KSS）又称为慢性进行性眼外肌麻痹。该病男女性均可累及，并不表现出特定的母系遗传或核基因遗传方式。,二、常见线粒体遗传病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,慢性进行性眼外肌麻痹（KSS）,mtDNA的结构改变，主要是大片段的缺失。,缺失大多发生在重链与轻链的两个复

15、制起始点之间。,由于缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNA基因，因此患者都有不同程度的mtDNA蛋白合成缺陷。,另外，有约30%50%的KSS患者缺失发生在4977bp区域，该缺失在ATP酶亚单位8和ND5基因存在断裂点。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（一）Leber遗传性视神经病（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋（三）MELAS综合征（四）MERRF综合征（五）Kearns-Sayre 综合征 （六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）,二、常见线粒体遗传病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,糖尿病,已发现与糖尿病相关的20余种线粒体基因突变,常见的突变方式为线粒体tRNA的

16、点突变,最常见的突变位点为mtDNA中tRNA基因3243bpAG的突变。,伴3243bpAG突变的糖尿病患者呈不同程度的杂质性，突变的mtDNA在32%63%不等。,在糖尿病人群中，有24%带有ND1基因中3316bpGC的点突变。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发展过程中起促进作用。 与年龄相关的线粒体4977bp缺失在脑和肌肉呈高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。 mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有密切关

17、系。,三、线粒体基因突变与衰老,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、mtDNA和核DNA的相互作用 线粒体的遗传自主性要受核基因一定限制，若编码这些酶的核基因 发生突变也可能导致线粒体功能障碍，产生类似线粒体遗传病的症状。2、核基因突变引起的线粒体疾病 这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈孟德尔遗传。,四、mtDNA-核DNA与疾病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,本章节重点,线粒体基因组的结构特征和遗传特征线粒体基因组的突变类型,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、mtDNA的遗传学特征。3、线粒体基因突变的类型。,【复习思考题及作业】,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,下次课预习要点,第七章 多基因遗传病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,谢 谢,