蛋白质异常与疾病.ppt

第二讲 从基因组学到蛋白质组学,日本九州大学博士，重庆医科大学二级教授、博士生导师，华中科技大学兼职博导，国务院政府特殊津贴获得者，省部级有突出贡献的中青年专家，教育部首批“高等学校骨干教师计划”项目获得者，国家自然科学基金项目同行评审专家，中国细胞生物学会理事，中华医学会医学细胞生物学分会委员，重庆市生物化学与分子生物学会副理事长，重庆市首届学术技术带头人，重庆市生物化学与分子生物学重点学科带头人，重庆市首批教授级科技咨询专家,GeneCancer Biol.Ther.Molecular and Cellular Endocrinology中国生物化学与分子生物学学报医学分子生物学等杂志审稿专家。,自我介绍,主要从事分子生物学、细胞生物学和遗传学的教学与研究工作，主持和承担国家自然科学基金及国家和省部级重点科研项目40余项，获省部级一等奖二项、二等奖一项，三等奖一项，获国家发明专利三项，先后在 Cancer Biol.Ther.、Food Chemistry、Genes Cells、Gene、Mol.Cell Endocrinol.和中国科学等国内外著名杂志发表论文150余篇，主编和参编教材、专著多部，已指导博士和硕士研究生40余名，现指导在读博士后1名、博士8名(1名印度博士留学生)、硕士12名。,自我介绍,主要研究方向：1.肿瘤的细胞与分子生物学；2.功能基因组学与蛋白质组学；3.基因工程药物与基因治疗。联系电话：023-68485958（O）电子信箱：,自我介绍,教授的最高境界：中国有句古话 授人以鱼不如授人以渔！传授给人既有知识，不如 传授给人学习知识的方法。,生命科学的中心法则,一条主线：遗传信息的传递信息流二个阶段：遗传信息的表达转录和翻译三个层面：DNA RNA 蛋白质,人类目前面临的现状与形势 一个沉重的话题,地球怎么了？,地震暴雨干旱泥石流,SARS禽流感猪链球菌甲流感超级细菌蜱虫布尼亚病毒,有史以来，人类就在为认识自身进行着不懈的努力。但真正有系统地“解码生命”还是从1990年人类基因组计划启动后才开始。而把研究基因组、“解码生命”的工作推向深入和推向高潮的还是在本世纪随着“后基因组计划”的启动而拉开了序幕,“从基因组学到蛋白质组学”跨越世纪的生命科学主旋律一、时间：跨越两个世纪，甚至更长，更 久远二、学科：涉及面广，学科交叉，需要多方 面的专门知识和专门人才的共同 参与，联合攻关；,三、目标：解决生命的奥秘、生命的本质：1.为什么生物的性状能遗传？2.人到底有多少个基因？3.为什么每一个细胞的基因都是一样的，而在不同细胞的表现却不相同？4.基因表达的时空性？5.疾病发生的机理？6.基因诊断与基因治疗 为人类所面临的急待解决的几大难题人口、食品、能源、资源、环境和健康等带来了希望。,（1）1859年 C.Darwin 在On the Origin of Species这一名著中，提出了物种进化的自然选择学说达尔文进化论。,一、基因组学的历史沿革,（一）1900年代以前 前遗传学时代,生物的来源进化 生物的性状遗传 进化的动力选择,（2）1865年G.Mendel 发表豌豆杂交实验结果，提出了遗传学的两大遗传规律分离规律和独立分配（自由组合）规律，并认为是生物体内的遗传因子或遗传颗粒控制生物性状。但他的结论直到1900年才被（De Vris、Tschermak、Correns）得到认可和重视,（被称为孟德尔规律再发现或重新发现）。,P:显性隐性 F1:显性 F2:显性:隐性 一对性状 3:1两对性状 9：3：3：1,1.分离规律的实质：决定一对性状的一对基因位于一对染色体上，这对基因随着染色体的分离而分离。2.独立分配规律的实质：决定两对形状的两对基因位于两对染色体上，它们随着染色体的分离而分离，随着染色体的组合而组合，这种组合是随机的自由组合。,（二）19001950年代 经典遗传学时代,（标志：1900年 孟德尔遗传规律再发现 标志着遗传学的诞生）,人们开始把控制生物遗传性状的遗传单位称为基因(gene)。生命科学的研究基本上都是围绕着基因来进行。,1839年 细胞学说的提出；,1869年 发现DNA；随后，RNA也被发现；,1879年 染色体的发现，并认为染色体最可能是DNA、RNA和蛋白质的一种；,1910年 发现了遗传学的第三大遗传规律连锁遗传规律（决定两对性状的两对基因位于同一对染色体上，就会发生连锁遗传现象）证明基因的确存在于染色体上，并呈线状排列。,1902年 染色体学说的产生,合理解释了Mendel的实验结果;,1944年 证实了DNA是携带遗传信息、构成染色体的生物大 分子；,肺炎双球菌的转化实验(Griffith,1928;Avery,1944),遗传物质是DNA,遗传物质是RNA,噬菌体侵染细菌实验,遗传物质是DNA,烟草花叶病毒侵染实验,首先是对基因结构的研究。,总之，自从人们认识到“基因决定生物性状”，“基因的本质就是核酸主要是DNA”之后，就从来没有停止对基因的研究。,（三）19501990年代 分子遗传学时代（前基因组学时代）,（标志：Watson&Crick 的DNA双螺旋结构的发现Nature1953.4.25，标志着分子遗传学时代的开始）,1953年，J.Watson F.Crick借助于几个实验室的研究成就，根据DNA的X射衍射图谱，提出了DNA双螺旋结构模型，用分子结构的特征解释了生命现象的最基本问题基因复制的机制，从而真正开始从分子水平上研究生命活动。生物学研究也从此进入了分子生物学时代。,（由于他们的杰出贡献，Watson、Crick以及Wilkins于1962年获得了诺贝尔生理及医学奖。）（实际上还有一位科学家(Franklin)在这个过程中做出了突出贡献，但诺贝尔奖不颁奖给去世（已在几年前死于癌症，年仅37岁）的人，所以，他的名字不太为人知晓。）,James Dewey Watson（1928）,Francis Harry Compton Crick（19162004）,19531970年，随着DNA双螺旋结构的发现和确定,带来了分子生物学的迅猛发展，也就是分子生物学理论和技术体系逐步形成的时期。mRNA、DNA聚合酶、RNA聚合酶的发现；DNA半保留复制机理、操纵子学说等的提出；遗传密码的发现，其通用性的证明；64个密码子破译；中心法则：“DNARNA蛋白质”的建立,标志着分子生物学学科理论体系形成；重组DNA技术的建立，使得分子生物学的技术体系初步形成，或者说，生命科学进入了前基因组学时代。,上个世纪70年代以后,分子生物学飞速发展，理论体系和技术体系不断完善。,1.逆转录酶的发现，修正和完善了中心法则：,DNA RNA 蛋白质,（20世纪80年代）疯牛病和人类克雅病（Creutsfeldt-disease,CJD）为代表的可传染性海绵状脑病(transmissible spongi-form encephalopathies,TSE)为一类致死性神经系统疾病。其感染因子是一种与正常细胞膜蛋白（PrPC）一级结构完全相同，但高级结构、理化特性不同的PrPSc或prion蛋白（阮蛋白？）。目前的研究提示，这种不含有核酸的prion蛋白似乎具有自身复制的能力，也就是说这种蛋白本身就储备了生命活动必需的遗传信息。,这就提示我们，在自然界中可能还存在着一种全新的微小生命体 一种无核酸的微小生物体。从而改变人类对整个生物界的认识。即蛋白质不仅可体现生物学功能，而且可储存遗传信息。而核酸成分可能在prion复制过程中完全缺如，这将有力地挑战目前的“生物中心法则”。PrP蛋白高级结构的改变不仅可造成蛋白质功能的变化，在某种意义上还是遗传信息传递的方式。,1.逆转录酶的发现，修正和完善了中心法则：,2.工具酶的发现、重组DNA技术的建立、表 达外源基因成为可能；,DNA RNA 蛋白质,3.“断裂基因”的发现,揭示了真核生物与原核 生物基因结构的差异；,4.DNA测序方法建立，读取遗传信息成为可能；,5.PCR技术建立，基因克隆和基因分析有了强 有力的手段；,6.基因表达与调控研究的不断拓宽和深入；,7.转基因技术的建立与转基因动植物的成功；,8.人类疾病的基因诊断(1978年开创)和基因治疗(1990年9月首例腺苷脱氨酶缺陷病患者接受基 因治疗并获得疗效)；,尽管人类很早就开始了对基因的研究，但真正有系统地研究基因组、解码生命还是于1990年人类基因组计划启动后才开始的。,（四）19902000年代 基因组学时代（标志：人类基因组计划的实施标志着基因 组学时代的开始）,1.人类基因组计划,人们回顾过去的20世纪一百年中所取得的辉煌成就时，认为最激动人心的伟大创举之一就是和“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗人类登月计划”一起被誉为20世纪科学史上三个里程碑的“人类基因组计划”(human genome project,HGP)。,这项人类生命科学史上最伟大的工程第一次系统、全面地解读和研究人类遗传物质DNA，它不仅具有重大的理论意义，而且对国计民生特别是生物医学的发展更具有重大的现实意义和深远的历史意义。,1985年5月，美国能源部提出“人类基因组计划”草案；经过一番讨论后于1986年3月宣布实施这个草案；1986年3月7日，Dulbecco R 在Science上发表了一篇有关开展人类基因组计划的短文,引起了全世界的强烈反响,不仅推动了美国,也推动了全世界的人类基因组计划的发展；,1988年2月，美国国家科学研究委员会的专家成立了“国家人类基因组研究中心”，1990年10月1日美国国会正式批准的“人类基因组计划”。计划在15年内投入30亿美元以上的资金进行人类基因组的分析，即对人类3109个核苷酸进行测序。,中国的HGP始于1994年，是在吴旻，强伯勤，陈竺，杨焕明等人的倡导下启动的。1998年3月由陈竺院士挂帅成立上海中心，10月改名为中国南方基因中心。1999年由强伯勤院士挑头在北京先后成立了中国科学院北京人类基因组中心和北方基因组中心。,（1）HGP的内容 人类基因组作图及序列分析，基因的鉴定、基因组研究技术的建立与创新、模式生物基因组作图和测序、信息系统的建立、储存及相应软件的开发、相关产业的开发等。,2.HGP的内容、任务与进展,（2）HGP的任务,HGP的基本任务可用4张图谱来概括，即遗传图、物理图、转录图（基因图）、序列图。,A.遗传图(genetic map)：又称连锁图(linkage map),是以具有遗传多态性的遗传标记作为“位标”，遗传学距离为“图距”的基因组图。需要应用多态性标志RFLP、VNTR（串联重复顺序多态性）、SNP。,B.物理图谱（physical map）：是以一段已知核苷 酸的DNA片段为“位标”,以DNA实际长度(Mb或Kb)作 为图距的基因组图。,C.转录图（transcription map)：是以表达序列标记(expressed sequence tags,EST)作为位标，实际上就是人类“基因图”的雏形，又称cDNA图或“表达序列图”。,D.序列图(sequence map)：也就是人类基因组 核苷酸序列图，是分子水平上最高层次、最详 尽的物理图。,这四张图被誉为人类“分子水平上的的解剖图”或“生命元素周期表”，可见其重要性。,人类基因组计划要完成的四张图谱,3.HGP的几个阶段性工作,（1）在2000年6月完成“工作框架图”。,（2）在2001年2月15日国际联盟在Nature，Celera公司2月16日在Science几乎同时 发表了人类基因组的草图,人类基因组计划的 测序基本完成。,（3）随着工作的开展和私有企业压力的加大，时 间表也在不断提前，例如，原定2005年完成 的序列图谱已被两次提前至2001年。,插曲：人类基因组计划是指同期发表的两个框架序列之一。另外一个框架序列是由Celera基因组中心完成的。两个组织在基因组测序的过程中采用了不同的策略，激发了技术的进步。双方都是成功的独立的HGP和Celera结合HGP公开的数据及他们自己的测序努力，两个框架序列的获得赋予了关于基因组的结论更高的可信度，两个组织提供了一系列可供序列分析和开发的工具。,Celera Genomics公司及其工作简介：Celera拉丁文意思是“迅速的”。Celera公司由J.Craig Venter于1998年在马里兰州的Rockville市创立，创立初始就提出了将在三年之内完成人类基因组测序的雄心勃勃的计划。宣传的口号是“发现决不等待”，所以，该公司以其高速度而著称。Celera的第一个主要项目就是果蝇Drosophila melanogaster基因组的测序。,在成功完成果蝇Drosophila melanogaster基因组的测序之后，Celera于1999年9月正式开始了人类基因组的测序工作。测序历时9个月。2000年6月26日，Celera和人类基因组计划发表联合声明，庆祝各自独立完成了人类基因组的初步分析结果。2001年2月16日出版的 Science 杂志上发表了他们的初步分析结果；同一周，人类基因组计划作为公共的测序组织也在 Nature 杂志上报告了他们的工作成果。,Celera采用全基因组霰弹法来测定人类基因组序列。Celera进行的人类基因组测序的迅速进展，依赖于高效率的自动测序仪ABI Prism 3700。300台测序仪同时昼夜运转，每年的电费就为一百万美元。,（5）迄止2004年5月26日，已完成了9条染色体的测 序和分析；最近完成了第9号和10号染色体图 谱的绘制工作，认为癌症、糖尿病和阿耳茨海 默氏症与这两条染色体有关。）,（6）美国科学家研究了71个人之间150多万个微小 基因的差异，于2005年2月18日首次公布人类 基因差异图谱，从而向真正个人化医疗迈进了 一大步。,（4）2003年4月（DNA双螺旋结构发表50周年）HGP正式宣告 全部完成,各项指标均如期完成。,（7）1999年9月，中国积极加入这一研究计划，负 责测定人类基因组全部序列的1%，也就是3号染色 体上的3000万个碱基对，中国因此成为参与这一 研究计划的唯一发展中国家。截至2000年5月30 日，中国科学院遗传研究所人类基因组中心已经 完成了所承担的人类基因组3p区域“工作框架图”的任务，原申报的三项指标均如期完成。,（8）2001年（人类基因组计划完成时)认 为,人类基因组中约有万到万个蛋白 编码基因,2004年10月21日,认为人类只有 2万到2.5万个基因,比原先预计的10万个 基因数要少得多。,最新研究显示人类基因数量比原先估计少得多，这是人类与其他种类基因数量的比较(2004.10.21Nature),英国The Daily Telegraph(每日电讯报)悲观地说道：“产生一个爱因斯坦只需比线虫多了约一万二千个基因（实际只多500-5500），或是比果蝇多了一万七个左右（实际只多6,400-11,400）的基因。”,生物体的复杂度为什么并没有与其基因数量之间建立必然的联系呢？其原因可能是:(1)在于RNA切割作用可以保证从单个基因产生 多个蛋白质产物;(2)脊椎动物基因比无脊椎动物基因会产生更多 的这种切割;(3)神经系统发达的程度与这种数值是相关的。,比如说：线虫比果蝇迟钝，就需要更多的特异蛋白质（相应更多的基因数）来对环境或天敌做出反应。同样更迟钝的植物，需要不断地进化出新基因来对付不断出现的新敌人和各种天气环境的变化。,“我们之所以同苍蝇和线虫不同，是由于我们的蛋白质要复杂得多。我们额外的基因并没有翻译出许多新的蛋白质种类。然而，它们用新的方法重构了古老蛋白质的一些不同的部位；使我们成为人类的是那些在生命的不同时期控制基因开启和关闭的复杂内在机制。”,（五）2001-后基因组学时代,（标志：功能基因组学、蛋白质组学的 兴起标志着后基因组学时代的开始）,二、后基因组学产生的背景,人类基因组计划启动以来，公共媒体不断向大众勾画着一幅幅美丽的图景，使人们认为，一旦科学家把各种生物基因组的全部碱基排列顺序测定清楚，生命的遗传奥秘就会显露无余。,真实的图景远不像普通人想象的那样简单。,遗传信息并不直接参与生命活动。一个基因所 含的遗传信息，通过一系列复杂的反应，最终 导致了相应的蛋白质形成，蛋白质再参与到生 命的各种活动中去。,对于复杂生命系统的研究来说，注重整体性分 析的“大”生物学是必不可少的。生命科学又开始向“大”生物学进军,不管怎么说，人类基因组计划（HGP）被誉为20世纪的3大科技工程之一.经过各国科学家十几年的的努力，人类基因组计划（HGP）已取得了巨大成绩,整个计划已提前完成.所取得的划时代研究成果人类基因草图的完成宣告了一个新的纪元“后基因组学（post-genomics）时代”的到来。,后基因组学时代要做的工作，就是如何将人 类基因组计划所获知的人类基因序列转变为 对人类自身认识的知识？如何对这些基因加 以利用？功能基因组学将成为新世纪最大战略资源 人类 基因资源夺战的重要“战场”，而蛋白质组学则是功能基因组学研究中的核心。,在过去的50多年内，实验生命科学的主 要目标是寻找特定的基因或蛋白质，从 而在分子水平上根据个别的基因或蛋白 质行为来解释生命活动。,随着科学的发展，人们逐渐认识到，过去得到的图景过于简单。生命实际上是一个由成千上万种基因、蛋白质和其他化学分子相互作用构成的复杂系统；对于高等生物而言，除了分子层面的复杂行为外，还有着细胞、组织和器官等不同层面的复杂活动；生命现象是这样一种复杂系统的整体行为。,三、后基因组学的主要 研究内容与发展趋势,纵观近50年生命科学，尤其是分子生物学的发展历史，我们可以看出20世纪是以核酸的研究为中心，从而带动了生命科学不断向纵深发展：50年代的DNA双螺旋结构，60年代的操纵子学说，70年代的DNA重组,80年代的PCR技术，90年代的DNA测序,21世纪的蛋白质组技术、基因（生物）芯片技术、RNAi技术等都具有里程碑的意义。,将生命科学带向一个：由宏观到微观再到宏观、由分析到综合的时代。那么，21世纪生命科学发展趋势怎样呢？随着“人类基因组计划”的实施和完成，人类基因组研究的重点正在由“结构”向“功能”转移。在21世纪的生命科学后基因组学时代，主要的重点研究领域有那些呢？,中国技术前瞻报告2003:未来十年我国最有可能的十大科技突破,下一代移动通信技术下一代网络体系纳米级芯片技术中文信息处理技术人类功能基因组学,医药生物技术生物信息学蛋白组学农作物新品种培育技术纳米材料与纳米技术,（六）表型组学(Phenomics),（一）功能基因组学（Functional genomics）,（二）转录组学（Transcriptomics）,（三）蛋白质组学（Proteomics),（四）代谢组学(Metabolomics),（五）糖组学(Glycomics),因此，我们认为，21世纪的生命科学主要的重点研究领域有：,（七）相互作用组学(Interactomics),以上内容构成了后基因组学的时代特征、主要研究内容和发展趋势。我们有理由相信，后基因组计划将比人类基因组计划更宏伟，将给人类社会和人们的生活带来更加深刻的影响。,（九）脑研究(Brain Research；脑计划,Brain Project)（神经、认知、记忆、智力等等）,（八）生物信息学(Bioinformatics),近十多年来，蛋白质组学研究迅猛发展，已被广泛应用于医学研究的各个领域。它着眼于对蛋白质整体水平的研究，成为阐明基因组的功能、揭示生命奥秘的一个新的技术平台。在疾病方面，探讨蛋白质与疾病之间的关系。在药学范畴内，它针对药物靶点的识别，药效评价，药物毒理学研究，分子药理模型的构建以及抗体的制备等进行研究，在药物开发方面已显示出巨大的潜力。,在生物体内，基因组是遗传密码的携带者，而真正的功能性分子却是蛋白质。只有通过研究蛋白质，我们才有可能读懂人类基因组这本“天书”。蛋白质在生物体内的表达具有时空性和复杂性。首先，在特定的发育阶段，不同的细胞内外环境，一个基因可以表达出不同数量、不同种类的蛋白质，从而产生不同的生物学功能。其次，基因编码的蛋白质产物也并非一成不变的，最为突出的就是蛋白质的翻译后修饰。,据统计，蛋白质在翻译后大约有200种的修饰形式，如磷酸化、糖基化、乙酰化、烷基化等，这些变化不仅改变了蛋白质的空间构象，而且，往往是蛋白质发挥功能的活性基础。由于单基因病仅占所有疾病的2%左右，大多数疾病都是发生在蛋白质水平，因而利用蛋白质组学技术，借助研究蛋白质的表达丰度、性质和相互作用，我们就可以进一步探索疾病的诊疗方法和药物的开发。,上个世纪70年代以后,分子生物学飞速发展，理论体系和技术体系不断完善。,逆转录酶的发现，修正和完善了中心法则：,DNA RNA 蛋白质,（20世纪80年代）疯牛病和人类克雅病（Creutsfeldt-disease,CJD）为代表的可传染性海绵状脑病(transmissible spongi-form encephalopathies,TSE)为一类致死性神经系统疾病。其感染因子是一种与正常细胞膜蛋白（PrPC）一级结构完全相同，但高级结构、理化特性不同的PrPSc或prion蛋白（阮蛋白？）。目前的研究提示，这种不含有核酸的prion蛋白似乎具有自身复制的能力，也就是说这种蛋白本身就储备了生命活动必需的遗传信息。,这就提示我们，在自然界中可能还存在着一种全新的微小生命体 一种无核酸的微小生物体。从而改变人类对整个生物界的认识。即蛋白质不仅可体现生物学功能，而且可储存遗传信息。而核酸成分可能在prion复制过程中完全缺如，这将有力地挑战目前的“生物中心法则”。PrP蛋白高级结构的改变不仅可造成蛋白质功能的变化，在某种意义上还是遗传信息传递的方式。,比较完善的中心法则：,DNA RNA 蛋白质,蛋白质组学,蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象，研究细胞内所有蛋白质及其动态变化规律的科学。蛋白质组与基因组不同：基因组基本上是固定不变的，即同一生物不同细胞中基因组基本上是一样的，如人的基因总数大致为22.5万个。单从DNA序列尚不能回答某个基因的表达时间、表达量等；而蛋白质组则是动态的，有时空性、可调节性。所以，基因的表达可在蛋白质组研究中找到答案。,从提出蛋白质组与蛋白质组学概念的短短几年中，已于1997年构建成功第一个完整的蛋白组数据库酵母蛋白质数据库（yeast protein database,YPD），进展速度极快，新的思路的技术不断涌现，蛋白质组学这门新兴学科，在今后的实践中将会不断完善，充实壮大，发展成为后基因组时代的带头学科。,最近的一些进展,1.Science(2005.8.25)报道，美国和日本科学家发现了一种通过影响胰岛素分泌延长老鼠生命的蛋白质“克洛托”（克洛托是希腊神话中纺织生命之线的女神控制着人的寿命）。科学家们培育的突变种系老鼠体内的克洛托基因导致产生更多的蛋白质，使其寿命比正常的老鼠长19%-31%。2.（法新社汉城8月25日电）韩国科学家已经克隆出用于生产治疗癌症蛋白的转基因猪（4只母猪）。这四只母猪将产生含有粒细胞-巨噬集落刺激因子（GM-CSF）的猪奶（GM-CSF是一种刺激白细胞产生的蛋白，可用于治疗白血病或贫血症，或对白细胞低的癌症患者进行治疗，现在的价格是60万美元/克，其前景非常诱人）。,7.06年的诺贝尔奖,（1）2006年10月2日，瑞典卡罗琳斯卡医学院宣布，将本年度诺贝尔生理学医学奖授予两位美国科学家（法尔，47岁，麻省理工学院；梅洛，46岁，哈佛大学）。以表彰他们发现了RNA干扰（RNAi）机制（这可能帮助人类战胜癌症、肝炎等顽症）1998年发表论文，2006年就得奖（只隔了8年）。,安德鲁法尔与克雷格梅洛,（2）2006年10月4日，瑞典皇家科学院宣布，美国科学家科恩伯格（59岁，美国斯坦福大学医学院）独享本年度诺贝尔化学奖。他的贡献是在“真核转录的分子基础真核生物体内的细胞如何利用基因内存储的遗传信息生产蛋白质”（意义：人类的多种疾病如癌症、心脏病等都与这一过程发生紊乱有关）。他的论文是2001年发表。,罗杰科恩伯格他可以年潜心在自己的领域内钻研，而没有任何压力迫使他快出成果。（最近10年，他没有发表过任何一项重大发现，却的得以继续从事研究活动）,8.基因靶向技术获07年度诺贝尔奖 英美三人组科学家因“在涉及胚胎干细胞和哺乳动物DNA重组方面的一系列突破性发现”而获得2007年度诺贝尔生理学或医学奖。这一被称为“基因打靶”技术有助于将来治疗先天性遗传疾病(利用基因同源重组,瞄准某一特定基因,使其失去活性)。参考消息07.10.9）,德法科学家分享 9.08年诺贝尔生理学或医学奖1.德国科学家豪森现年72岁，他的获奖原因是发现了人乳头状瘤病毒HPV，这种病毒是导致女性第二常见癌症-宫颈癌的罪魁祸首2.法国科学家巴尔-西诺西和蒙塔尼的获奖成就是发现了人类免疫缺陷病毒，也就是人们常说的艾滋病病毒。(法国科学家巴尔-西诺西现年61岁，她是近年来少有的诺贝尔科学奖女性获得者之一，以研究艾滋病病毒而闻名，是1983年发现艾滋病病毒的论文作者之一)。,10.08年度 诺贝尔化学奖 我国导弹之父钱学森的堂侄华裔科学家钱永健教授获得诺贝尔化学奖 向细胞派遣的疾病“侦探”钱永健此次和其他两位科学家(马丁查尔菲、下村修)都是因在“绿色荧光蛋白”的研究中做出的贡献而获殊荣。而钱永健所作的研究色彩更加缤纷。他在“绿色荧光蛋白”的基础上，通过改变其氨基酸排序，拓展出能吸收和发出不同颜色光的荧光蛋白，包括蓝色、黄色、橙色、红色、紫色等。有了这些不同颜色的荧光标记，科研人员通过光学显微镜，就可以轻松确认基因或蛋白质活动的时间和位置。日裔科学家下村修是最早发现“绿色荧光蛋白”的人。,09年度 1.诺贝尔生理学或医学奖 10月5日，2009年度诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓，三位美国科学家伊丽莎白布兰克波恩(Elizabeth H.Blackburn)、卡罗尔格雷德(Carol W.Greider)以及杰克绍斯塔克(Jack W.Szostak)共同获得该奖项。他们发现了由染色体根冠制造的端粒酶(telomerase)，这种染色体的自然脱落物将引发衰老和癌症。,“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”这一成果，揭开了人类衰老和罹患癌症等严重疾病的奥秘。正常人的体细胞有23对染色体。“端粒是细胞内染色体末端的保护帽，它能够保护染色体，而端粒酶在端粒受损时能够恢复其长度。”“伴随着人的成长，端粒逐渐受到磨损。”,端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关，而且还涉及细胞的寿命、衰老与死亡等。端粒变短，细胞就老化。相反，如果端粒酶活性很高，端粒的长度就能得到保持，细胞的老化就被延缓。“这是有关人类衰老、癌症和干细胞等研究的谜题拼图中重要的一片，”新闻公报说，“他们的发现使我们对细胞的理解增加了新的维度，清楚地显示了疾病的机理，并将促使我们开发出潜在的新疗法。”,2.英美以三位科学家获得2009年诺贝尔化学奖瑞典皇家科学院7日宣布，万卡特拉曼-莱马克里斯南(Venkatraman Ramakrishnan)、托马斯-施泰茨(Thomas Steitz)和阿达-尤纳斯(Ada Yonath)因“核糖体的结构和功能”的研究获得2009年诺贝尔化学奖。万卡特拉曼-莱马克里斯南出生于1952年，来自英国医学研究委员会剑桥分子生物学实验室；托马斯-施泰茨出生于1940年，来自美国耶鲁大学和霍华休斯医学研究所；1939年出生的女生物学家阿达尤纳斯来自以色列霍旺特魏茨曼科学研究所。,他们在原子水平上显示了核糖体的形态和功能。三位科学家利用X射线结晶学技术标出了构成核糖体的无数个原子每个所在的位置。2009年诺贝尔化学奖奖励的是对生命一个核心过程的研究核糖体将DNA信息“翻译”成生命。核糖体制造蛋白质，控制着所有活有机体内的化学。因为核糖体对于生命至关重要，所以它们也是新抗生素的一个主要靶标。,2010年，英国生理学家罗伯特爱德华兹 因为在试管婴儿方面的研究获得2010年诺贝尔生理学或医学奖。,11.美日科学家造出“万能细胞”（美日科学家使皮肤细胞成功转化为干细胞）可培育人体任何器官 学界称之生物科学里程碑 皮肤细胞 干细胞 器官,山中 伸弥（日）,詹姆斯.汤姆森（美）,俞 君 英（中国）,“万能细胞”诱导多能干细胞简称iPS细胞今年明年或后年 得诺贝尔奖？,12.干细胞研发日美科学家争第一 两个小组所使用的方法,原本就是源自山中教授在世界上率先利用老鼠进行研究并于去年8月发表的一项研究成果。iPS细胞的生成方法是，向分化成皮肤组织的细胞中植入Oct3/4、Sox2、KIf4、c-Myc这4种遗传因子，在生成各种细胞之前进行重新编排。山中首先选出的是24个基因，最终确定了使用4种遗传因子。但这种遗传因子中，c-Myc与癌症有关，在利用iPS细胞培育的老鼠中，有两成老鼠患有肿瘤，对临床应用的安全性带来了难题。,所以，美国的研究人员，就从导入的遗传因子中去除c-Myc的方法来突破癌变这个障碍（他们将四个基因中的c-Myc等两个基因替换成别的基因Nanog和Lin28）而成功制作出iPS细胞。美国研究人员用的是胎儿和新生儿的阴茎包皮的皮肤细胞；而日本的山中用的是妇女脸部的皮肤细胞，在应用上,山中领先了一步。但在经费投入上，美国遥遥领先。参考消息07.11.24）,从近年诺贝尔奖可以思考几个问题？1.美国的老大地位 年度的诺贝尔项科学奖全部被美国人收入囊中（已有位美国科学家摘得诺贝尔桂冠）。（年，诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖、化学奖和经济学奖得主的人中就有人来自美国，年的位诺贝尔奖获得者中则有一半是美国人）（1）美国整体科研实力的雄厚及良好的创新体系 美国在科研领域已经形成了自己的优势，美国的整个科研体制为科学家们营造了宽松、适宜的工作氛围。（2）从资金的投入和科研抱负来看，美国遥遥领先。（3）美国庞大的科研队伍也是屡获奖项的重要因素。2.分子生物学领域占优势 与本学科的地位相吻合3.得奖与成果发表的间隔时间缩短 几十年十几年几年,生命科学的主旋律：生命的起源与进化生命的本质遗传学基因的概念基因的研究（表观基因的研究、基因结构的研究、基因功能的研究）基因组研究后基因组（功能基因组学、转录组学、蛋白质组学、糖组学,生命科学的发展历史与潮流 前遗传学经典遗传学分子遗传学（前基因组学）基因组学 后基因组学（蛋白质组学）,众所周知，21世纪被称为“生物学世纪”,或称为“生命科学时代”，生命科学已成为科学的前沿，而分子生物学是生命科学的带头学科，21世纪将是分子生物学得到进一步发展并占统治地位，将深刻影响到生命科学的各个领域。作为生命科学前沿研究领域的生命科学工作者，一定要认清生命科学发展的形势，才能了解生命科学的发展动态，紧跟生命科学发展的潮流，把握生命科学的主旋律，才能在激烈的竞争中立于不败之地。,我们目前进行的工作:1.利用RNAi抑制导致肿瘤病毒基因表达方面 的研究；2.利用双歧杆菌进行基因疫苗方面的研究；3.细胞因子与基因工程药物方面的研究；4.肥胖相关因子受体基因克隆表达及其蛋白 质组学研究；5.细胞信号传导方面的研究。每一个领域都有国家自然科学基金项目作支撑 欢迎加入我们的行列！,主要教学参考书：1.冯作化 主编 医学分子生物学 人民卫生出版社 2001.92.陈启民等 主编 分子生物学 南开大学出版社 2001.123.来茂德 主编 医学分子生物学 人民卫生出版社 1999.94.高天祥 田竟生主编 医学分子生物学 科学出版社 1999.65.周 虹等 主编 生物化学与分子生物学高级教程(21世纪高等医学 院校教材)科学出版社 2002.16.朱玉贤等编现代分子生物学高等教育出版社 2001年5月第6次印刷 7.“863”生物高技术丛书 多种分册 科学出版社 2002 分子文库 基因表达技术 转基因动物 生物信息学 基因组科学与人类疾病,8.张惠展 编著基因工程原理概论2000.5 华东理工大学出版社9.张成岗 贺福初 编著生物信息学方法与实践 2002.6 科学出版社10.夏宝森等主编21世纪分子医药学前沿2001.1 天津科技出版社11.Robert F.Weaver:Molecular biology 2001(影印版)科学出版社 12.Benjamin Lewin:Gene()2000（英文原版）13.David W.Mount:Bioinformatics 2002(影印版)科学出版社14.Brown T.A.:（Genomes）2000（日文原版）15.Gerald Karp 著 山本正幸等译 分子细胞生物学（日文原版）16.中江太治 编分子细胞生物学（生物学与医学的结合）(日文原版)17.夏家辉 主编 医学遗传学讲座 湖南科学技术出版社 1998.8,18.贺 林 主编 解码生命人类基因组计划和后基因组计划 科学出版社 2001.519.Dennis,C.等 著，Watson,J.D.序 林侠等译 THE HUMAN GENOME(人类基因组)我们的DNA 科学出版社 2003.420.BROWN T.A.著 Genomes 第1版 1999；第2版 2002)WILEY-LISS21.David W.Mount 著生物信息学序列与基因组分析（影印本）科学出版社 200222.赵国屏等 著 生物信息学 科学出版社 2002.423.贺福初等 著蛋白质科学 军事医学科学出版社 2002.524.S.R.Pennington等 著 钱小红等译蛋白质组学：从序列到到功能 科学出版社 2002.925.蛋白质与蛋白质组学实验指南（影印本）科学出版社 2003,26.郑晓飞 主编 RNA实验技术手册科学出版社 2004.827.多比良和誠 等 著 改訂RNAi実験 日本羊土社2004.828.马立人 蒋中华 主编 生物芯片 化学工业出版社 2000.829.叶林柏 郜金荣 编著 基础分子生物学(21世纪高等院校教材)科学出版社 2004.830.张维铭 主编 现代分子生物学实验手册 科学出版社 2004.231.林菊生 主编 现代细胞分子生物学技术 科学出版社 2004.832.Hannon,G.J.主编 陈忠斌 主译 RNAi基因沉默指南 化学工业出版社 2004.933.药立波主编.医学分子生物学.第二版.北京：人民卫生出版社，200534.冯作化主编.医学分子生物学（八年制）.第一版.北京：人民卫生出版社 2005.,35 黄诒森等主编生物化学与分子生物学（2）科学出版社 2008.636.药立波等 主编 医学分子生物学（3）人民卫生出版社 2008.637.宋方洲 等主编 生物化学与分子生物学实验（1）科学出版社 2008.638.宋方洲 等主编基因组学 重庆医科大学研究生教材 2008.9,问题与思考1.基因与疾病2.蛋白质异常与疾病3.肿瘤的分子机理4.分子生物学的发展与人类的生存、生活及健康,中秋已过、国庆将近 你们的幸福快乐基因启动子，将在你们收到此信息开始启动，并在无聊时遇到增强子，由于未发现终止子，你们将注定永远转录幸福，翻译快乐！预祝同学们节日快乐、幸福！,