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糖尿病基础医学知识,糖尿病患者诊治流程,第一步,问诊检查诊断,设定治疗目标,问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：,制定治疗方案,选择治疗药物,第二步,第三步,第四步,个体化治疗目标近期目标远期目标,口服药 基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素,无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖 降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度,Contents,正常的葡萄糖代谢,血糖,王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108,食物摄取（+）,肝糖原分解（+）,其它营养物质转化（+）,外周组织氧化分解（-）,肝糖原合成（-）,转化成其它营养物质（-）,激素调节,来源,去路,调节糖代谢的激素,胰岛素,皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素生长抑素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素,作用最突出,降血糖激素,升血糖激素,廖二元主编，内分泌学 2004，1383-1410。,正常血糖调节简图,(-),胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,生理性胰岛素分泌的节律,24h,追加分泌,基础分泌,基础分泌量：24U，进餐刺激：24U,糖尿病学许曼音,2004；6465,Contents,什么是糖尿病？,糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,细胞胰岛素分泌缺陷,外周组织胰岛素抵抗,血糖升高,？,？,遗传+环境,糖尿病的诊断标准,有糖尿病症状且随机血浆葡萄200mg/dl(11.1mmol/L)或 者空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl(7.0mmol/L)或 者OGTT 2小时血浆葡萄糖浓200mg/dl(11.1mmol/L)注意：除非显著高血糖伴明显症状，否则应在另一日重复试验随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG应激状态（感染、创伤、手术等）后应复查血糖,DIABETES CARE,VOLUME 31,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2008,高血糖的症状,“三多，一少”,2010年ADA提出新的糖尿病诊断标准,糖尿病诊断标准,1、A1C6.5%。糖化的检测必须与DCCT规定的NGSP标准一致。或2、FPG 126mg/dl（7.0mmol/L）。空腹定义为无任何能量摄入至少8小时。或3、OGTT2小时血糖200mg/dl（11.1mmol/L）。OGTT实验为WHO规定的 75g葡萄糖耐量实验（将75g无水葡萄糖溶于适量水中）。或4、有糖尿病典型症状或高血糖急性并发症者，随机血糖200mg/dl（11.1mmol/L）没有高血糖典型症状时，1-3应重复检测。,注意事项：仅单点糖化血红蛋白6.5%时，不足以诊断糖尿病贫血、血红蛋白疾病会导致糖化血红蛋白的检测结果的偏差,DIABETES CARE,VOLUME 33,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2010,糖尿病前期-糖调节受损,糖调节受损（Impaired Glucose Regulation;IGR）指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态包括：1.空腹葡萄糖调节受损(Impaired Fasting Glucose IFG)空腹血糖介于6.17.0mmol/l之间 2.糖耐量低减(Impaired Glucose Tolerance IGT)OGTT2小时血糖介于7.811.1mmol/l之间,DIABETES CARE,VOLUME 31,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2008,NGT,7.8,DM,FPG mmol/l,2hr PPG mmol/l,WHO血糖指标图示,糖尿病分型,1型糖尿病 2型糖尿病（大于95%）其他特殊类型糖尿病A.细胞功能基因缺陷 B.胰岛素作用的基因异常 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物或化学制剂所致的糖尿病 F.感染 G.非常见的免疫介导的糖尿病 H.并有糖尿病的其他遗传综合征妊娠糖尿病,1型糖尿病发病机制,遗传,环境,胰岛素缺乏,1型糖尿病,自身免疫性抗体产生,细胞破坏,廖二元等.内分泌学,2004,1436-1438,1型糖尿病的特征,起病急，易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体多为阳性,遗传（细胞缺陷）,2型糖尿病发病机制,环境因素（肥胖、生活方式等）,2型糖尿病,胰岛素抵抗胰岛素分泌不足,胰岛素相对缺乏,廖二元等.内分泌学,2004,1438-1446,T2DM患者1相分泌异常,Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足,Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381,2型糖尿病,正常人,fmol/L,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,pmol/L,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,mmol/L,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,2型糖尿病的特征,多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢，隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的敏感性降低可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。常有家族史，但遗传因素复杂。,1型与2型糖尿病的比较,刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1254,糖尿病的自然病程,自身免疫,遗传因素,环境因素,糖尿病起病,高血糖及相关临床表现,并发症及相关表现,视网膜病变肾病变动脉粥样硬化神经病变,失明肾功能衰竭心肌梗死卒中截肢,（死亡）,致残,刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1221，图31-1,1型糖尿病,2型糖尿病,（晚期）,糖尿病前期 糖尿病期 糖尿病并发症期 糖尿病致死 或致残期,Contents,高血糖,酮症酸中毒,高糖高渗性昏迷,乳酸性酸中毒,糖尿病急性并发症,糖尿病酮症酸中毒（DKA）,糖尿病患者在各种诱因作用下，胰岛素严重不足，升糖激素不适当升高，引起糖、蛋白质、脂肪以及水、电解质、酸碱平衡失调，最终导致高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱，并伴有代谢性酸中毒DKA是常见的一种糖尿病急性并发症,刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1388,糖尿病酮症酸中毒的诱因,各种急性感染：以呼吸道、泌尿道、皮肤等感染为最常见。不合理的治疗：未使用降糖药物、中断降糖药物、药物剂量不足、药物抗药性的产生等饮食失调应激状况，如外伤、手术、妊娠或分娩时、精神刺激等。并发或合并严重疾病,刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1388,糖尿病酮症酸中毒发病机理,激素异常胰岛素水平降低（绝对或相对）拮抗激素增加（绝对或相对）,代谢紊乱严重脱水电解质代谢紊乱代谢性酸中毒多脏器病变,临床症状,糖尿病酮症酸中毒症状有：烦渴、多尿、夜尿增多体重下降疲乏无力视力模糊酸中毒呼吸(Kussmaul 呼吸)腹痛(特别是儿童),恶心呕吐 腿痉挛,精神混乱以及嗜睡,昏迷(发生率为10%),糖尿病高血糖高渗状态,本症特征为严重高血糖、脱水和血浆渗透压增高而无明显的酮症酸中毒；患者常有意识障碍或昏迷HHS意识障碍与血浆渗透压增高明显相关,刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1400,糖尿病高血糖高渗状态（Hyperosmolar Hyperglycemic State，HHS）,诱发原因,感染药物如利尿剂，受体阻滞剂，糖皮质激素、环胞霉素、西咪替丁、噻嗪衍生物等饮用过多的含葡萄糖饮料医源性,临床症状,糖尿病非酮症高渗性综合征典型的临床症状：多尿、烦渴，躁动以及渐进性意识障碍等神经精神症状其症状的出现有可能需要经历几个星期的时间,糖尿病低血糖症,原因,胰岛素治疗后口服降糖药其他药物治疗后进食减少或吸收不良运动过度,饮酒肝、肾功能不全早期2型糖尿病的迟发性餐后低血糖合并其他疾病或状况,胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P251-252,低血糖症状,肾上腺素能性 神经低血糖性 其他震颤 头昏眼花 饥饿流汗 意识模糊 虚弱焦虑 疲倦 视物模糊 恶心 语言困难 暖和 注意力不集中 心悸 困倦 颤抖,神经低血糖症状性和自主性 行为性虚弱 头痛战栗 好争辩头昏眼花 攻击性注意力差 易激惹饥饿 淘气流汗 恶心意识模糊 梦魇视物模糊/复视 说话含糊不清,成人急性低血糖症状分类 儿童急性低血糖症状分类,Joslin,糖尿病学，P695-696,低血糖症 ADA 定义,重度低血糖：需要他人救助，发生时可能缺失PG的测定，但神经症状的恢复有赖于血糖水平的纠正有症状的低血糖：明显的低血糖症状，且血糖3.9mmol/L 无症状低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L 可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L,ADA,Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes,diabetes care,2005,28(5):1245-1249,急性低血糖症的治疗,刘新民主编，实用内分泌学，人民军医出版社.P1528-29,急性低血糖症治疗的注意事项,最理想的是给与葡萄糖片或含有葡萄糖的饮料胰高糖素-不如注射葡萄糖溶液迅速；反复短期应用可能会失效；磺脲类药物引起的低血糖不宜用；对空腹过久或酒精导致的低血糖可能无效磺脲类药物引起的低血糖症应该观察较长的时间血糖纠正后神志仍未恢复者，可能有脑水肿或脑血管病变，以及乙醇中毒,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社.P421Joslin,糖尿病学，P703,低血糖症的预防,重点在于普及糖尿病教育戒烟戒酒，保持每日基本的摄食量和活动量外出时要随身携带糖果、饼干等食品，以便自救胰岛素、口服降糖药应从小剂量开始对老年人应放松血糖控制的标准检测肝肾功能必要时监测夜间血糖,胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P257,糖尿病慢性并发症,糖尿病肾病（Diabetes Nephropathy,DN）糖尿病视网膜病变（Diabetes Retinopathy,DR）糖尿病神经病变（Diabetic Neuropathy）糖尿病心脑血管病变糖尿病足（Diabetic Foot）糖尿病胃肠动力紊乱糖尿病皮肤病变,Contents,糖尿病常用临床检验,廖二元等.内分泌学,2004,1411-1434,HbA1c,糖化血红蛋白葡萄糖和血红蛋白长期接触形成合成速率为动态平衡，与红细胞所处环境中糖的浓度成正比，积累并持续于红细胞120天生命期中血液中HbA1c水平反应测定前6-8周的平均血糖水平与空腹及餐后血糖有很好的相关性HbA1c 的达标值ACE(1)达标值：6.5%ADA(2)达标值：7.0%,ACE:American College of Endocrinology ADA:American Diabetes Association,HbA1c和平均血浆血糖值的线性关系,HbA1c每升降1，MPG约升降2mmol/L,Curt LR,et al.Diabetes Care 25:275-278,2002 Diabetes Care 30:S4-41,2007,平均血糖（MPG）,mg/dl,mmol/l,6,135,7.5,7,170,9.5,8,205,11.5,9,240,13.5,10,275,15.5,11,310,17.5,12,345,19.5,A1C(%),口服葡萄糖耐量实验（OGTT）,75g OGTT：方法：一般在上午7-9时进行，禁食10小时，试验前休息半小时，将溶于250-350毫升水中的75克无水葡萄糖液在5分钟内饮完。然后在30、60、120、180分钟分别测血糖/胰岛素。通常将空腹及餐后2h血糖作为糖尿病诊断的标准及血糖控制的指标,Tea Break,糖尿病患者诊治流程,第一步,问诊检查诊断,设定治疗目标,问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：,制定治疗方案,选择治疗药物,第二步,第三步,第四步,个体化治疗目标近期目标远期目标,口服药 基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素,无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖 降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度,血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force.Brussels:IDF,20052 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007,中国2型糖尿病控制目标,控制目标的个体化设定,糖尿病个体化治疗1,2根据患者个体的病理病生缺陷及临床特征从以下三个方面来设定HbA1c的控制目标。患者血糖控制收益 出现低血糖事件风险 低血糖事件引发的后果*09年ADA临床指南,Eldor and Raz Rev Diabet Stud,2009,6(1):6-12)S.Del Prato;J.LaSalle;S.Matthaei;C.J.Bailey Int J Clin Pract.2010;64(3):295-304.2010Standards of Medical Care in Diabetes2009.ADA.DIABETES CARE,VOLUME 32,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2009.,设定个体化治疗目标,更严格的血糖控制 o 适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心病 o 控制目标;A1C 7%,如果无明显低血糖发生，可以控制更低更宽松的血糖控制 o 适应人群：严重低血糖发生史；可预见的生存期有限的；严重的微 血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长 o控制目标：比HbA1C 7%要宽松的血糖控制目标特殊人群的血糖控制,Standards of Medical Care in Diabetes2009.ADA.DIABETES CARE,VOLUME 32,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2009.,糖尿病患者诊治流程,第一步,问诊检查诊断,设定治疗目标,问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：,制定治疗方案,选择治疗药物,第二步,第三步,第四步,个体化治疗目标近期目标远期目标,口服药 基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素,无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖 降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度,糖尿病治疗五架马车,2型糖尿病进展性疾病,Holman R.Diab Res Clin Pract 1998;40(Suppl.)S21-25,随着细胞功能减退要不断调整治疗方案,Beta细胞功能,时间(年),诊断,生活方式干预,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础餐时 胰岛素,预混胰岛素,或,中国2型糖尿病防治指南,糖尿病的饮食方案,每日总热量的估计（身高-110）30（中等体力劳动水平）/千卡三大营养物质分配 碳水化合物 55-65%蛋白质 15%脂肪 20-30%三餐分配 1/3：1/3：1/3 1/5：2/5：2/5,糖尿病的运动方案,每次运动20-30分钟较好运动强度为使心率达170-年龄频率为每周3-4次为宜运动的副作用：低血糖：胰岛素吸收加快/葡萄糖利用加快高血糖：交感神经兴奋诱发酮症：胰岛素缺乏的患者易出现脂肪分解增加和酮体生成。诱发心脑血管疾病,糖尿病患者诊治流程,第一步,问诊检查诊断,设定治疗目标,问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：,制定治疗方案,选择治疗药物,第二步,第三步,第四步,个体化治疗目标近期目标远期目标,口服药 基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素,无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖 降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度,Contents,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K+,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K+,磺脲类药物的商品名,格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 磺脲类药物的失效 原发性失效 继发性失效,朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,格列奈类商品名,瑞格列奈（诺和龙；孚来迪）那格列奈（唐力）,非磺脲类促泌剂,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,口服后迅速吸收，30分钟以内起效，1小时达峰值，半衰期1小时左右，46小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,阿卡波糖作用特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重,注意：1.进餐时服药 2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量,阿卡波糖的不良反应及 禁忌症,不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水 化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类,Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）,噻唑烷二酮类的作用机制,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,当前针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,不同OAD的特征比较,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）双胍类-糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,新型降糖药物：GLP-1类似物,GLP-1的生理作用增加糖依赖性的胰岛素分泌抑制胰升血糖素分泌，增加糖清除延缓胃排空和诱发饱感改善外周胰岛素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV)降解,GLP-1类似物,Liraglutide（利拉鲁肽）Exenatide（艾塞那肽）,利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794,抗体滴度升高的患者的比例,利拉鲁肽与人GLP-1高度同源,97%氨基酸序列与人同源,53%氨基酸序列与人同源,Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,新型降糖药物：DPPIV抑制剂,DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1无活性产物,DPPIV抑制剂,目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,休息一下！,Contents,随着细胞功能减退要不断调整治疗方案,Beta细胞功能,时间(年),诊断,生活方式干预,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础餐时 胰岛素,预混胰岛素,或,中国2型糖尿病防治指南,中国2型糖尿病胰岛素治疗路线图,口服药失效,+basal,+premix,basal+bolus,糖尿病胰岛素治疗,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用,胰岛素的发展史,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,生理性胰岛素分泌的节律,24h,追加分泌,基础分泌,基础分泌量：24U，进餐刺激：24U,糖尿病学许曼音,2004；6465,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),正常人胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:777,0,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降 第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,Time(mins),第一时相,第二时相,时间(分钟),血浆胰岛素 mU/L,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,糖尿病学许曼音,2004；6465,1相（早相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏葡萄糖产生,减少肝糖输出迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放,减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 血糖不稳定 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。,基因重组人胰岛素的出现 胰岛素治疗史上的第一次飞跃,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素 例如诺和灵 R,基础中效人胰岛素 例如诺和灵 N,预混制剂(基础+餐时）例如诺和灵30R、50 R,人胰岛素制剂的不足,短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,1,0,2,3,4,时间（小时）,中效人胰岛素的缺陷,中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,生理胰岛素作用模式,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂,胰岛素类似物 胰岛素治疗史上的第二次飞跃,Pro,-Asp,诺和锐（门冬胰岛素）,Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.,皮下组织,峰时=40-50 min,峰时=80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素(诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,30%,诺和锐30,精蛋白结合结晶门冬胰岛素,门冬胰岛素,30%,人胰岛素30R,可溶性人胰岛素,中效胰岛素(NPH),双相混悬:,长效胰岛素类似物,地特胰岛素（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）,地特胰岛素（Detemir）,可溶性自聚合白蛋白结合,Thr,Glu,Lys,Val,Phe,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,Tyr,Cys,Asn,Lys,Pro,Thr,Tyr,Phe,Phe,Arg,Gly,Glu,Gly,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Asn,Gln,Leu,His,B1,A21,A1,B29,C14 脂肪酸链(肉豆蔻酸),Thr,在皮下注射点六聚体的稳定性白蛋白结合六聚体间相互作用在循环中白蛋白结合在靶组织与受体结合,地特胰岛素长效机理,来得时（甘精胰岛素）,NH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用,胰岛素的给药方式,皮下注射静脉注射吸入（目前已停止研究）,注射部位-皮下,腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意经常更换注射部位,正确的注射方法,正确选取注射器材清洁双手正确选取注射部位，并给予消毒（从内向外）轻捏皮肤，以4590角刺入注射完毕后等待10秒钟拔针目前主张的注射方法为针与皮肤呈90角刺入，较瘦患者或儿童患者可适量减少注射角度。刺入皮肤与拔针宜快，可减少疼痛,胰岛素治疗的不良反应,低血糖水肿（4-6周）眼屈光不正体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏,胰岛素治疗的适应证,1型糖尿病2型糖尿病 口服降糖药失效（包括继发失效）急性并发症或严重慢性并发症 应激状态妊娠糖尿病各种继发糖尿病,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:208,糖尿病胰岛素治疗方案,胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,2型糖尿病的胰岛素补充治疗,随着2型糖尿病病程的进展：大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗。当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替代治疗，采用每日多次胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）。,口服降糖药联合中、长效胰岛素/预混胰岛素,睡前使用中/长效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好,胰岛素补充治疗的方法,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前注射NPH或长效胰岛素，使FPG控制在4-6 mmol/L(个体化)如睡前胰岛素用量已接近30u，血糖控制仍不满意，建议改为预混胰岛素两次注射每日2次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210,胰岛素补充治疗建议-基础胰岛素,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 U/kg监测血糖，根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量3-4日调整一次剂量，每次调整量在1-4 U空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),2007中国糖尿病防治指南,胰岛素补充治疗建议-预混胰岛素,饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖，晚餐前及晚餐后血糖调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3-4日调整一次剂量，每次调整量在1-4U直至空腹及晚餐前血糖达标,2007中国糖尿病防治指南,何时选择预混胰岛素为起始？,强化生活方式干预的基础上，如果未使用口服药治疗过的患者 HbA1c 8%,可选预混胰岛素作为起始 HbA1c 10%,至少以预混胰岛素为起始，不适合单独选择基础胰岛素口服药失效的T2DM患者 HbA1c 8.5%,直接以预混胰岛素作为起始治疗,AACE Guideline,糖尿病胰岛素治疗方案,胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射/日 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R+NPH注意点：量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗,替代治疗方案（4）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵,胰岛素强化治疗-基于血糖强化达标的替代治疗,适应症1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病禁忌症有严重低血糖危险增加的病人 幼年和高年龄患者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者,类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RI ULCSII RI RI RI,胰岛素强化治疗常见方案,胰岛素强化治疗方案的补充 诺和锐30 每日三次注射,新方案-诺和锐 30 每日三次注射,诺和锐 30每日三次注射作为胰岛素强化治疗的一种简易的补充方案已得到 EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，欧洲药品评价局）的批准。,此方案不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重,停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日,诺和锐 30起始剂量,诺和锐30起始剂量分配比例参考,Yang wenying et al.Diabetes 2007;51(supp.1):2154-PO,推荐的诺和锐30剂量调整方案,早餐前血糖,晚餐前血糖,午餐前血糖,晚餐前血糖,早餐前血糖,诺和锐30的剂量调整计划,*根据前三天的最低血糖值调整诺和锐 30 的剂量.*应该一周调整一次剂量直至HbA1c 达标.,Raskin et al.Diabetes Care 2005;28:260-265,关于早期强化,小结,针对不同患者选择合适的胰岛素治疗方案血糖监测是胰岛素治疗的必须胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进,胰岛素治疗强调个体化,