2024重症大面积脑梗死对策.docx

2024重症/大面积脑梗死对策重症/大面积脑梗死相关定义及其相互关系目前与重症/大面积脑梗死相关的名称术语和定义众多，尚不统一，大面积脑梗死、重症脑梗死、恶性脑梗死、恶性脑水肿等概念经常相互混用，界限模糊不清，导致研究结果难以理解、交流和比较困难。HaCke在1996年最早提出了恶性大脑中动脉梗死(malignantmiddlecerebralarteryterritoryinfarction,mMCAI)的概念，定义为严重的大脑半球梗死综合征,其特征包括偏瘫、强迫头位和凝视,发病2天内进行性意识恶化，发病24天内出现单侧瞳孔散大、卢页内压升高；以上临床特征伴发病12小时内CT显示大脑中动脉供血区全面梗死、颈内动脉远端或大脑中动脉近端闭塞时，将在未来24-72小时内发生大脑半球弥漫性水肿，最终导致脑疝或死亡的不良预后。后续开展的相关研究使用的名词术语和定义达10多种，现将其中最有临床意义和研究价值的3种概念分述如下："重症脑梗死(SeVereischaemiCStroke)强调临床神经功能缺损的严重程度，评估工具通常为神经功能缺损评分(NationalInstituteOfHeaIthStrokeScale,NIHSS)或者Glasgow昏迷量表评分(GIaSgOWComaScale,GCS)o不同研究常使用不同NIHSS评分界值(从725分不等),目前使用较多的是NIHSS15分。脑水肿可压迫丘脑和脑干，导致上行激活系统功能障碍，故意识水平降低是脑梗死患者发生脑水肿较特异性的指标之一,重症脑梗死意识障碍较常用的标准为GCS评分8分或NIHSSIa条目10(2)大面积脑梗死包括大脑半球大面积梗死(Iargehemisphericinfarction,LHI或massivehemisphericinfarction)和小脑大面积梗死”(massivecerebellarinfarction),强调影像学上的梗死范围和程度。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018将发病3小时内影像学显示大面积脑梗死(梗死面积1/3大脑中动脉供血区)列为静脉溶栓禁忌证。中国重症脑血管病管理共识2015建议脑梗死患者早期CT低密度影超过1/2大脑中动脉供血区应考虑进入神经重症监护病房。大脑半球大面积梗死监护与治疗中国专家共识和美国心脏学会/美国卒中学会指南建议大脑半球大面积梗死定义为影像学检查显示脑梗死范围累及全部或大部分(23)大脑中动脉供血区，且累及基底节区，伴或不伴邻近的大脑前动脉或后动脉供血区梗死，但未明确影像检查时间；国际去骨瓣减压术随机对照试验常在发病48小时内进行影像评估。小脑大面积梗死(massivecerehellarinfarCtion)对于梗死面积目前尚缺乏定论。有研究将小脑梗死直径3cm定义大面积梗死，但未报道是否与预后相关。临床上对于小脑梗死通常以是否出现意识障碍、神经功能恶化、脑干压迫等占位效应作为去骨瓣减压术指征。我们认为，影像学上梗死面积随时间不同而变化，在预测研究中可使用发病6小时内CT平扫显示梗死区1/3大脑中动脉供血区,或发病6小时后至7天内1/2大脑中动脉供血区作为评估标准。"恶性脑水肿"(malignantbrainOedema)强调脑梗死早期(通常发病7天内)因脑水肿占位效应引起神经功能急剧恶化,最终发展为脑疝甚至死亡的恶性过程。有学者根据梗死累及不同供血区称为恶性大脑中动脉梗死（malignantmiddlecerebralarteryterritoryinfarction,或占位性大脑中动脉梗死space-occupyingMCAinfarction）和恶性小脑梗死（malignantcerebellarinfarction）等。这一定义反映了在大面积脑梗死的基础上发展为严重脑水肿导致脑组织移位或脑疝，伴病情急剧恶化致严重残疾或死亡的过程。与远期终点结局（死亡、残疾）密切相关，故可作为脑卒中研究重要的院内结局指标（结局替代指标）。上述3个概念间的相互关系：重症脑梗死从临床角度强调脑梗死患者病情严重程度，多数为大面积脑梗死所致，但也可发生在梗死面积不大者，例如关键部位梗死、或因出血转化、感染、呼吸循环衰竭等原因引起。一些部位的大面积脑梗死也不一定是重症脑梗死。因此，一般来说，恶性脑水肿既是大面积脑梗死也是重症。而重症脑梗死不都是大面积脑梗死，大面积脑梗死也不一定都是重症。重症/大面积脑梗死诊治临床与研究现状一些专家共识提供了重症脑梗死及大面积脑梗死的诊治建议，包括中华医学会神经病学分会脑血管病学组2016年发表的中国重症脑血管病管理共识和中华医学会神经病学分会神经重症协作组和中国医师协会神经内科医师分会神经重症专业委员会2017年发表的大脑半球大面积梗死监护与治疗中国专家共识。针对重症/大面积脑梗死定义和诊治规范化的迫切需求，国内学者于2019年发表了关于重症脑梗死的规范化诊治方案与流程建议草案，除重症监护和减压手术等既往共识的传统关注点外，该草案特别强调了预防预测的新思路及个体化内科治疗方法的建议和研究思路。目前重症;大面积脑梗死的诊治现状如下：1 .静脉溶栓：静脉溶栓是国内外指南推荐的脑梗死急性期特异性治疗措施。尽管目前尚缺乏针对重症/大面积脑梗死患者静脉溶栓的研究，多中心随机对照试验的亚组数据可供参考.IST-3试验纳入3035例脑梗死患者，其中1/3基线NIHSS15,结果显示，发病6小时给予静脉溶栓可改善6个月功能结局，且基线NIHSS评分越高疗效越显著(p=0.003).以上结果提示神经功能缺损严重程度(NlHSS评分)不应作为静脉溶栓禁忌的判断标准。有指南将NHSS>22分列为静脉溶栓禁忌证，国内外最新指南将NIHSS>25分列为相对禁忌证。出血转化是脑梗死早期常见并发症，由于大面积脑梗死较小梗死更易发生出血，且溶栓治疗可增加出血转化风险，故国内外临床指南均把早期头部影像学显示大面积梗死(梗死面积>1/3大脑中动脉供血区)列为静脉溶栓的禁忌证之一。但2018年美国指南也提出,关于急诊CT提示大面积低密度影作为溶栓禁忌证的最佳界值目前尚缺乏证据。2 .急性脑梗死血管内治疗：2015年发表的MRCLEAN试验报告脑梗死发病6小时内给予血管内介入取栓治疗可改善3个月功能结局，且不同严重程度(NlHSS评分)亚组之间疗效无差异(215vs1619vs20,p>0.05);2018年发表的对462例入院NlHSS中位数>15(即重症)的患者进行亚组分析发现,成功血管再灌注(reperfUSion)和血管再通(recanaliZation)均可降低中线移位发生风险。一项纳入13个研究1600例患者的系统评价进一步提示通过溶栓或取栓血运重建(revascularization,包括再灌注和血管再通)可降低梗死后脑水肿发生的风险(OR=O.37,95%C10.240.57)°2019年一项基于美国国家脑卒中登记的研究报道，20122014到20152016年间前循环大动脉闭塞患者的机械取栓使用率从3.7%上升至8.5%,同期去骨瓣减压术使用率由0.8%下降至0.6%,且取栓患者需要接受去骨瓣减压术的风险降低(OR=O.7,95%Cl0.60.9).中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018建议对于发病6小时内由大动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经严格临床及影像学评估后可进行血管内机械取栓或动脉溶栓治疗。2018年美国指南中血管内治疗的适应证要求梗死范围评分ASPECTS6,但对于ASPECTS<6分的大面积梗死患者行血管内治疗可能是合理的，但尚需在随机对照试验中进一步证实。3 .抗血小板及其双联治疗：大型随机对照试验CAST和1ST研究已证实发病后48小时内口服阿司匹林可显著降低患者的病死率，减少脑梗死复发，仅轻度增加症状性颅内出血风险。CAST试验亚组分析显示阿司匹林疗效在入组时意识障碍患者以及清醒患者之间无差异。CHANCE研究和POINT研究提示对于轻型脑梗死患者早期、短程使用双联抗血小板治疗可改善患者预后。由于重症/大面积梗死患者存在较高出血风险，双抗治疗可能增加出血风险，故现有双联抗血小板治疗研究都将重症患者排除在外,目前临床不推荐重症和大面积脑梗死患者使用双抗。一些个体重症患者是否可获益于双抗治疗尚缺乏研究。4 .抗凝治疗：理论上，伴发房颤等具有栓塞风险的急性脑梗死患者应启用抗凝治疗进行二级预防，但目前早期抗凝的总体结果是风险大于获益。尚无专门针对重症/大面积脑梗死患者的抗凝治疗方案和启动时点研究故应遵循脑梗死一般治疗原则。中国缺血性脑卒中和短暂性脑血发作二级预防指南2014建议脑梗死患者可在出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗，对于出血高风险患者，应适当延长启动时机。欧洲心脏病学会根据脑卒中病情严重程度及梗死范围制定了启动口服抗凝剂的1-3-6-12原则，提示重症脑梗死（NlHSS16分）应在发病12天后启动抗凝；且抗凝前应充分评估患者头部影像学特征、是否有急性期取栓或减压手术适应证等。2018年美国心脏学会/美国卒中学会脑卒中急性期诊疗指南建议脑梗死患者（未专门提重症）在发病414天内启动抗凝是合理的z2016年英国脑卒中临床指南建议致残性脑梗死启动抗凝需延迟至发病14天后。2015年美国神经重症协会/德国神经重症监护及急诊医学协会建议伴栓塞风险的大面积脑梗死患者应在发病24周后启用口服抗凝剂,当抗凝剂不适用时阿司匹林可作为替代治疗。综上，重症/大面积脑梗死患者的抗凝启动时机尚缺乏研究证据，共识意见为至少12天4周以后。此外，有研究正在探索新型口服抗凝剂的启动时机，未来可能为临床实践提供依据。5 .高颅压或脑疝处理：颅内压升高或脑疝是大面积脑梗死患者常见严重并发症，应密切监测患者临床症状体征改变（如意识状态和瞳孔变化）,及时筛查和处理引起颅内压升高的因素，目前尚无证据支持常规给予颅内压监测。大面积脑梗死患者通常采用平卧位,颅内压升高患者可采用抬高头位（抬高床头30。）的方式改善静脉回流、降低颅内压。关于脑梗死患者的脱水剂使用，目前有限研究提示，静脉使用甘露醇和高张盐水可降低卢页内压，减少脑疝发生风险，共识意见可根据患者具体情况选择药物种类和给药方案,也可选用甘油果糖、吠塞米、白蛋白。使用甘露醇应监测肾功能，急性肾功能不全时慎用甘露醇；使用高张盐水时应监测血清渗透压和血钠浓度，心功能不全、肝硬化等慎用。2019年美国指南提出对于脑水肿所致临床恶化的脑梗死患者，使用脱水治疗是合理的。但无论治疗性或预防性使用脱水剂都缺乏足够的研究证据。同样，因研究少、样本小，糖皮质激素治疗脑水肿降低颅内压改善功能结局的潜在效果尚未得到证明，关注其副作用的研究也很少。目前国内外指南不推荐大面积脑梗死患者常规或大剂量使用糖皮质激素降低卢页内压，也不推荐预防性使用过度通气，对于已出现颅内压升高、脑疝征象的患者，过度通气可作为急救措施短期应用，为桥接更激进的治疗做准备。对积极药物治疗病情仍持续恶化的患者，应请神经外科会诊评估可否手术减压治疗。尽管国内外指南均推荐对符合指征的大面积脑梗死患者进行去骨瓣减压术治疗，但是该治疗措施在临床实践中却严重使用不足。其原因一方面受限于手术有创伤性及需多学科协作的困难，另一方面在于即使接受手术治疗，患者虽死亡率降低，但术后遗留重度残疾的风险仍很高，尤其是60岁以上者。早期随机对照试验多针对60岁以下大面积脑梗死患者、在发病48小时内进行手术，另一些研究对超适应证患者进行了探索。我国一项随机对照试验纳入47例1880岁恶性大脑中动脉梗死患者,对29例老年患者（年龄60-80岁）进行亚组分析发现，发病48小时内行去骨瓣减压术可降低患者6个月严重不良结局（mRS56分）风险。DESTlNY-11研究也提示发病48小时内行去骨瓣减压术能显著提高60岁以上恶性大脑中动脉梗死患者发病6个月时不伴严重残疾的生存率（mRS04分）。2015年美国神经重症协会建议对于大面积脑梗死患者评估去骨瓣减压术适应证时无需顾虑年龄。但2018年美国心脏学会/美国卒中学会指南强调，尽管去骨瓣减压术可降彳氐恶性大脑中动脉梗死患者近一半的死亡率，但对于60岁以上存活者的重度残疾率远高于60岁以下患者。因此，对于发病48小时内,60岁以下的恶性大脑中动脉梗死患者或小脑梗死致脑干受压患者,经积极内科治疗后仍存在进行性神经功能恶化尤其是意识水平降低者，应及时请神经外科会诊评估去骨瓣减压术指征。术前应与患方沟通手术风险、并发症、费用以及术后遗留残疾的可能性。对于60岁以上患者，应充分沟通术后可能遗留严重残疾的不良预后。6 .康复的启动：目前尚无针对重症脑梗死患者何时开始康复及剂量的指导意见，康复普遍原则遵循中国脑卒中早期康复治疗指南,应在患者生命体征稳定、病情不再进展、无颅内高压等禁忌的情况下尽早启动康复训练。鉴于重症患者卧床率高、死亡率高、功能预后差，对于患者肢体功能康复以及吞咽障碍、肺部感染、下肢静脉血栓和褥疮等并发症的预防应特别重视。恶性脑水肿预防和早期预测的新思路恶性脑水肿是重症/大面积脑梗死患者的危急状态其保守治疗死亡率高达40%80%,而去骨瓣减压术作为指南唯一推荐的有效疗法,在临床应用严重不足。如果能早期识别发展为恶性脑水肿的高风险患者，有助于早期预防干预，阻断或减轻其发生发展，并可促进相关诊治研究的发展。恶性脑水肿多发生在大面积脑梗死患者，影像学显示大面积脑梗死是预测恶性脑水肿发生的重要因素。大面积脑梗死如果伴发意识水平降低或瞳孔大小改变，提示可能存在梗死区周围脑水肿所导致的脑疝压迫脑干，需要密切监测患者呼吸心跳节律等生命体征。2018年发表的恶性脑水肿预测因素系统评价纳入24个临床指标、7类影像指标和13个血生化指标，发现年龄偏轻、入院NHSS评分高、早期意识障碍、瞳孔大小改变、发病40小时内头部CT低密度影1/2大脑中动脉供血区、颅内大动脉致密征、早期影像占位征象均与恶性脑水肿发生成正相关，早期识别这些因素有助于识别潜在的恶性脑水肿患者，成功的血运再通是其保护因素。需注意的是，高龄对于脑水肿形成的保护作用可能在于年龄相关脑萎缩为脑水肿占位效应提供了缓冲空间，而非抑制脑水肿发生；另一方面，高龄患者常伴发更多并发症，可通过脑水肿以外的机制加重病情。因此，对于高龄患者重症脑梗死风险不可放松警惕。目前已发表4个关于恶性脑水肿的综合预测模型，改良模型1个，但都存在准确性不高、使用不方便或实用性不强等局限性，进一步研究正进行中。重症脑梗死诊治研究难点与应对策略1.如何根据病程发展特点和治疗时间窗定义重症/大面积脑梗死?美国心脏学会/美国卒中学会(AmericanHeartAssociationZAmericanStrokeASSoCiation)2014年发表的伴发脑水肿的脑梗死管理推荐意见指出，对于伴发严重大脑半球或小脑水肿的脑梗死需要制订统一、标准化的概念和定义,以促进相关研究的发展Q级推荐，C级证据),并建议必须结合临床指标和影像指标，以识别脑水肿高风险的脑梗死患者。目前针对重症脑梗死的定义多采用神经功能缺损评分(NlHSS)和昏迷量表评分(GCS)作为诊断标准，但缺乏标准化定义：一方面，不同研究和临床实践中常使用不同的评分界值，缺乏统一标准；另一方面，重症脑梗死是一个动态发展过程，例如脑水肿常在发病后25天达到高峰，故需随时间进行动态的评估，而目前尚缺乏相关研究。此外,诊断重症患者的目的在于指导个体化治疗，因此需要考虑特定治疗措施的时间窗，例如，NIHSS>25分是静脉溶栓的相对禁忌证，故发病6小时内NIHSS>25分的重症患者不应给予溶栓治疗。对于大面积脑梗死范围的界值也存在争议，缺血区病变可随时间推移而改变，且再灌注治疗存在时间窗限定，故梗死范围界值的选择也需要考虑时间窗。对于大面积脑梗死的定义，现有研究和临床实践中多采用头部CT显示的缺血区范围，但梗死早期CT显示的脑组织低密度影的显影敏感性受缺血程度和时间影响，且影像严重程度可与实际梗死范围及临床严重程度不一致。尽管有研究使用头部核磁共振弥散加权成像(diffusion-weightedimaging,DWI)定量梗死体积作为恶性脑梗死预判指标，且在预测恶性脑梗死方面表现出较高的敏感度和特异度，但由于核磁共振存在普及性不如CTx不适于病情不稳定患者、对携带起搏器或呼吸机等设备的患者存在禁忌、且弥散加权检查时间较长等问题，该检查完成依从性相对较差，而基于CT影像的梗死范围评估方法临床适用性更广，仍是目前的首选方法。2 .如何优化重症/大面积脑梗死患者的个体化内科治疗？脑水肿和颅内压增高是重症脑梗死最重要的并发症之一。预防性使用脱水剂能否使大面积脑梗死患者获益，目前尚无证据。重症患者常伴有肾功能损害、心力衰竭等并发症，而渗透性脱水剂在这些患者中应慎用或禁用，那么这类患者的脑水肿和颅内压增高应如何处理?此外，高渗脱水依赖于血-脑屏障的完整性，有学者提出，对于血-脑屏障严重破坏的患者，高渗脱水可能加重中线结构移位，但血-脑屏障破坏程度的评估指标尚待研究。国内外指南不推荐大面积脑梗死患者常规或大剂量使用糖皮质激素降低颅内压，但大面积脑梗死患者伴水肿短疗程使用激素是否有效尚无研究。口服阿司匹林可显著降低脑梗死患者的病死率，减少脑梗死复发。对于伴意识障碍的患者，常需采用鼻饲管给药，但目前阿司匹林剂型多为肠溶片,破坏肠溶剂型后是否能维持疗效、是否加重胃黏膜损伤及增加消化道出血风险，目前尚缺乏研究。伴房颤的脑梗死患者何时启动抗凝目前尚无定论,综合现有国内指南和欧美指南发病至少2周以后启动抗凝可能是安全的,但尚需高质量研究特别是随机对照试验提供证据。此外，随着新型口服抗凝剂的应用推广，其在重症患者中的启用时机和剂量也有待研究。3 .如何确定去骨瓣减压术的适宜人群和最佳手术时机?早期去骨瓣减压术的随机对照试验将纳入标准限定在60岁以下，发病48小时内现实中多数急性脑梗死患者于60岁以上发病。随后在年龄6080岁人群的研究虽提示手术可降低死亡率，但有增加严重残疾的趋势。启动去骨瓣减压术的时间窗和最佳时机仍不明确。HAMLET研究中纳入了25例发病超过48小时的恶性大脑中动脉梗死患者，手术组和对照组患者的结局在该亚组中无统计学差异，因此认为48小时不应成为限制手术的时间窗。有学者认为一经诊断大脑半球大面积脑梗死则应评估手术，另一些学者则认为应等到出现神经功能恶化、脑疝征象或中线结构移位。美国神经重症协会/德国神经重症监护及急诊医学协会建议大面积脑梗死患者可在发病2448小时内脑疝征象尚未形成时行去骨瓣减压术。但超早期手术可能给部分患者带来不必要的创伤和并发症风险，而延迟至脑疝征象出现可能会增加术后不良预后风险。对于大面积脑梗死患者应严密监测生命体征及临床和影像学脑疝征象，启动手术的最佳时机有待未来研究进一步探索。重症/大面积脑梗死治疗困难、危害严重，其规范化定义、恶，性脑水肿早期预测和诊断以及规范化防治是未来需要研究的重点和难点。随着相关研究的开展,相信能为重症脑梗死的自然史、预测、诊断、个体化治疗提供更多证据。