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儿童呼出气一氧化氮检测及临床应用专家共识重点内容摘要和关键词摘要呼出气一氧化氮（eNO）目前被认为是气道II型炎症的生物标志物,在临床上得到了广泛的应用。近来欧洲呼吸学会推荐并规范了小气道eNO和上气道eN0的测定技术，而我国尚无相关的测定技术标准与临床应用指南。为此，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组组织相关专家,参考国内外最新循证医学研究结果，制定出本共识，以期为临床合理使用eNO检测、精准诊治气道炎症性疾病提供帮助。关键词呼出气一氧化氮；儿童；共识呼出气一氧化氮（exhalednitrico×ide,eNO）目前被认为是气道11型炎症的生物标志物1,其不仅能反映气道炎症水平，还能预测糖皮质激素及11型炎症相关单克隆抗体的治成（应、评估抗炎效果、预测急性加重，并具有无创、便捷的优点。自2005年以来国内外制定了多项测定技术标准与临床应用指南2-3,并推荐用于儿童支气管哮喘（简称哮喘）慢性咳嗽、婴幼儿喘息等疾病的诊疗4-6L目前临床上常规检测的是呼出气流速为50mL/s时的eNO浓度，即FeNO50（fractionalconcentrationofexhalednitricoxideata50mL/sflowrate%本文以下内容中FeNO50均简称FeNO0随着eNO检测的广泛应用J施床上发现单一的FeNO不能全面反映整个气道炎症水平。2017年欧洲呼吸学会在完善FeNO检测的基础上，推荐并规范了小气道eNOCaNO(concentrationofnitricoxideofthealveolaroracinarregionXFeN0200(fractionalconcentrationofexhalednitricoxideata200mL/sflowrate)和上气道eNO(fractionalconcentrationofnasallyexhalednitricoxide,FnNO)的测定技术3L从而使得eNO检测更为全面。在我国除FeNO外，尚无CaNeI、FeN0200和FnNO的测定技术标准与临床应用的相关指南。为此，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组组织相关专家，参考国内外最新发表的相关共识、指南及多项研究结果，以临床问题为导向，凝练出针对FeN0、CaNO、FeNo200和FnNO的测定技术标准及临床应用的系列问题，制定出本共识，以期为临床合理使用eNO检测、精准诊治气道炎症性疾病提供帮助。问题1气道中的一氧化氮(nitricoxide,NO)是如何产生的？共识1气道中的NO主要由气道上皮细胞中的一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)催化L-精氨酸产生。证据总结和解读人体内的NOS分为3类：诱导型NOS(iNOS1内皮型NOS(eNOS)及神经细胞型NOS(nNOSIiNOS为非钙依赖性结构性表达,在一定条件诱导下才会产生,在气道No的产生中起主要作用.当气道受外界刺激诱发口型炎症时，可导致气道上皮细胞中iNOS表达增多，从而催化L-精氨酸产生大量NOoeNOS和nNOS为钙依赖性结构性表达，仅产生少量N0,发挥生理效应7L问题2eN0检测中FeNO、FeNo200、CaNO及FnNO的含义是什么？共识2eNO检测是测定呼出气中NO浓度的一种方法，包括FeN0、FeNo200、CaNO及FnNOf其检测指标及含义见表13证据总结和解读eNO是流速依赖型指标，低流速口呼出气时eNO主要来自大气道，浓度相对较高，因此FeNO主要反映大气道炎症，仅能代表约25%的小气道炎症3高流速时eNO主要来自小气道及肺泡，浓度相对较低，因此FeN0200反映了小气道的炎症8-10,但研究数据相对较少，特别是在儿童中的研究数据更少。CaNO反映了小气道炎症，是通过"双室模型"计算得出的数值。"双室模型"是一个肺动力学的数学模型，由力口州大学STEVEGEoGE教授于1998年建立。在低、中、高3种不同呼气流速下测定口呼出气No浓度，然后代入模型公式，计算得出CaNO30鼻呼出气中的NO主要产生于上气道。上气道中的鼻腔、鼻窦和鼻咽部上皮细胞是人体产生NO的主要部位，其中鼻窦产生的NO远远高于鼻腔和鼻咽部。因此FnNO反映了鼻窦与鼻腔为主的上气道炎症11L问题3eN0是如何检测的？共识3eNO测定方法主要包括了化学发光法和电化学法(也称为离子电量法，或电量法1化学发光法被认为是eNO检测的金标准，但化学发光仪体积大，价格昂贵；而电化学分析仪体积小、便携、操作简便，目前广泛应用于临床检测。以下主要介绍电化学法检测eNO各项指标的方法。(1)FeNO:FeNO有在线、离线两种测试方式。在线法与离线法两种测试方式对压力和流速的要求相同，均要求呼气压力达到5cmH20(1cmH20=0.098kPa)从而关闭软腭，避免上气道影响。呼气流速为50mL/s,保持在±10%的流速范围内。在线法要求一口气呼气完成，时间至少6s(>12岁，成人模式)或至少4s(12岁，儿童模式X离线法为多口气测定，对呼气时间不作要求，可多次呼气直至采样完成123岁及以上儿童如不能配合在线法测定FeNO,可采用离线法。(2)FeN0200:FeN0200目前仅有在线测试方式。呼气流速为200mL/s,保持在±10%的流速范围内，呼气时间至少4s(>12岁，成人模式)或至少2s*12岁，儿童模式%其余均与FeNO在线检测相同121(3)CaNO:CaNO为"双室模型"计算得出值而非实际测量值,传统的计算模型有线性和非线性2种。两种模型均需要在低、中、高3个不同流速下共进行6次呼气测定然后把测定值代入公式计算得出CaNO(4)FnNO:根据2019年欧洲鼻科建议书推荐，07L/min(即11.7mL/s)流速下鼻抽气IoS的鼻eNO测定重复性更好11,因此国内鼻eNO测定多采用10mL/s流速的抽气法，即国内多测定FeNOW,临床上习惯将FeNeno简称为FnNOo为避免下气道影响，受试者在鼻抽气采样过程中需吹响口哨以保持口呼气压力>IoCmH20,从而关闭软腭3,口哨要保持一直吹响，期间不换气。鼻抽气时，应确保仪器抽气畅通，不可因鼻内分泌物或鼻翼等堵住抽气孔。婴幼儿无法自主控制呼气流速,只能通过潮气法进行eNO测定。因为流速不确定所以潮气法eNO无法很好地区分大气道和小气道炎症，更多只能反映大气道炎症（使用吸气过滤器）甚至合并了部分上气道炎症（使用口鼻面罩I潮气法eNO有在线、离线2种测试方式，目前没有标准化的方法，问题4中国儿童FeNO、FeNO200、CaNCI及FnNel的界值/界值范围是什么？共识4eNO检测中各检测指标及界值/界值范围见表2证据总结和解读2011美国胸科学会（ATS）临床指南推荐儿童及成人的FeNO界值分别为20ppb和25ppb2;因此推荐12岁儿童FeNO界值为25ppb,12岁儿童为20ppb。国内有一项研究指出，对1218岁儿童，推荐采用16ppb作为界值，对12岁以下儿童，年龄每减小1岁，FeNO界值降低1ppb13,该界值与ATS指南推荐有一定差异，仍需更多研究进一步证实。目前FeN0200和CaNO尚无公认的界值，国外研究显示FeNo200和CaN。的正常值中最高值分别为10.7ppb、4.5ppb10,140结合不同研究中FeN0200和CaNO的正常值,推荐FeN0200的界值为10ppb,CaNO的界值为5ppbo目前FnNO亦无公认的界值范围，国外有一项健康儿童FnNO正常值研究指出617岁儿童FnNo正常值范围为（449±115）ppb,612岁儿童的FnNO界值与年龄呈正相关，年龄每减小1岁，FnNO界值降低11.5ppb15;另有多项涉及健康儿童FnNO水平的研究显示FnNo均值范围为181526ppb16-18,因此推荐12岁儿童FnNo界值范围为250500ppb,612岁儿童年龄每减小1岁IFnNo上下界值约降低12ppb。问题5FeNO是否有助于判断哮喘的气道炎症类型？共识5FeNo可反映哮喘患儿气道的II型炎症。证据总结和解读哮喘的主要病理特征为慢性气道炎症，其中辅助性T淋巴细胞2型（Th2）介导的II型炎症起主导作用。各类致病因子刺激Th2细胞分泌产生白细胞介素（IL）-4.IL-5和IL-13等II型细胞因子，最终均会上调iNOS,产生大量NO,使得FeNO浓度升高19因此哮喘患儿FeNO水平增高，提示存在II型炎症。临床可根据FeNO水平判断哮喘患儿是否存在II型炎症，见表320问题6在哮喘诊治过程中，FeNO检测能否替代肺功能检查？共识6FeNO反映的是下气道11型炎症状态，肺功能反映的是人体呼吸系统功能状态、呼吸生理、病理，FeNO不能替代肺功能检查，两者可以同时检测。证据总结和解读当人体气道受到外界致病因子刺激后，可产生一系列炎性细胞因子，诱发气道炎症，进而引起气道功能改变，因此气道炎症与气道功能密不可分。有研究指出FeNO水平与气道可逆性存在显著正相关21,且对支气管激发试验有一定预测作用221但FeNO检测与肺功能检查并不等同，FeNO检测亦不能替代肺功能检查。2020年全球哮喘防治创议（GINA）指出肺功能检查是诊断哮喘的主要依据之一，肺功能检查可评估气道高反应性及气道可逆性，评估哮喘严重程度及治疗效果,例市功能检查对哮喘病理类型的判断及药物的选择并无指导作用1L目前哮喘进入精准医疗时代，需要精准管理及靶向治疗23oFeNO可评估气道炎症类型，判断糖皮质激素治疗效应，指导哮喘治疗方案调整，为哮喘的精准管理和靶向治疗提供了依据。因此，在哮喘诊治过程中，肺功能检查和FeNo检测均可发挥重要作用，两者可以同时检测。对肺功能正常患J佥测FeNeI的意义更大。问题7FeNO与儿童哮喘分期、控制水平及急性发作是否存在相关性？共识7大部分哮喘患儿FeNO水平急性发作期>慢性持续期>临床缓解期。哮喘控制水平可通过哮喘控制测洲ACTV儿童哮喘控制测四C-ACT)评分进行评估，FeNO与ACT/C-ACT存在显著负相关。FeNO可预测哮喘急性发作。证据总结和解读哮喘按照临床表现，可分为急性发作期、慢性持续期及临床缓解期，研究发现哮喘患儿FeNO水平急性发作期>慢，由寺续期>临床缓解期24-25,另有多项研究发现哮喘未治疗组FeNO水平显著高于哮喘治疗组26-27,因此，大部分哮喘患儿在急性发作期FeNO水平最高，规范治疗后FeNo值显著下降。临床诊疗中发现少数危重症哮喘患儿FeNO水平不升高，治疗后反而升高，可能与患儿急性发作时气道阻塞明显，NO呼出减少有关，但尚需相关研究进一步证实。根据哮喘的控制水平，可分为完全控制、部分控制和未控制，研究发现哮喘患儿的FeNO水平未控制>部分控制>完全控制280FeNO水平与ACT/C-ACT评分呈显著负相关，FeNO<20ppb的哮喘患儿ACT/C-ACT评分显著高于FeNO>20ppb者29s12岁以上儿童FeNO>50ppb（«12岁儿童FeNO>35ppb）或FeNO较基线升高40%,提示存在哮喘急性发作风险2Jo问题8FeNO检测在哮喘药物选择及调整上的价值是什么？共识8FeNO水平可预测哮喘患儿对糖皮质激素的治疗效应,评估糖皮质激素治疗的有效性。临床可根据FeNO动态监测结果调整用药。证据总结和解读FeNO可用于预测糖皮质激素的治疗效应6,20I表4）,因此，FeNO水平可作为哮喘药物选择的依据之一,高水平的FeNo值提示糖皮质激素治疗有效，首选糖皮质激素进行治疗。如糖皮质激素治疗有效，监测FeNO水平可显著下降6（表5）,因此FeNO可评估糖皮质激素治疗的有效性。如监测FeNO提示抗炎治疗有效，且FeNO水平20ppb,考虑炎症控制良好，同时结合临床症状及肺功能等检查，可以考虑吸入型糖皮质激素（ICS）减量或停药；如抗炎治疗有效，但FeNO20ppb,考虑炎症尚未得到良好控制，需继续目前ICS剂量；如监测FeNo提示抗炎治疗效果不佳，FeNO水平持续高于35ppb,考虑气道炎症持续存在或炎症未控制2L此时需积极寻找原因，患儿依从性差、ICS吸入方法错误、持续接触过敏原、存在上气道炎症等均是可能原因，需根据实际情况指导患儿用药或调整治疗方案。问题9定期检测FeNO是否能提高哮喘的控制水平？共识9哮喘治疗在指南指导的基础上，结合FeNO水平监测，能更好地降低哮喘急性发作的风险，提高哮喘控制水平。证据总结和解读哮喘控制水平的评估主要是基于临床指南，根据症状、肺功能和急性发作次数来进行评估1o有研究显示，在指南指导治疗的基础上,定期进行FeNO检测，哮喘患儿急性发作的概率显著降低30oFeNO是目前哮喘相关检测指标中较为敏感的指标，在ICS治疗1周后FeNO可显著下降31,因此建议根据患儿情况每13个月检测1次,如果临床需要可以增加检测频次。问题IOFeNo能否协助慢性咳嗽病因鉴别及治疗？共识10慢性咳嗽中，FeNO可鉴别激素敏感性咳嗽（CRC）和非激素敏感性咳嗽（NCRCICRC的FeNcl水平显著高于NCR&FeNo的测定可判断慢性咳嗽患JL三皮质激素的治疗效应,并评估治疗有效性。证据总结和解读儿童慢性咳嗽中,CRC指对糖皮质激素治疗敏感的一类咳嗽，包括咳嗽变异性哮喘（CVA1嗜酸性粒细胞性支气管炎（EB1变应性咳嗽（AC）。NCRC指对糖皮质激素治疗不敏感的一类咳嗽，包括上气道咳嗽综合征（UACSX感染后咳嗽（PICX胃食道反流性咳嗽（GERC）等。CRC的FeNO水平显著高于NCRC0高水平FeNO（>31.5ppb）提示CRC可能性大低水平FeN0（<22.5ppb方是示CRC可能性小3202018年韩国慢性咳嗽指南推荐FeNO作为CRC的首选检测，用于指导糖皮质激素的治疗33FeNO是诊断儿童CVA的敏感特异#留示34,特别对于无法配合肺功能检查的CVA患儿，可测定FeNO协助诊断。我国目前尚无公认的诊断儿童CVA的FeNO界值，推荐参考哮喘的诊断界值。问题11哮喘患儿如果出现FeNO水平与临床表现不符时，应如何考虑？共识11临床上有症状，但FeNO正常，通常应考虑患儿是否为非嗜酸性气道炎症，或是否为小气道炎症；临床上无症状，但FeNO增高，最常见原因为患儿合并上气道炎症。此外，当FeNO水平与临床表现不符时,还应综合考虑影响FeNO的其他因素，如环境因素、饮食因素、药物因素及感染因素等。证据总结和解读哮喘的主要病理特征为慢性气道炎症，包括大气道炎症和小气道炎症。2项针对哮喘患儿的研究发现，有13.5%15.0%为单纯的小气道炎症14,35,而FeNO只能反映约25%的小气道，因此临床有哮喘症状，而FeNO正常时，需进一步测定CaNO或FeN0200,排除是否存在单纯的小气道炎症。此外，哮喘气道炎症类型除嗜酸性粒细胞性外，还有嗜中性粒细胞性，寡细胞性及混合性，当患儿为非嗜酸性粒细胞性哮喘时，FeNO值亦正常。哮喘患者中有60%78%合并过敏性鼻炎(allergicrhinitis,AR)360AR时FeNO可增高37,因此哮喘患儿合并AR且控制不佳时，虽无哮喘症状，亦可能出现FeNO增高。问题12CaN0测定对哮喘治疗方案制定和调整是否有指导意义？共识12CaNO与哮喘控制水平有关，CaNO增高伴哮喘控制不佳建议选择超细颗粒ICS或常规ICS联合孟鲁司特治疗，必要时可考虑使用全身糖皮质激素治疗。证据总结和解读CaNO反映哮喘的小气道炎症。2010年和2015年，美国和西班牙研究发现哮喘患儿中分别有25.7%和17.38%存在CaNO升高，CaNO水平与哮喘患儿ACT评分呈显著负相关，且CaNo升高的患儿急性发作次数多于CaNO正常者14,35;另有研究显示，哮喘患儿治疗后CaNO>5ppb是哮喘控制不佳的危险因素38,因此，CaNO与哮喘控制水平相关。超细颗粒ICS较常规ICS能更有效地沉积在小气道，从而降低CaNo值391全身糖皮质激素也可以降低CaNO值39-400单独使用常规ICS治疗或孟鲁司特治疗对CaNO值影响不大,但联合治疗可降低CaNO值41L问题13AR患儿FnNO水平是否一定会升高？共识13AR患儿FnNO升高，鼻激素和/或抗组胺药物治疗后，FnNO显著降低。部分AR患儿FnNO值在正常值范围或低于正常值，治疗后FnNo值反而升高。证据总结和解读AR属于II型炎症，FnNO水平与鼻嗜酸性粒细胞比例呈正相关420自2017年国内就有指南推荐FnNO用于上气道炎症的评估43-44LAR患儿FnNO值显著高于健康儿童，且升高的水平和AR的严重程度有关45o对未经正规治疗的AR患儿，FnNO与鼻症状评分呈负相关45Jo使用鼻激素治疗后，FnNO值会显著降低45Je部分AR患儿的FnNo值在正常值范围或低于正常值,在治疗后FnNe）值反而升高，但不高于正常值。这可能是由于鼻黏膜肿胀、鼻分泌物增加引起了鼻腔堵塞，使得鼻窦NO释出减少,FnNO值下降46治疗后鼻窦口开放，NO释出增多，使FnNo值升高。问题14eN0可否作为婴幼J脚预测学龄期发生哮喘的指标？共识14eNO可作为婴幼JL学龄期发生哮喘的预测指标。证据总结和解读儿童哮喘多起始于婴幼儿，但婴幼儿哮喘缺乏特异性检测方法。临床上常用哮喘预测指数(asthmapredictionindex,API)预测婴幼JL三学龄期发生哮喘的风险。研究表明API阳性的婴幼儿eNO显著高于API阴性者47;且有研究指出反复喘息和咳嗽的婴幼儿，感染后如eNO持续增高4周以上,在学龄期发生哮喘的风险增高48,因此eNO可作为婴幼儿在学龄期发生哮喘的预测指标。问题15哮喘患儿哪些情况下应同时检测FeNO与FnNCI?共识15建议哮喘患儿合并鼻炎/鼻窦炎时同时进行FeNO与FnNo检测。证据总结和解读2008年世界卫生组织制定的变应性鼻炎及其对哮喘的影响(ARlA)及2013年的修订版均指出，临床医师发现患儿存在AR或哮喘相关症状时，应对上下气道同时进行检查评估和诊断。哮喘患者中有60%78%合并AR,患病率是正常人群的46倍，而AR患者中20%38%合并哮喘360对哮喘患儿的研究发现，哮喘未控制与部分控制的患儿FnNo值高于完全控制患儿及健康儿童,表明哮喘控制不佳的儿童通常合并了上气道炎症，对哮喘的控制产生影响28tt哮喘合并鼻窦炎患者在使用ICS治疗后，仍有35.4%的患者未得到控制，其FeNO值高于哮喘控制者和健康人，同时其FnNO值低于哮喘控制者和健康人，提示存在鼻窦炎控制不佳，因此鼻窦炎的控制情况可影响哮喘的控制水平490由此可见星炎/鼻窦炎等上气道炎症的存在会影响哮喘的控制水平，当同时存在上下气道炎症时，应该针对上下气道的炎症同时进行治疗。通过上下气道NO的联合测定，可以对哮喘合并鼻炎/鼻窦炎患儿进行及时的评估，提高诊疗水平。问题16除II型炎症外，eNO在其他呼吸道疾病中是否会有变化？共识16除U型炎症外其他的病理状态下也会出现eNO水平的改变。如支气管扩张症患者的CaNO、FeN0200可出现升高；原发性纤毛运动障碍(PCDX囊性纤维化(CF)患者的FnNO可出现下降。呼吸道感染后因病原不同eNO可升高或下降。证据总结和解读(1)支气管扩张症：稳定期和急性发作期支气管扩张症患者的FeNO与健康对照无显著差异，而CaNO和FeN0200显著增高【50L(2)PCD:PCD患者FnNO会下降。一方面PCD患者气道上皮NO合成减少，另一方面纤毛运动障碍阻挡了NO从鼻黏膜向鼻呼气流的扩散，从而降低了鼻呼气Nc)浓度。多项指南及共识均推荐FnNO检测用于PCD的诊断510对517岁儿童，FnNo界值为127PPb时，排除CF的情况，对PCD诊断的敏感性和特异性分别为98%和99%520当FnNo值低于77ppb,提示极大可能为PCD110(3)CF:CF患者FnNO下降。CF患者存在呼吸道黏液分泌异常，从而影响NO的产生和运输，使得FnNO下降。根据2019年欧洲鼻科建议书,CF患者的FnNo值通常在70300PPb之间如果合并有鼻息肉，CF患者的FnNO值会更低11tt(4)呼吸道感染：研究表明甲型H1N1流感病毒、鼻病毒感染后FeNO可出现升高53-54,呼吸道合胞病毒、肺炎支原体感染后FeNO可出现下降55-56L结核杆菌感染后FeN0200可出现升高57问题17eN0检测的影响因素及质控标准有哪些？共识17eNO检测的是气道内的NO,在临床检测过程中，环境、饮食药物等因素会影响检测结果的准确性，因此要精准检测eNO,必须做好质量控制。总结和展望eNO测定技术飞速发展，目前临床上已经开展的检测指标有FeNCI、FeN0200sCaNo和FnNoO每个年龄段儿童均可进行eNO检测，对临床的诊疗有很大帮助，然而仍有部分问题需进一步研究解决，如eNO检测的频率，潮气法eNO的界值，FeNO和CaNO在哮喘各期的界值,FeN0200的临床价值等。未来,仍需更多更全面的研究来完善eNO检测，以期为临床诊疗提供更好的指导和帮助。