钙离子阻滞剂.ppt
钙离子阻滞剂在急诊临床应用,钙拮抗剂（CCB）的分类,CCB发展,70年代,应用于临床,安全性受到质疑,90年代,近代,指南作为一线用药,2009年,抗高血压地位稳步上升,学术关注度（1996-2008年）,CCB降压机制,血管收缩药,BP=SVR(外周血管阻力)X CO(心输出量),钙离子拮抗剂,(SV每搏量 x HR心率),强心药,受体阻滞剂及其他,=,降压,升压,Bristow MR,et al.Br J Pharmacol.1984.82(2):309-20.,药物,主动脉Kca-1值,心室肌Kca-1值,血管选择性=主动脉钙拮抗剂浓度值/心室肌的钙拮抗剂浓度值,CCB对心脏及血管平滑肌选择性,佩尔对血管平滑肌具有高度选择性，是心肌的30000倍,二氢吡啶类,地尔硫卓对心脏就血管具有双重作用,非二氢吡啶类,额外利益,逆转左室肥厚舒张阻力血管减轻左室后负荷，减少心脏做功缓解左室肥厚降低心肌细胞内的钙离子浓度，减少心肌细胞肥大和心肌间质生成促进钠的排泄减少儿茶酚胺对心肌的刺激减低血浆内皮素水平降低细胞增殖作用,延缓动脉硬化发展阻滞钙内流引起血管舒张抑制细胞内钙超载,心梗后保护作用,降低脑卒中风险,保护肾功能血压下降，同时血管扩张，肾血流增加，抑制钙内流减少自由基的形成抑制肾系膜增殖和肾单位减少后的代偿性增生,改善生活质量预防老年性痴呆的发生改善睡眠、记忆、对不良事件的适应能力降低抑郁发生,CCB的额外利益,二氢吡啶类尼卡地平,尼卡地平药理作用,冠脉血管扩张,二氢吡啶类CCBx优势,不影响心肌收缩力2-6无心肌的负性肌力作用不引起严重心功能下降,高血管选择性动脉血管扩张1降低外周血管阻力2-6在降压并保证心、脑、肾等脏器血流,1.Clarke B,et al.Br J Pharmacol.1983;79:333P.2.Lambert CR,et al.Am J Cardiol.1987;60:471-476.3.Silke B,et al.Br J Clin Pharmacol.1985;20:169S-176S.4.Lambert CR,et al Am J Cardiol.1985;55:652-656.5.Visser CA,et al.Postgrad Med J.1984;60:17-20.6.Silke B,et al.Br J Clin Pharmacol.1985;20:169S-176S.,二氢吡啶类CCB对心脏无抑制作用,Kerins DM,et al.In:Goodman and Gilmans Pharmacological Basis of Therapeutics.2001:843-870.Massie BM.Am J CardioI.1997;80:23I-32I.,*The chiral center of clevidipine;SA=sinoatrial;AV=atrioventricular.,不同类别钙拮抗剂对心肌、血管的选择作用,二氢吡啶类,非二氢吡啶类,二氢吡啶类CCB扩张入球小动脉作用大于出球小动脉，从而增加肾小球内压，增加eGFR在增加eGFR的同时并未增加尿蛋白,二氢吡啶类CCB对肾功能的保护,JATOS(Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hepertensive patients),Takafumi Okura.Hypertension Research.2010,33:1112-3.,(N=4320),苯噻氮唑类PAA-地尔硫卓(动脉=心肌),地尔硫卓药理作用,冠脉血管扩张,地尔硫卓作用于L型钙通道-1亚单位,地尔硫卓：作用于电压依赖性钙通道，具有（频率/使用）依赖性即药物对高频除极的细胞更加有效也就是说，钙通道开放越频繁，药物的阻滞作用就越强，反之则弱。地尔硫卓一方面可以更加有效的治疗急症高血压和快速性心律失常（房颤/室上速）,另一方面对于正常血压和心率只是略有降低，极少导致心动过缓。,Ref：注射地尔硫卓的临床应用,合贝爽作用于 L型钙离子通道，1亚单位：Ca+参与血管平滑肌细胞、自律细胞、腺体细胞、血细胞、神经细胞突触释放递质等生理活动，各类钙拮抗剂结构不同，其选择性不同。Ref：第七版内科学&临床药理学,地尔硫卓,二氢吡啶类,维拉帕米,主要应用范围,房颤心室率控制房颤指南的变迁2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（B）高血压急症2011年待公布中国高血压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制不稳定心绞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）,房颤治疗策略指南建议,心室率控制基本措施血流动力学稳定者节律控制选择性措施血流动力学不稳定，症状不能耐受者抗栓治疗必要措施对所有合并栓塞危险因素的患者进行抗栓,2006年ESC/AHA/ACC,主要应用范围,房颤心室率控制指南的变迁2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（B）高血压急症2011年待公布中国高血压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制不稳定心绞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）,2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南,地尔硫卓经多项临床随机试验证实，可以作为控制快速房颤心室率的 I 类用药：1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静脉推注0.25mg/kg，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时维持。2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.3、在此指南中，西地兰和可达龙在控制心率方面都作为II线治疗药物,地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较,随机、双盲、前瞻性研究入选房颤室率120次/分，SBP95mmHg排除标准：SBP95mmHg 预激综合征 NYHA分级：心功能级 支气管哮喘 病窦、房室传导阻滞,Demircan.EMJ.2005:411,地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较,方法：地尔硫卓0.25mg/kg（最大25mg）美托洛尔0.15mg/kg(最大10mg）用药后2、5、10、15、20min观察心室率、BP，评价治疗效果,Demircan.EMJ.2005:411,地尔硫卓与美托洛尔控制心室率比较,Ref：Demircan.EMJ.2005:411,地尔硫卓和美托洛尔对血压影响,对房颤伴正常血压患者血压的影响：用药后20min地尔硫卓组和美托洛尔组收缩压/舒张压平均下降分别为15.5/9.8mmHg和22.3/11.5mmHg 两组对血压的影响无统计学差异均无明显低血压发生 此剂量范围对正常血压影响小,Demircan.EMJ.2005:411,2010ESC房颤指南更新要点,强调了房颤处理的整体观念对房颤的处理措施进行了明确定位抗凝提高至房颤治疗的首位室率控制仍然是基本措施、节律控制为选择性措施长期治疗更注重药物安全性首次提出房颤“上游”治疗,地尔硫卓 VS 阻滞剂对室率的控制,可以用于阵发性、持续性和永久性房颤室率控制的药物(证据等级：I,A)口服180-360mg/d，分次服用或应用缓释剂，对运动和静息时的心室率控制均有效(证据等级：I,B)可在哮喘和COPD病人长期应用，取代阻滞剂口服阻滞剂控制心室率(证据等级A)，两者均禁用：失代偿心衰，宽QRS预激（III C）,Ref:2010 ESC房颤治疗指南2010年8月28日,2010ESC房颤指南,目的：比较地尔硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房颤,室率120次/分；随机按照1：1：1分至三个组,地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究,Chung-Wah Siu,et al.Crit Care Med 2009,37(7):2174-2179,地尔硫卓组3小时取得较好控制效果,Chung-Wah Siu,et al.Crit Care Med 2009,37(7):2174-2179,地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比较,After the first hour of treatment,the mean ventricular rate in patients assigned to diltiazem was persistently the lowest among the three groups(*p0.05 diltiazem vs.digoxin or amiodarone).,Ref：Chung-Wah Siu,et al.Crit Care Med 2009,37(7):2174-2179,地尔硫卓vs心功能,不适宜严重低血压和失代偿性收缩功能不全高血压、快速房颤伴发的心功能不全（舒张功能不全）患者仍可考虑应用,2010年ESC房颤治疗指南,主要应用范围,房颤心室率控制指南的变迁2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（B）高血压急症2011年待公布中国高血压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制不稳定心绞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）,高血压急症静脉注射用降压药,降压药,剂量,起效,持续,不良反应,2011年待公布更新后的中国高血压防治指南地尔硫卓应用地位,地尔硫卓,合贝爽对靶器官的保护,心内膜血流在舒张过程中可见,降低心率促进了心脏舒张并且使冠状动脉血流到达可能缺血的心内膜心肌。,收缩时,心内压力由心脏收缩产生压迫位于心内膜层得冠状动脉，于是冠脉血流短暂减少；舒张时，心内压力降低而冠脉血流得以维持。,舒张压,舒张,收缩压,收缩,心内压力,Muramatsu J,et al:Mebio 7:37,1990,合贝爽降低心率延长舒张时间增加心内膜血流改善心肌缺血,心内膜,心内膜血流的改善效果,心内膜血流的增加,心外膜血流的增加,Methods:Nifedipine or Herbesser was administered in dogs and bloodstreams in endocardium and epicardium were measured.BP reduction was pensated by Phenylephrine(stimulator).,Zyvolosky et al.:Jpharmacol Exp Ther 222 494（1982）,硝苯地平组,硝苯地平组,合贝爽组,合贝爽组,合贝爽:心外膜 12%/心内膜 48%硝苯地平:心外膜 61%/心内膜 9%,合贝爽扩张冠状动脉血流改善 心内膜血流增加!,-与硝苯地平对照-,血流在心外膜、心内膜的变化,对照组,对照组,front,back,右心室,LV,缺血倾向,心肌缺血改善是通过：增加冠脉血流量(氧供)降低心脏功能（合贝爽的两种疗效）,心肌缺血的两种疗效,扩张冠状动脉和扩张侧枝血管,降压疗效和降心率,改善心肌缺血的氧供需平衡,心脏保护效果,心,Ref:Medicament News 1056,地尔硫卓的血药浓度,合贝爽作用外周血管降低血压同时保护冠脉,心,合贝爽降低外周阻力的同时增加心输出量,Ref:Eolia Pharmacol.Japan,77,195(1981),心,合贝爽注射剂对颅内压变化影响较小,对象：实施外科血肿摘除术患者35例药剂：合贝爽注射剂12例，硝酸甘油注射剂13例，尼卡地平注射剂10例方法：各药物用药后，血压变化同等水平（平均降低10mmhg以上）时颅内压的比较,Neurological Research 16:97-99(1994),脑,31例血压180/110 mmHg 高血压急症患者方法：2-5g/kg/min始,继而根据血压逐渐增加滴速,以血压下降至150-160/90-100mmHg 或降压幅度接近原血压30%。结果：血压下降同时,尿白蛋白(MAU)、尿MAU/肌酐(Cr)、尿微球蛋白(1 MG)以及1 MG/Cr较用药前下降(P0.05-0.01)。结论：静脉地尔硫卓在安全、有效降压的同时，还可减少高血压所致肾功能损伤。,Ref：现代医学 2005,33(3):161-162,地尔硫卓对高血压患者尿微量蛋白效应,肾,一项综合了28项随机对照研究的荟萃分析证实：在血压控制水平相同的情况下，双氢吡啶CCB治疗使蛋白尿排泄量增加2%，而非双氢吡啶CCB治疗使蛋白尿排泄量降低30%,重视非双氢吡啶CCB的肾脏保护,Ref：侯凡凡院士China Medical Tribune2009年,RA:肾脏入球小动脉的阻力 RE:肾脏出球小动脉的阻力PGC:肾小体内压,地尔硫卓扩张肾脏入球小动脉和肾脏出球小动脉 近期、远期效应DHP-CCB只强烈的扩张肾脏入球小动脉 近期保护肾脏,木村 玄次郎（国立循環器病中心 腎透析部門）：治療薬 74（1998),维拉帕米,地尔硫卓,硝苯地平,P.S20：slow the progression of nephropathy,the use of DCCBs as initial therapy is not more effective than placebo.Their use in nephropathy should be restricted to additional therapy to further lower blood pressure in patients already treated with ACE inhibitors or ARBs.,对于延缓肾病的进程，二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DCCBs）与安慰剂相比没有显著差异。因此，DCCBs应该被限制在已经使用ACEIs或ARBs治疗的患者，为了进一步降低血压之用。,美国ADA指南:合贝爽具非压力依赖的肾脏保护作用,P.S19：In the setting of albuminuria or nephropathy,in patients unable to tolerate ACE inhibitors and/or ARBs,consider the use of non-DCCBs,-blockers,or diuretics for the management of blood pressure.Use of non-DCCBs may reduce albuminuria in diabetic patients,including during pregnancy,无法耐受ACEIs和/或ARBs时，白蛋白尿或肾病患者可以考虑使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（non-DCCBs）、阻滞剂或利尿剂控制血压。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。,Ref：Dlabetes Care，volume 30，Supplement 1，January 2007,合贝爽有效控制肺血管痉挛提高氧合,呼吸机加用地尔硫卓治疗ARDS，可以在机械通气的条件下，通过降低气道峰压和胸内压，减少正压通气时血流动力学的影响，较快地提升和提高氧合，减少呼吸机通气时间，减少呼吸机造成的肺损伤，更有利于改善预后。,Ref：中国现代医学杂志2004，14（5）,肺,支持上述结论文献检索：硫氮唑酮对慢性肺心病急性发作期的血流动力学及氧动力学效应 Ref：方保民、王辰中华医学杂志1998-10-78-10硫氮唑酮、氨茶碱对COPD所致肺心病急性期疗效观察 Ref：中华实用新药杂志2004-11-5-11硫氮唑酮治疗慢性阻塞性肺疾病合并哮喘疗效观察 Ref：中国呼吸与危重监护杂志2005-5-4-3静脉注射地尔硫卓治疗先天性心脏病合并重度肺动脉高压 Ref：贾明 中华心血管病杂志2006-5-34-5,主要应用范围,房颤心室率控制房颤指南的变迁2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（A），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（B）高血压急症2011年待公布中国高血压指南地尔硫卓用于高血压急症的血压控制不稳定心绞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）,DUAP Diltiazem for Unstable Angina Pectoris,目 的：与硝酸甘油对照，评价合贝爽注射剂对于不稳定 心绞痛的临床有效性与安全性 对象方法：21家医院不稳定性心绞痛病人213例.多中心开放 平行对照终点观察：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、急诊PTCA/CABG追踪时间：27个月 重要研究者：胡大一等,Ref：中华心血管病杂志2005年3月第33第3期,地尔硫卓治疗不稳定心绞痛临床疗效和安全性,冠状动脉病变,药物治疗,血运重建,心肌的氧供和氧耗,DUAP Diltiazem for Unstable Angina Pectoris,Ref：中华心血管病杂志2005年3月第33第3期,结论：静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛安全有效，与静脉硝酸甘油相比能更有效的控制难治性心绞痛。,*p0.05+p0.01#p0.001,2006年ACC/AHA AMI/ACS指南：已接受受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）,谢谢！,
