环境激素与出生缺陷.ppt

四川大学华西医学公共卫生学院刘刚,环境激素与人类生殖发育一.环境激素及其生殖发育危害概况：生殖发育与环境因素关系密切：环境激素与生殖发育。1）是影响生殖发育非常重要的一类环境因素，对人类生殖发育健康构成重大威胁。2）就在大家的身边，普遍地存在在生活的方方面面。3）发现认识研究时间不长（上世纪末，本世纪初），并未为大家熟悉，了解，对于预防和防止其对生殖发育可能造成的严重危害十分不利。有必要让大家了解环境激素的真实情况，更好维护自身健康。,（一）当今人类面临的严峻生殖健康及生殖发育问题:生殖细胞质量：欧洲科学家通过对20多个国家男性调查发现，从 19381990年的50年间男性精子质量呈现不断下降的趋势，精子密度下降了50%（精子+前列腺液等，世界性问题）。在1981年-1996年间，中国男子精子密度和正常形态精子百分率分别下降了近30.6和8.4。接触到的现实情况：生殖研究所，检查时，男性精子数量，精子活动能力大幅下降，畸形率的增加。女性性早熟（影响生长发育）、月经失调异常增加？不孕不育夫妻逐年增加，至2013年，不孕不育率达10%以上。在一些严重地方,甚至达到了近20%（北京）（普遍报道：捐精需求很大，？但健康合格的比例很低？）,生殖发育问题：异常生殖发育婴幼儿（出生缺陷的婴幼儿）逐年增加，近20年，每10年增加近一倍。生殖健康问题：激素依赖性的生殖系统（发育、健康与性激素关系密切）肿瘤（乳腺癌，子宫肿瘤，睾丸 癌，前列腺癌患）增加逐年增加。（特别是乳腺癌，全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，乳腺癌发病率已位居女性恶性肿瘤第1位，且呈低龄化趋势。已严重威胁女性身心健康。从1983年-2005年近二十年间中国女性乳腺癌发病率上升了256倍，近十年仍在不断上升。引起了社会广大关注？）其它生殖发育问题？联合国环境与发展大会把 2 1 世纪定为:“生殖健康世纪”-生殖健康与生殖发育问题。,大大的问号？与已参透在我们生活的方方面面的环境激素有关？其对人类生殖健康及生殖发育构成了重大威胁。为什么？什么是环境激素？怎么造成这些危害？主要来源？-环境中的环境激素？能否采取适当措施减少或避免危害？应重点注意些什么问题来更好地来维护我们自己及家人的（生殖发育）健康？,（二）机体内分泌系统、激素及其功能：内分泌系统由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞组成，是机体重要调节系统，它通过分泌微量高效生物活性？的激素（极微量，十亿分之一克水平）调节控制机体生殖发育、生长发育（什么时候发育，如何发育，发育成什么样，正常、健康发育还是异常发育等等问题。）等各种重要生命活动和生殖发育的实现（进程）。,内分泌腺,散在分布在各器官内的内分泌细胞，兼有内分泌功能的器官,内分泌系统的组成：,胸腺,胚胎期人体主要组织器官发育的时间图,胚胎期各组织器官形成，生长发育。出生后生长激素-巨人症，侏 儒症。青春期的第二性状的发育等。生殖系统发育：男性还是女性？以遗传为基础，通过激素控制实现。,（三）环境激素：环境激素：上世纪末，认识到一类具有与体内天然激素的结构或功能“类似”的环境化学物质（结构、作用类似，效果不同；时间不对，对象不 对？）。其进入机体内后会对机体的正常的激素调节功能造成干扰和影响，从而导致一系列的发育和健康问题（异常发育）。（环境激素以环境雌激素为主，最常见！）,二.环境中的环境激素:1.农药：某些有机氯类杀虫剂、除草剂等（最早被认识仍需面对）。（禁止-诺贝尔奖，食物。）2.漂白纸张废水，垃圾焚烧（含苯环，含氯的有机物垃圾）（产生剧毒的二噁英，破坏-800度以上-垃圾焚烧厂？现实节约成本的问题？）。（水体，空气）3.重金属类污染物:铅、镉及汞（先天性水俣病）等。土壤（全国情况？），水体，空气等-食物链。汽车尾气：含铅石油产品。（以其它防爆剂替代四乙基铅生物燃料作为燃料的汽车尾气不产生雌激素样物质）,4.天然激素物质：（有不同看法）动植物性-植物激素，如大豆等：大豆异黄酮等-异黄酮的分子结构与哺乳动物雌激素结构相似，是一类具有类似动物雌激素生物活性的弱雌激素性的植物成分。它通过与哺乳动物雌激素受体以低亲和度结合而发挥弱雌激素样效应？生殖发育、健康的安全性问题？如何食用？5.人工合成激素类物质：（激素药物、避孕药使用的问题？生殖发育及 健康的 影响？）,6.塑料制品和日常生活用品：（使用不当造成危害）在塑料制品和日常生活用品中，邻苯二甲酸酯类物质，双酚A,双酚F，壬基酚和辛基酚等三大类物质是塑料制品和日常生活用品的重要原材料或辅助材料。邻苯二甲酸酯类物质：塑料原材料，增塑剂。双酚A,双酚F：原材料,增塑剂,显色剂,增亮剂。壬基酚和辛基酚：原材料，非离子表面活性剂。塑料制品：（塑料容器，保鲜膜，大棚蔬菜薄 膜等。塑料：80%以上的塑料中被采用）合成洗涤用品：（非离子表面活性剂）小票：（显色剂）一些护美容护肤用品、香水、指甲油，护发素、染发剂、增白剂等（增香、增亮等作用）。-环境雌激素类物质。健康危害？如何正确使用？（视频）,三.环境内分泌干扰物对生殖发育的影响和危害:（一）对生殖系统发育及生殖健康的影响：视频1.个体生殖系统的发育：（男 or 女）在人的一生中，生殖系统发育几个重要的关键阶段：（胚胎-成熟男女个体）1）生殖系统在胚胎期的发育：？2）生殖系统在出生后（新生儿期）的发育:？3）生殖系统在青春期的发育：？（包括男女性别分化形成，男女生殖系统发育成熟）（生殖发育与激素的关系:内分泌系统分泌的激素发挥了重要调节控制作用-对应三个性激素的分泌高峰期）,雄性生殖发育不同时期暴露的影响途径和结局不可逆，可恢复,（1）生殖系统在胚胎期的发育：男女生殖系统（内生殖器，外生殖器官）的分化及形成，完成初级发育的重要时期。男女生殖系统是由6-7周之前胚胎体内形成的原始性腺（生殖嵴）分化发育而成的。原始性腺由两部分组成：即一个具有原始卵巢特征的外胚层组织（皮质部分）和一个具有原始睾丸特征的内部组织（髓质部分），此外还有两对与性器官发育有关的原始导管。一对是能够发育成女性生殖组织的中肾旁管，另一对是能够发育成男性生殖组织的中肾管。外面一组正常发育（中肾旁管）则发育成女性的生殖系统，里面一组（中肾管）则发育成男性的生殖系统。,生殖系统胚胎期发育阶段，胚胎的原始性腺有两套可以发育的生殖系统，既可以发育成女性也可以发育成男性。到底发育为男性或女性生殖系统，生殖系统在胚胎期的发育是关键。怎么发育？（男 or 女）哪些因素在发挥作用？如何作用？,6-7周以后，开始生殖系统的胚胎期的分化发育：在正常的 XY胚胎中，Y染色体上的SRY基因（性别控制基因）控原始性腺的髓质部分发育成胚胎性睾丸，这是男女性别分化发育的最关键一步。然后胎儿睾丸（内分泌性腺组织）分泌中肾旁管抑制物和雄激素“睾酮”调节控制雄性生殖管道分化发育，抑制雌性生殖管道分化发育。睾酮诱导中肾管分化发育为输精管、射精管、精囊、附睾等男性生殖组织。另外，部分睾酮被转变成二氢睾丸酮，控制促进男性外生殖器官的形成发育。中肾旁管抑制物可使皮质部分和中肾旁管退化消失。（由遗传因素和性激素共同决定、控制男女内生殖组织器官、外生殖组织器官的分化，形成及初步发育。形成第一性征的雏型。）,？这时受到环境激素影响，导致睾酮，中肾旁管抑制物分泌减少，或影响睾酮转变成二氢睾丸酮，使得男性生殖系统不能正常发育或应退化的中肾旁管不退化或退化不完全，导致男性生殖系统发育不良，从而导致生殖器官先天畸形（性腺发育不良、隐睾、双性生殖组织、假两性等）或导致外生殖器官发育不良？而正常XX胚胎中，在无睾丸形成时，原始性腺的皮质部分就开始发育形成胚胎性卵巢，产生激素控制中肾旁管逐渐发育成输卵管、子宫等雌性生殖组织,与此同时，髓质部分和中肾管则逐渐退化消失。？如这时受到 环境激素的影响，则会影响女性生殖系统的正常发育，导致各种生殖问题。？,（2）出生后新生儿期生殖系统的进一步发育：新生儿期（28天）出现第二个“睾酮”峰值期，调节控制生殖系统的进一步发育。1）促进出生后睾丸的快速增殖，分化及发育。（性腺）2）促进睾丸支持细胞的快速增殖。（支持作用）由于支持细胞是为生精细胞提供营养以及作为生精细胞的附着支架，因此，支持细胞的减少将直接引起成年生精功能的下降，影响生育能力等。3）促进大脑的雄性化部位的发育。（雄性行为，性格）睾酮促进下丘脑视前区的性双态神经核发育，导致雄性的性双态神经核显著大于雌性，大脑的雄性化发育情况将影响个体今后的雄性行为、性格、特性等.,第二个睾酮峰值期：睾丸的快速增殖，分化及发育；睾丸支持细胞的大量生成；大脑的雄性化部位的发育。环境激素对生殖系统发育的影响及其后果：？当机体性激素分泌受到影响，将不利睾丸，大脑的雄性化发育，导致睾丸支持细胞永久性的减少。影响男性生殖系统的正常发育及成年后的性功能、性行为，性性格，性情，性取向等。,性成熟后的几种性取向：,医学教训：在对环境雌激素-己烯雌酚对人类生殖发育影响的研究中发现：孕妇在妊娠期服用己烯雌酚，其后代长大后容易表现出同性恋和双性恋倾向。成年女性，长期接受己烯雌酚有相当数量具有同性恋倾向。人类的性取向等是一个复杂的现象。既是一个生理问题，也是一个社会问题。性格，心理及情绪在其中也起着重要作用,另外文化教养、社会状况、人生经历，经济水平等也会发生综合作用。,（3）青春期生殖系统发育（第三个性 激素分泌峰值期）:青春期是以性激素分泌一个大的高峰为标志的。其调节控制生殖器官的形态发育、功能发育（内、外生殖器官迅速发育等），第二性征的发育和身体的逐渐发育成熟，出现显著的性别特征。青春期的发育除表现在外部形态和性生理，性功能之外，还包括骨骼、肌肉和血液等内部构造特征以及新陈代谢速率等方面的性别差异发育。环境激素的影响：？,结论：激素，环境激素与生殖系统发育-男女生殖系统分化，形成，发育成熟主要通过遗传和激素来完成的。（1）生殖系统的胚胎期发育：生殖系统分化发育。？（2）出生后男女生殖系统的进一步发育？（3）青春期男女生殖系统的发育成熟：？,2.环境激素对生殖发育的危害：（形态结构发育，功能发育，生殖健康等）（1）对男性生殖系统的损害：1）生殖器官的异常：睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、阴茎发育不全，双性生殖组织发育等。2）男性生殖功能的异常：男性性腺发育不良，男子女性化倾向，功能减退、异常-男性性欲下降，性冷淡，阳痿等。生育能力下降、男性不育症等-精子数减少，活力下降，畸形率上升。（2）对女性生殖系统的损害：1）性器官发育不良，性早熟，月经失调，妊娠并发症，易流产，不孕不育，卵巢早衰等。（现在平均每8对夫妇就有1对不育，在一些严重地方，甚至达到了近20%的夫妇不能生育。）,3.环境激素导致成年后生殖系统肿瘤发生风险增加：（生殖发育各阶段环境激素导致的性激素异常都可能对生殖系统 造成潜在的健康损害）胚胎发育时期：孕期接触剂量环境激素导致胚胎生殖发育的异常，会大大增加其成年后发生生殖系统肿瘤的风险。（健康疾病发育起源-发育异常的潜在危害）深刻教训：人类第一个人工合成的雌激素己烯雌酚用于孕妇保胎,结果导致其后代生殖系统肿瘤异常增加。？出生后：接触环境激素，同样会增加个体生殖系统肿瘤发生风险。这也是近 2 0 年，每0年激素依赖型的生殖系统肿瘤翻一番增长的重要外因之一（乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌 和前列腺癌等）。机理？,4.环境激素对生殖性别（生儿育女）的影响：（影响男女婴出生比例及性别平衡）（1）性别比：性别比是指族群中男性对女性的比率。通常是以每100位女性所对应的男性数目为计算标准。在不同年龄区段范围内，男女之间的性比值是不同的，一般可大致分 为如下三种类型：“第一性别比”指受精怀孕时的性别比。“第二性别比”指刚出生婴儿的性别比（人口出生性别比）。“第三性别比”指出生后不同年龄阶段的人群性别比。1）受精怀孕时的性比值（第一性别比值）：？,人类受精时的性别比值，一般是在 120:100。减数分裂所产生的“X精子”和“Y精子”数目相等,但在受精过程中这两种精子受精机会并不均等，通常Y精子比X精子的受精概率要大一些。原因：？2）人口出生性别比（第二性别比）：通常人口出生性别比是102:100-105:100（103-106，性别均衡。）变化原因：整个妊娠期间，男胎的死亡率显著大于女胎。？3）第三性别比：特点：不是一成不变，不同年龄阶段性别比是动态变化的。第三性别比随着年龄增加，逐渐变小。通常每一个年龄组中，男性的死亡率都比女性偏高。,结果：A.到成年后某一阶段，男女之间比例逐渐趋近相等，第三性比值达到100:100的年龄期限，在不同国家群体中有所不同。B.目前，通常到60岁以后，男性总数逐渐显著少于女性总数，在 80岁阶段，性别比仅为62:100，到 85岁以后男性总数约只有女性总数的一半。？原因：先天的，后天的。（遗传-性染色体，X，Y染色体，激素，基础代谢高低，免疫力，社会压力，心理情绪的表达等。）,（2）环境激素是影响男女婴出生比例的一个重要因素 会导致女婴增加,人口出生男女性别比下降。自70年代以来，美国男婴出生率下降了千分之1，加拿大男婴出生率下降了千分之2.2。对欧洲 21个国家的研究发现，环境激素污染地区男婴出生率出现下降。典型事例：1976年，意大利米兰市一个区的化工厂爆炸，发生二恶英污染事件。通过追踪研究，发现该地区1977-1984年间出生的女婴比例上升（76例出生婴儿中女婴为48例）。另外，父亲血清二恶英水平超过100pg/g的家庭，全部出生的是女婴。污染完全消除后，1985-1994年新生儿比例才恢复正常。山西曾出现过“女儿国”村-水源镉含量较高。影响出生比例的因素：环境雌激素，电离辐射，战争及重大自然灾害等导致女婴出生增加？Y精子更易受环境因素影响 还有其它原因吗？,（二）环境激素对机体中枢神经系统，免疫系统及其它组织器官发育的影响：1.环境激素对智力发育的影响：精神、神经发育障碍或异常。2.环境激素还同样影响机体免疫系统及其它许多组织器官的发育：导致机体免疫系统（长期重要影响）和机体其它各组织器官发育的异常或问题。,环境激素甲基汞导致的胎儿中枢神经系统发育障碍,语言感觉视觉，行为智力等神经系统的问题,越战期间落叶剂喷撒区新生儿出现多种出生缺陷,环境激素二噁英导致越南常山地区出生缺陷婴儿大幅增加,越战期间落叶剂喷撒区新生儿出现多种出生缺陷,环境激素对动物性取向的影响研究,美国科学实验表明：摄入甲基汞的雄性帽带企鹅选择同性求欢。,美国科学实验表明：摄入甲基汞的雄白鹮会选择同性求欢。,雄白鹮摄入甲基汞后变同性恋：在对动物繁殖能力的研究中，美国佛罗里达大学的生态学家彼得弗雷德里克偶然发现的 弗雷德里克2005年进行的一项为期3年的关于“甲基汞对白鹮的繁殖影响”的研究，他们找来160只白鹮鸟，分成4组，每组20只公鸟和20只母鸟。从雏鸟90天大的时候开始，给其中3组的饮食中分别添加不同剂量的甲基汞。第4组作为参照组，饮食中没有添加甲基汞。进行这项研究是因为他们发现，当繁殖期的白鹮摄入的汞增加时，内分泌会发生变化，因此他们猜测这可能会影响白鹮的繁殖。为了验证这一观点，开展了这项研究。实验结果：实验结果确实证实了这一猜测：13%15%摄入甲基汞的白鹮没有后代。,雄白鹮摄入甲基汞后出现同性恋现象。雄白鹮向同性求欢。1）甲基汞可导致雄性白鹮出现同性恋现象：幼年美洲白鹮摄入甲基汞，长大后会有同性恋倾向。2）呈现剂量效应关系：食物中甲基汞的浓度越高，雄性白鹮出现同性恋的就越多。那些进食含0.3ppm甲基汞饲料的雄性白鹮中，55%在交配期到来时都会选择向同性求爱并共筑爱巢。3）随着饲料中的汞含量增加，同性配对的“忠诚度”（以繁衍后代为目的）随之升高。呈现剂量效应关系.科研研究结果是否可靠的重要依据。这是人类第一次发现环境污染物在生物界导致动物改变性取向的科学证据，是人类第一次真正将环境污染与动物性取向的改变联系在一起。,小结：环境激素对生殖发育的影响和危害：（全方位）（1）对生殖系统的影响：（2）对神经系统的影响：影响神经系统的发育和功能,引起智力发育问题，精神，行为的变化或异常等。（3）影响机体各组织器官的发育，导致机体各种组织器官发育的异常。（5）其它：远期效应，生殖器官肿瘤发病风险增加；性性格，性情，性取向的变化等。,四.环境内分泌干扰物（环境激素）对机体健康危害的特点 1.具有特异敏感性：（1）机体各个时期都易受EEDs影响，但以发育早期的胚胎和新生儿特别敏感：（低剂量，危害大）（个体早期发育时期对EEDs 往往表现出更高敏感性）在胚胎，幼体相对量高；而且由于幼体内分泌系统缺乏反馈保护机制，同时幼体的激素受体分辨能力差，远不如成人高；它们正处于高度分化，生长发育阶段，更易受到有害因素影响；适应能力，防御抵抗能力，修复能力差。所以，孕期胚胎和幼儿对 EEDs 比成人敏感，低剂量就可能造成严重危害。（2）生殖系统，神经系统，免疫系统往往对EEDs有更高敏感性。剂量低，易导致各种严重的健康问题。,2.延迟性（有害效应的滞后性）：即便暴露发生在孕前期、孕期，新生儿，EEDs所造成影响可能到成年才显露出来。（给研究带来困难，不易被重视和正确认识。）3.时段性：不同生殖发育阶段接触会造成不同的影响与后果（各种表现）。4.损害的多样性：（激素调节控制机体各组织器官的发育）EEDs对机体损害的多样性。5.其它特性：脂溶性，雌激素样的环境激素为主等。（女孩性早熟-危害，男性女性化的问题等。）,五.日常生活中的自我保护及注意事项：（建议？）（胚胎,婴幼儿期是一生最易受到有害因素影响的时期）1.自然环境中的天然激素物质（植物性及其它？）：对于孕妇在孕期，及婴幼儿、儿童若大量食用大豆类等天然激素类食品？，安全性值得注意。2.对人工合成激素类物质：（药用激素，避孕药等）至少在孕前半年以上停用。应谨使用激素药物，尤其是处于特殊生理时期？以及对环境因素敏感期的孕妇，更应注意。3.化学污染物类的EEDs：（1）农药类：（农药和除草剂等）在孕前及孕期在家里避免使用杀虫剂、杀菌剂、除草剂等。（特别是农村。大多数农药正确使用应没多少食用问题。减少蔬菜农药残留的方法-浸泡削皮高温加热等。）（2）孕期避免、减少汽车尾气接触。,（3）合成洗涤剂，美容化妆品等日常生活用品等：（含有邻苯二甲酸酯类物质，双酚A，双酚F，壬基酚等）1）香水，指甲油及一些美容化妆用品、增白化妆品。（增香、定香、增亮，定型剂等，Pb，Hg）（围孕期，孕期应该尽量避免使用,婴幼儿,儿童不要用成人美容化妆用品）2）特殊人群（孕期，婴幼儿，儿童）注意使用各种合成洗涤剂用品（性早熟女童体内辛基酚/壬基酚量明显偏高）3）食品罐头的密封剂中含有双酚A。特殊人群尽量少吃不吃罐头食品。4）孕妇婴幼儿内衣使用问题:纺织品表面活性剂壬基酚甲醛等5）购物小票：显色剂（双酚A），黑线。（热天）6）补牙时谨慎使用含有双酚A的复合树脂材料。？,（4）塑料及制品：（塑料制品的类型及其使用常识）（环境雌激素类增塑剂-生殖发育，生殖健康的影响。乳腺癌 出生缺陷等。）1）PET 聚对苯二甲酸乙二醇脂：常见矿泉水瓶、碳酸饮料瓶和桶装油等。晒太阳（德国研究），装酒、油等可释放出邻苯二甲酸酯。？2）HDPE 高密度聚乙烯：常见药瓶、沐浴产品等。3）PVC 聚氯乙烯：常见雨衣、塑料膜、塑料盒等？4）聚乙烯：常见保鲜膜等。遇高温时，有害物质释放，随食物进入人体可对健康产生各种危害。（保鲜膜别进微波炉。）5）PP 聚丙烯：常见豆浆瓶、果汁饮料瓶、微波炉餐盒，水杯等。熔点167，是唯一可以放进微波炉塑料盒。（有些餐盒，盒体以5 号PP制造，但盒盖却以1 号PET 制造，由于PE T遇高温释放邻苯二甲酸酯，盒体不能放微波炉）,6）PS 聚苯乙烯：常见碗装方便面盒、快餐盒。温度 过高，装酸、碱性食物不宜。7）PC 聚碳酸酯：常见水壶，太空杯，奶瓶、奶嘴？及塑料儿童玩具。？（FreeBPA）（含双酚A）塑料生活用品的使用？（生活中使用）5号聚丙烯塑料制品相对较好。使用不含双酚A 的新型塑化剂的7号聚碳酸酯塑料制品。除5号塑料制品外，不要用其它塑料制品在微波炉加热食物，（邻苯二甲酸酯类化合物等）可能在高温中渗出。塑料制品使用存在的问题？热，酸，油及老化的溶出，聚合单体不稳定的析出（塑料制品的不稳定性问题）。建议使用优良的玻璃制品、不锈钢制品等。（孕妇、婴幼儿、儿童）食用油桶的材料问题-1号塑料含邻苯二甲酸酯。,4.其它建议：（无法完全避免）孕期适当多食用富含膳食纤维的食品。（加快体内环境激素的排除，降低在机体停留时间）,前世界卫生组织总干事曾告诫人们：“许多人不是死于疾病，而是死于无知。只要采取适当的预防措施就能减少一半的死亡。”了解-认识-重视，也不必过于紧张-采取适当措施-更好维护生殖发育及个体健康。让公众了解环境激素的真实情况，全社会（政府，企业，个体）的重视，自觉采取适当的措施，（？）避免对公众造成不必要的健康损害。,