类风湿关节炎八年制讲.ppt

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA),北医三院风湿免疫科刘湘源,内 容,概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展,类风湿关节炎概述,对本病的认识可追溯到18世纪但直到1858年才由Garrod首次使用类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA(描述一组不同于“痛风”和“风湿”的畸形性关节炎,类风湿关节炎概述-概念,全身性自身免疫病 慢性炎性关节病变为特征全身多系统受累,类风湿关节炎是严重危害人类健康的“5D”典型代表,残 疾 Disability痛 苦 Discomfort死 亡 Death经济损失Dollar lost药物中毒Drug toxicity,类风湿关节炎概述-发病情况,累及所有人种发病与气候和海拔无关无流行性发病现象任何年龄均可发病,30-50岁高峰,男女之比1:3发病率为22-60/10万,患病率0.3%-1.5%(我国0.26%-0.5%),类风湿关节炎在国内的现状,现象:误诊误治多误区:“不治之症”结论:可完全缓解,诊断正确+治疗规范,内 容,概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展,类风湿关节炎的病因及发病机制 抗原介导,多因素参与,感染和自身免疫反应是发病和病情迁延的中心环节 内分泌、遗传和环境因素使易感性增加,类风湿关节炎的病因及发病机制 遗传因素,单卵双生子同患机率27%双卵双生子同患机率13%不同种族类风湿关节炎患者的HLA-DR4检出率增高,不同种族类风湿关节炎DR4检出率,美国白人美国黑人英国人法国人挪威人墨西哥人日本人以色列犹太人 科威特人我国汉族人 北京地区 上海地区 沈阳地区,56-574065586464663741.651.446.653.6,28-241034183535393923.22416.525,2.9-5.85.413.276.257.47.42.81.32.73.13.53.4,RA患者(%)正常对照组(%)相对危险度,类风湿关节炎的病因及发病机制 内分泌因素,更年期女性发病率明显高于同龄男性及老年女性患者体内的雄激素及其代谢产物明显降低雌二醇可促进炎性细胞因子(IL-1、IL-6及TNF-)的产生,而孕酮和睾酮相反妊娠后多数患者的病情明显好转,而分娩后1-3个月常有病情加重,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素(细菌),最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌:65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及型胶原1链有相同序列,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素(病毒),EB病毒:含有DRb1*0401中共同序列QKRAA细小病毒:类风湿关节炎滑膜表达该病毒的VP-1序列其它与RA可能有关的病毒:巨细胞病毒,肝炎病毒及多种逆转录病毒如慢病毒、型人T细胞病毒、型和型人类免疫缺陷病毒,Q谷氨酰胺,K赖氨酸,R精氨酸,A丙氨酸,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素,蛋白质来源 氨 基 酸 序 列 DR1*0401 DLLEQKRAAVDTYC EBVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大肠杆菌 LTDSQKRAAYDQYG 布鲁菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄杆菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血杆菌 LGVDQKRAAYDQYG,Q谷氨酰胺,K赖氨酸,R精氨酸,A丙氨酸,类风湿关节炎的病因及发病机制 分子模拟假说,与类风湿关节炎有关的细菌或病毒的蛋白中含一段共同序列QK/RRAA,而该序列可见于关节软骨内的糖蛋白、型胶原蛋白及A型滑膜细胞表面的HLA-DR4/DR1抗原等当上述细菌或病毒蛋白进入机体后,其QK/RRAA多肽可诱导产生抗体,该抗体既可与外源性抗原形成免疫复合物,又可与自体抗原结合,引起病理性自身免疫反应,类风湿的发病机制,APC=抗原递呈细胞TCR=T细胞受体M=巨噬细胞PMC=多形单个核细胞HSP热休克蛋白PGE前列腺素ELT4=白三烯4,携带T细胞受体的CD4+T细胞可能是RA的主要驱动细胞T细胞受体与DR4/DR1提呈的抗原或超抗原结合,激活T细胞,引起对“静止”自身抗原的免疫反应,产生细胞因子,活化B细胞及引起滑膜的炎性病变,类风湿关节炎的病理,正常,类风湿关节炎,滑膜,软骨,关节囊,滑液,炎性滑膜,血管翳,主要细胞类型:T 淋巴细胞 巨噬细胞,次要浸润细胞:成纤维细胞 浆细胞 内皮细胞 树突状细胞,主要细胞类型:中性粒细胞,Keystone E,et al.Rheum Dis Clin North Am.1998,24:629-639 Fox DA.Arch Intern Med.2000,160:437-444,关节滑膜的模式图,A型滑膜细胞B型滑膜细胞C型滑膜细胞,大分子蛋白透明质酸,血浆漏出液,淋巴和毛细血管,交联血管,疏松结缔组织,滑液,滑膜内层,类风湿关节炎的病理,骨,衬里层细胞增生,单核细胞浸润,软骨,血管翳,多性性渗出物,纤维化,单个核细胞,正常滑膜仅1-2层滑膜衬里细胞,其中20%-30%为A型滑膜细胞(类巨噬细胞)类风湿关节炎可增厚达3-7层,以A型滑膜细胞增殖为主,主要分布在里表层,类风湿关节炎的病理,膝关节镜下:血管化的滑膜绒毛增生,绒毛状滑膜增生,类风湿关节炎的病理,膝关节镜下:内侧半月板的血管翳形成,类风湿关节炎的病理,膝关节镜下:晚期出现的膝关节内侧半月板软骨纤维化,类风湿关节炎的病理,手术所见:滑膜肥厚,关节软骨破坏,类风湿关节炎的病理,膝关节置换术后标本:关节和软骨明显破坏,类风湿关节炎的病理,肉眼所见:绒毛状增生滑膜,类风湿关节炎的病理,光镜:滑膜衬里层细胞(A,B型滑膜细胞构成)明显增生,衬里层下有炎细胞浸润(主要为淋巴细胞,浆细胞和巨噬细胞)(HE染色),正常滑膜,增生滑膜,衬里层,衬里层下,类风湿关节炎的病理,高倍镜下:滑膜衬里层细胞增生,衬里层下的炎细胞浸润(HE染色),A型滑膜细胞,B型滑膜细胞,类风湿关节炎的病理,血管翳入侵关节软骨:关节置换术患者的关节表面,显微镜下显示血管翳已代替了软骨(左)或正入 侵剩下软骨(右)(HE染色),内 容,概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展,类风湿关节炎的发病形式及特点,起 病 特 点 比率(%)形 式 急性(亚急性)46 慢性 54部 位 小及中关节 48 大关节 29 大、中、小关节 23类 型 单关节 21 少关节 44 多关节 35,类风湿关节炎的关节受累特点,小关节:近端指间,掌指,腕 及跖趾关节多关节:多5个对称性:早期可单侧受累持续性:6周,但因病程而异晨僵:1小时,类风湿关节炎的关节受累统计,多关节受累：75手足小关节:60%大关节:30大关节和小关节:10,单关节受累:25%膝关节:50%肩、腕、髋、踝或肘关节:50%,类风湿关节炎的关节受累的分布,环杓关节 10%,肩锁关节 50%,颞颌关节 30%,近端指间和掌指关节90%,颈椎 40%,肩关节 60%,胸锁关节 30%,髋关节50%,肘关节 50%,膝关节 80%,腕关节 80%,跖趾关节 90%,踝和距骨下关节 80%,类风湿关节炎晚期的关节畸形,掌指关节的尺侧偏移,类风湿关节炎晚期的关节畸形,天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸,类风湿关节炎晚期的关节畸形,手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸,类风湿关节炎晚期的关节畸形,近端指间关节屈曲畸形,类风湿关节炎的关节受累特点,骨质疏松 囊性变 侵蚀性改变 关节融合,早期,晚期,类风湿关节炎的关节外表现,全身表现:发热、乏力、体重下降等皮下结节血管炎:皮疹、皮肤溃疡、巩膜炎等脏器受累:贫血,心脏,脾,肺,神经系统,淋巴结肿大,类风湿关节炎的关节外表现-类风湿结节(皮下),国内发生率为5%15%,而西方患者可达30%40%(最多见的关节外表现)多发于尺骨鹰嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位硬性结节,多紧贴骨面,不易活动,一般不痛或 触痛,类风湿关节炎的关节外表现-类风湿结节(其他部位),可发生在内脏血管,尤其在摩擦多的部位，如胸膜(右图)、心包表面(左下图)、甚至心内膜(可引起心脏症状及体征)胸膜和心包膜的结节多无任何表现,胸膜,类风湿关节炎的关节外表现-类风湿结节,还偶见于中枢神经系统(右下图)、巩膜、心和肺,类风湿关节炎的关节外表现-类风湿结节病理,中心部为纤维蛋白样坏死外周栅栏样排列的上皮细胞及成纤维细胞最外层为淋巴和浆细胞及纤维肉芽组织,类风湿结节与风湿结节病理上的不同,类风湿关节炎 风湿热中心 纤维蛋白样坏死 同 左周围 栅栏样上皮细胞 炎细胞及风湿细 和成纤维细胞 胞 栅栏外有炎细胞 及纤维肉芽组织,风湿细胞,胞浆丰富,嗜碱性,核大,呈圆形或卵圆形空泡状,核中央呈毛虫,横切面呈鸟嘴状(HE400),风湿细胞,类风湿关节炎的关节外表现-血管炎,重症表现,多与HLA-DR4有关多见于类风湿因子(+),伴淋巴结病及骨质破坏明显者以中小动脉的血管外膜病变为主,类风湿关节炎的关节外表现-血管炎,表现依受累血管大小及部位不同而多样较大血管可致指(趾)坏疽,梗塞,溃疡及内脏损害小血管可致紫癜,网状青斑,瘀斑及毛细血管扩张等,类风湿关节炎的关节外表现-胸膜肺表现,多见于类风湿因子阳性或伴皮下结节的重症男性患者尘肺(Caplan综合征)、非尘肺性肺内结节渗出性胸膜炎间质性肺炎肺动脉高压等,类风湿关节炎的关节外表现-Caplan综合征,因类风湿关节炎尘肺使煤炭工人肺上叶周边团块状纤维化,下肺多发性结节 及间质性纤维化,团块状纤维化,多发性结节,间质性纤维化,类风湿关节炎的关节外表现-间质性肺炎,病理类型可为弥漫性肺泡损伤、非特异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、闭塞性机化性细支气管炎和慢性淋巴细胞性间质性肺炎,类风湿关节炎的关节外表现-慢性淋巴细胞间质性肺炎,肺泡间隔被淋巴细胞浸润,类风湿关节炎的关节外表现-慢性淋巴细胞间质性肺炎,较晚期:有生化中心形成,以血管为中心的肉芽肿性炎症灶,类风湿关节炎的关节外表现-间质性肺炎引起肺纤维化,大体标本显示：肺纤维化,类风湿关节炎的关节外表现-心脏受累,心包炎(右下图)最常见多见于有类风湿结节,血管炎,类风湿因子阳性及病情活动者为非特异性炎性病变极少发生心包填塞及缩窄性心包炎,类风湿关节炎的关节外表现-心包炎发生率,检查方法 百分率(%)临床症状 1 体 检 10 超声心动图 20-30 尸 检 50,类风湿关节炎的关节外表现-心脏受累,非特异性心瓣膜炎:以主动脉瓣受累常见,表现为弥漫性瓣膜增厚和纤维化心肌炎10%极少发生冠脉炎可导致不完全或完全性房室传导阻滞及其它心律不齐,类风湿关节炎的关节外表现-贫血,在国内最多见,发生率16%-62程度与病情活动有关多为慢性病性贫血,多不严重(正细胞正色素)缺铁性贫血约占25,与铁代谢障碍有关,类风湿关节炎的关节外表现-眼部病变,主要包括浅层巩膜炎(图A)、巩膜软化(图B)角膜炎及继发性眼干燥症,A,B,类风湿关节炎的关节外表现-眼部病变,坏死性巩膜炎导致巩膜极端变薄,导致下层的虹膜突出,类风湿关节炎的关节外表现-神经系统病变,多因免疫复合物和补体等引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘常见神经病损感觉型周围神经病混合型周围神经病(感觉和运动性神经损害,后者顽固)多发性单神经炎(多见于腓总,胫,尺及桡神经等)颈脊髓神经病嵌压性周围神经病,类风湿关节炎的关节外表现-神经系统病变,嵌压性周围神经病:右手出现腕管综合征(正中神经在腕管中受压,引起以手指麻痛乏力为主的证候 群),鱼际肌 萎缩,类风湿关节炎的关节外表现-肾脏损害,与血管炎有关的原发性肾损害:较少发生与药物等有关的继发性肾损害:常见,鉴别较难,类风湿关节炎的关节外表现-肾脏损害类型,膜性及系膜性肾小球肾炎间质性肾炎:非甾类抗炎药及慢作用抗风湿药如青霉胺和金制剂等最常引起局灶性肾小球硬化增殖性肾炎IgA肾病淀粉样变性:发生率5%-15%,淀粉样物沉积于肾小球基底膜、肾间质及肾小管,表现为持续蛋白尿,肾活检见淀粉样蛋白沉积,及抗淀粉蛋白P抗体阳性,类风湿关节炎的关节外表现-淋巴结病,发生率30%,男性多见多伴活动性关节病变及类风湿因子阳性和血沉增快表浅及深部淋巴结均可受累,表浅处多为对称普遍增大病理特点:淋巴滤泡(生发 中心)散在均匀性增生,易导致误诊的RA的临床表现,发热类风湿结节肺间质纤维化胸膜炎皮肤血管炎神经系统病变,内科 外科,类风湿关节炎的化验检查,1、自身抗体 抗核周因子,抗角蛋白抗体,CCP抗体,RA33抗体2、免疫球蛋白相关化验 血沉,IgG,IgA,IgM,循环免疫复合物,蛋白电泳3、常规检查 血常规,尿常规,肝/肾功能4、遗传标记 HLA-DR4/DR1,类风湿关节炎的传统化验,类风湿因子 50-70 血沉 92 抗链“O”75 C反应蛋白 78,项 目 阳性率(%),RA的特异性抗体,名 称,敏感性(%),特异性(%),类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体,50-70 25-45373348-9260-705070,89 99.678-9787-9570-909870-9092,自身抗体测定在RA的价值,不典型风湿病 肯定诊断 早期/老年类风湿关节炎:关节炎(血清阴性/血清阳性)评估预后及指导用药 抗体谱广+高滴度 病情重 用药规范,内 容,概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展,1987年修订的类风湿关节炎 分类标准,1.晨僵:至少1h(6周)2.多关节炎:14个关节区中3个同时肿胀或积液(6周)3.手关节炎:腕关节或掌指关节或近端指间关节 肿胀(6周)4.对称性关节炎:(6周)5.皮下结节6.X线:手和腕关节的X线改变7、类风湿因子:阳性(该滴度在正常人 的阳性率 5%),*具备4条或4条以上,敏感性94%,特异性89%,Ann Rheum Dis 2010;69:1580-1588,2010年ACR/EULAR关于RA新的分类标准,风湿病 慢性细菌感染 类风湿关节炎 亚急性细菌性心内膜炎 系统性红斑狼疮 麻风 干燥综合征 结核 硬皮病 梅毒 多肌炎 Lyme病 皮肌炎,类风湿因子阳性的疾病,类风湿关节炎的诊断,临床表现为主关节炎特点:腕,近端指间,掌指关节,肘,颞颌全身表现:晨僵,皮下结节不典型及特殊类型:早期、单关节、不对称辅助检查为辅自身抗体阳性免疫球蛋白升高遗传标记:DR4/DR1影像学正确运用诊断标准,类风湿关节炎的鉴别诊断-与骨关节炎的鉴别,类风湿关节炎 骨关节炎发病年龄 20-40岁 老年易患因素 DR4/DR1 创伤,肥胖晨僵 1h 短暂受累关节 小关节,对称性 负重关节(膝,髋)近端指间,掌指,跖趾 远端指间体征 软组织肿胀,皮下结节 软组织肿胀轻无皮下结节全身症状 有 无X-ray 关节面破坏,间隙变窄 骨赘,软骨下硬化化验 类风湿因子(+)类风湿因子(-)免疫复合物和-球蛋白增高 正常,类风湿关节炎的鉴别诊断-与骨关节炎的鉴别,类风湿关节炎尺侧偏移半脱位梭形肿胀纽孔花样及天鹅颈样畸型,骨性关节炎方形手蛇形手Herberden结节Bouchard结节,类风湿关节炎的鉴别诊断-与骨关节炎的鉴别,骨关节炎,类风湿关节炎,类风湿关节炎的鉴别诊断-强直性脊柱炎诊断标准(纽约修订,1984),下背痛3个月腰椎活动受限扩胸度受限骶髂关节炎(双侧2-4级,单侧3-4级),*具第4项及1-3中之一项可诊断,类风湿关节炎的鉴别诊断-反应性关节炎诊断标准,典型的外周关节炎下肢为主的非对称性少关节炎前驱感染史的证据 4周前有腹泻或尿道炎 无感染的临床症状,则必须有感染的证据*除外其它关节炎:如银屑病关节炎,感染性关节炎及结晶性关节炎等,Kinsley&Sieper,1996,类风湿关节炎鉴别诊断总结,鉴别项目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累 小关节 对称性 晨僵时间骶髂关节炎 X线 对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病类风湿因子HLA-B27,青中年1:3慢100%对称长可有30%可见有关+,中老年1:11.5慢不定不定短,403:1慢25%非对称有100%对称30%10%有关+,409:1急90%非对称70%不对称30%10%常见有关+,161:1 1.3不定90%不定可有50%不定20%少见不常见可能+,青中年1:1不定95%非对称可有20%不对称偶尔少见100%无关+,青中年1:1慢70%非对称20%对称偶尔少见不常见有关+,内 容,概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展,类风湿关节炎的旧金字塔方案,二十世纪80年代中期被临床推崇,最具权威的治疗战略治疗RA药分1线药(非甾类抗炎药),二线药(病情缓解药),3线药(激素类),1、2、3线药顺序使用,若以上药物均无效时,可选环磷酰胺,环孢素A等疗效尚待评估药,类风湿关节炎的旧金字塔方案,1989年,受到挑战,因临床与动物实验证明,RA病变早期即最初的18个月或2年是关节病理生理发生突变的关键时期,故是治疗的关键时段不利于早期控制疾病,也不能阻止或延缓关节侵蚀,从而延误病情,类风湿关节炎的病程发展示意图,严重性(随机单位),0,病程(年),5,10,15,20,25,30,炎症残疾放射线,Kirwan JR.J Rheumatol.1999;26:720-725.,1.DMARDs 2.免疫抑制剂 3.激素 4.免疫净化 5.生物制剂,1980s,1980s,NSAIDs无效时用 多不用 不规范 滥用,忽视 DMARDs 无,早期,联合(MTX、SSZ、HCQ)早期选用,个体化小剂量,掌握适应证 严格掌握适应证,强调并用DMARDsEtanercept,Infliximab等,类风湿关节炎治疗策略的转变 P.Brooks,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,对患者的宣教,病情特点:慢性破坏性关节炎功能锻炼:强调关节功能锻炼门诊随诊:血尿常规及肝肾功能复查药物使用:一线及二线药的特点,治疗类风湿关节炎的一线药物-非甾体抗炎药(NSAIDS),常用的NSAIDS:扶他林,萘普生,布洛芬倾向性COX2抑制剂:萘丁美酮(瑞力芬),莫比可,尼美舒利,依托度(罗丁)选择性COX2抑制剂:西乐葆(Celecoxib,塞来昔布),依托考昔(Etocoxib),COX189,慢作用抗风湿药(二线药)的特点,起效缓慢作用持久可阻止滑膜病变进展,A型滑膜细胞更新半衰期36个月,与改变病情药起效时间一致,因此推测是抑制产生新的A型滑膜细胞,并随原有A型滑膜细胞寿命终结而逐渐发挥疗效,治疗RA的慢作用抗风湿药,药物 起效(月)剂量 给药途径 不良反应,柳氮磺吡啶,1-3,0.5-1.0g Bid-Tid,皮疹,胃肠不耐受,偶骨髓抑制,口服,来氟米特,1-3,10-20 mg Qd,腹泻,瘙痒,转氨酶升高,脱发,皮疹,口服,羟氯喹,2-4,0.2g Bid,头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害,口服,甲氨蝶呤,1-2,7.5-20 mg Qw,胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变,口服肌注静注,治疗RA的慢作用抗风湿药,金诺芬,4-6,3 mg Qd-Bid,腹泻常见 口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿,硫唑嘌呤,2-3,50-150 mg Qd,骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常,青霉胺,3-6,250-750 mg Qd,皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制,口服,口服,口服,药物 起效(月)剂量 给药途径 不良反应,治疗RA的慢作用抗风湿药,Etanercept 数天-12周 25 mg,2/周Infliximab+MTX 数天-4周,3-10 mg 1/4-8周米诺环素 1-3月 100 mg 2/日环孢素A 2-4月 2.5-4 mg/(kg.d),药物 起效(月)维持剂量,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,慢作用抗风湿药应用时机,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,4-12个月出现MRI/X线证据,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,类风湿关节炎的联合治疗-Littlejohn,Piet,1997-2000,柳氮磺胺吡啶甲氨喋呤柳氮磺胺吡啶羟氯喹甲氨喋呤柳氮磺胺吡啶羟氯喹甲氨喋呤柳氮磺胺吡啶金制剂柳氮磺胺吡啶羟氯喹青霉胺,MTX、SSZ及HCQ联合的比较研究,作者,ODell(2002)Kremer(2000)Mottoen(1999)ODell(1996),随机双盲1.MTX+SSZ+HCQ2.MTX+SSZ3.MTX+HCQ随机双盲1.MTX+SSZ+HCQ2.MTX3.SSZ+HCQ多中心随机1.SSZ+MTX2.SSZ(MTX or HCQ or pred)双盲,多中心1.LEF+MTX2.PLC+MTX,MTX 7.5-17.5mg/WHCQ 0.2 BidSSZ 0.5-1.0 BidMTX 7.5-17.5mg/wSSZ 0.5g BidHCQ 0.2g BidSSZ 1.0g/d HCQ 0.3g/dpred 5mg/dLEF(100mg2,20mg-10mgQd)MTX 16.7mg/w,三联二联三联二联单用二联单用二联单用,研究设计,药物用法,疗效评价,类风湿关节炎联合治疗的最新研究,作者 研究设计 用药方式 疗效评价 资料来源,Puolakka等Boers等Marchesoi等CarmichaelGerards等,随机多中心随机多中心随机单盲随机随机多中心双盲,SSZ/MTX/HCQ(两联)Pred vs SSZ/MTX/HCQ(单用)+强的松SSZMTXPred vs SSZMTX+CsA vs MTXMTX+HCQ vs MTXCsAMTX vs MTX,两联单用三联单用两联单用两联单用两联单用,A&R,2004，50：55Lancet,1997,350:809 Reumatol,2003,42:1545J Rheumatol,2002,29:2077Ann Rheum Dis,2003,62:291,类风湿关节炎的联合治疗,MTX占有很重要的地位,用于所有联合方案疗效肯定,服用方便,价格便宜,是首选药物是RA联合治疗方案中的“锚”治疗药RA联合方案中必有MTX,如MTX+SASP,MTX+SASP+HCQ,MTX+LEF,MTX+CSA,MTX+生物制剂等,类风湿关节炎的联合治疗,北美最常用的两联用药:MTX+HCQ欧洲最常用的两联用药:MTX+SASP欧美最普遍的三联用药:MTX+HCQ+SASP我们最常用的两联用药:MTX+来氟米特,MTX+青霉胺MTX+生物制剂(etanercept或infliximab或阿达木单抗)联合前景可喜,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,个体化方案-RA治疗的关键,临床特点(多关节,血管炎)实验室化验(抗体谱,HLA-DR)用药史经济状况依从性,个体化方案举例-无病情活动的晚期,外科治疗滑膜切除术关节置换术其他软组织手术关节融合术抗骨质疏 松治疗,类风湿关节炎的糖皮质激素应用误区,滥用不用,激素在RA治疗中作用的再认识,可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用:病程2年小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症,激素在RA治疗中地位,Joint Bone Spine,2010,Joint Bone Spine,2010,激素在RA治疗中地位,顽固性RA的治疗,生物制剂免疫净化干细胞移植,国内已上市的抗TNF生物制剂,人IgG1-Fc部分,特异性结合部位,Etanercept(益塞普,恩利),Infliximab(类克),嵌合性单克隆 TNF抗体,p75 人 TNF受体-IgG1-Fc 融合蛋白,Adalimumab(阿达木单抗),人源化TNF 单抗,抗TNF阻滞剂的特点,依那西普,类克,阿达木单抗,新型生物制剂,D,Tocilizumab,p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）,脾酪氨酸激酶（Syk）,Janus激酶（JAK）的抑制剂,口服的生物制剂！,顽固性RA的治疗,生物制剂免疫净化干细胞移植,免疫吸附治疗顽固性RA,疗效:疗效显著,副作用少适应症:正规治疗无效,免疫球蛋白明显增高,多种自身抗体阳性方法:1次/W4-8；或每日一次3 联合治疗:联合DMARD治疗,近期疗效+远期效果,D.Furst,A&R,1999 J.Bertram,J Rheum.1999B.Weissman,J Rheum.2000,顽固性RA的治疗,生物制剂免疫净化干细胞移植,造血干细胞,间充质干细胞,造血干细胞移植治疗顽固性RA,同种异体移植(allogeneic),自体移植(autologous),同基因移植:(identical twin),最理想,死亡率低,无排斥,来源太少,异基因移植:(sibling),病死率15-35,易发生排斥,移植后并发症多,未清除异常细胞,易导致移植后病情复发,未纯化:,CD34+细胞选择法,纯化:,(病死率3-5,无排斥),造血干细胞移植治疗顽固性RA,常用自体外周血细胞收集方便,无多部位采骨髓之痛苦植入概率高,康复快,重建造血和免疫功能快并发症和与移植相关的死亡率较低混有成熟的自身反应性T细胞较多,需充分去除,否则易失败和复发,造血干细胞移植治疗顽固性RA,Snowden等总结治疗76例67患者的症状明显缓解随访3-55个月,仅1例死于感染和并发的肺癌Moor等人用CD34选择性和非选择性造血干细胞移植治疗33例难治性患者70的患者症状改善,无1例死亡,间充质干细胞移植的优势,无伦理学限制无免疫排斥对供受者无损害取材方便纯度高而又保持生物特性安全可靠,类风湿关节炎的预后-临床自然病程,类风湿关节炎的预后-早期RA的临床预后指标,指标分类 预后指标 预后较差一般情况 年龄 较大？性别 女性 经济 贫穷疾病类型 累及关节分布 对称性关节炎 类风湿因子 阳性,高滴度,类风湿关节炎的预后-早期RA的临床预后指标,指标分类 预后指标 预后较差疾病活动度 肿胀和压痛关节数 较多者 疼痛 严重者 晨僵时间 长 血沉 高 C-反应蛋白 高关节破坏 X片骨侵蚀 存在HLA-DR 共表位序列 阳性？,死亡率增加的有关因素,应用激素,肺间质病变,RF阳性,高龄,男性,Scand J Rheumatol.2010;39(5):360-7,RA死亡率及死因调查:日本IORRA研究,总 结,以慢性关节炎为特征的全身自身免疫病 诊断主要靠1987年ARA修订分类标准,早期诊断靠2010ACR/EULAR标准治疗方案淘汰“金字塔”方案,代之以“联合”方案主要治疗原则:功能活动与教育、早期、联合和个体化治疗生物制剂和干细胞移植是目前治疗发展方向只要及时诊断合理治疗,多数患者病情能完全缓解,科室和个人博客,手牵手网站:http:/,O,科室博客网：http:/,