特殊人群的合理用药.ppt

特殊人群的合理用药,宣城中心医院杨金虎,药物是防治疾病的重要武器，但同一药物以同一剂量给予不同的人群时，其产生的结果有时是完全不一样的，这就是所谓的个体差异。特殊人群主要包括老年人、儿童、妊娠期和哺乳期妇女及肝、肾功能不全者等患者，这部分人群由于其自身的生理、病理变化往往会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，同时也影响药物的效应和不良反应。,1、老年人的合理用药 随着社会的发展，医学的进步和人民生活水平的不断提高，人类寿命正在延长，人口老龄化日益明显，我国也不例外，由于老年人在生理（体质、体力、免疫力、吸收排泄、解毒能力等的降低，以及血液循环，细胞膜和血管的通透性，身体的适应能力、水和盐类的代谢，神经和内分泌等活动能力都减低），心理等方面均处于衰老与退化状态，且往往同时患有多种疾病，用药的频率与品种较多，故其副作用发生率也较大，有资料显示41-50岁者不良反应发生率为11.8%，80岁以上增至25%。据调查75岁以上的病人每日用药3-4种者占34%。药动学特点随着年龄而改变，血药浓度以增高，体内稳态机制调节变差，对某些药物作用的敏感性增强，免疫机制降低，导致过敏反应的增加。由此可见，在充分认识老年人生理、心理、病理特点及药物代谢动力学规律的基础上，做到合理用药，减少不良反应，对老年患者尤为重要。,1.1老年人的生理、病理特点神经系统 脑细胞为有丝分裂后的细胞，出生后其数量不再增加。因此，随着年龄增加，脑细胞逐渐老化减少而脑重量减轻，女性较男性明显。脑的血液循环在30岁以后就逐渐减慢，老年人虽平均脑动脉压保持恒定，但脑血管阻力增加，脑血流量减少，又由于脑耗氧量的减少，直接影响脑能量储备，导致功能减退，如表现为运动的敏捷性差，适应能力低，易出意外事故等。,心血管系统的改变（1）心脏：老年人心肌细胞内脂褐质沉着，心肌胶原样淀粉样变性增多，心内膜增厚与硬化，造成心脏的生理功能普遍减退，心输出量降低，心搏出量减少，心肌收缩力与顺应性减退，心室收缩减慢。（2）血管：老年人无论是动脉、静脉或毛细血管表现在弹性纤维进行性磨损、断裂、钙沉积与血管胶原纤维交联，致使血管弹性减弱，外周阻力增大，血流速度减慢，从而造成脑、冠脉、肾与肝血流减少。（3）血压：由于老年人动脉弹性降低，扩张度减退，因此收缩压随增龄而升高，运动时，舒张压虽与年轻人比较无多大变化，而收缩压明显上升，且运动后血压恢复正常也较缓慢，再加之老年人压力感受器敏感性下降，反射性调节机能降低，因而老年人易发生体位性低血压。,呼吸系统的改变 老年人肺的容量和重量随年龄的增加而减少，肺泡膜变薄，肺小血管硬化，70岁时的肺泡面积仅为30岁的80%左右，肺毛细血管床减少，血流量减少，弥散能力降低1/3。总之，老年人的肺组织僵硬，肋软骨钙化，肋运动减弱，脊柱萎降甚至驼背，或是胸廓硬化变形而成桶状胸及生理性肺气肿，使肺活量减少约25%，残气量约增加50%，由于肺的适应性较差，故咳嗽效力下降，当有慢性气管炎时痰液分泌增加气道阻塞，加重呼吸负担。,消化系统的改变 包括口腔、食管及胃肠道的消化系统，老年往往牙齿易脱落，舌表面味蕾易萎缩，口腔粘膜上皮角化增加，唾液分泌减少，PH降低、淀粉酶活性减弱，导致对食物消化不利，多数老年人胃粘膜萎缩并伴有主细胞、壁细胞和副细胞的减少。有部分老人有低胃酸或胃酸缺乏，胃蛋白酶分泌也相应减少，胃排空加速；肠平滑肌张力不足，蠕动减慢，胰蛋酶等消化酶分泌减少，使消化能力下降。,泌尿系统的改变 85岁老人肾单位可减少30%-40%，肾重量减少30%；80岁者肾小球的角质化由年轻人的1%上升至10%，由些肾小球的滤过率可降低32%，有效肾血流量降低4%，肾小管排泄功能减20%，重吸收功能降低31%，导致肌酐除率和尿比重降低，血中尿素氮增高。另外，老年人膀胱张力松弛、纤维组织增生，容量减少，膀胱括约肌萎缩，功能减退，前列腺增生，故常有尿急、尿频、甚至尿失禁。,内分泌系统的改变 老年人内分泌脏器的重量随着年龄的增加按胰腺、甲状腺、睾丸、肾上腺顺序减少，垂体无多大变化，并认为男性的甲状腺，女性的胰的重量明显减少。由此激素的分泌减少，女性更年期后由于卵巢功能停止而不能分泌雌激素、雌二醇，但男性随增龄促性腺激素水平反而升高；不过，男女性老年人的促甲状腺激素明显减少。胰岛素分泌的变化不大。肾上腺皮质功能随年龄增加的变化是多种多样的，血中醛类类固醇可减少，而皮脂醇却无变化。,免疫功能的改变 老年人细胞免疫功能普遍降低，易罹严重感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤等。其它 老年人在总体重中肌肉与体液量减少，而脂肪组织相应增加。50岁以后，男性体液量每年减少0.45 kg，女性略少些，这一方面是由于细胞衰老死亡，细胞内液减少约21%，另一方面是脂肪组织增多而造成体液总量的绝对量与相对量的减少。,1.2老年人的患病特点老年人疾病的主要分类老年人易患的疾病以及患病对临床表现的特点都明显不同于中青年人。老年人患病主要包括：（1）发生在各年龄组的疾病如感冒、胃炎、心律失常等；（2）中年起病，延续到老年的疾病如慢性支气管炎、慢性肾炎、类风湿性关节炎等；（3）老年期易患的疾病如癌症、糖尿病、痛风等；（4）老年期起病，常为老年人特有的疾病如脑动脉硬化症，老年性白内障及老年性痴呆等；（5）极少数的老年人也可患儿童常见的传染病，如麻疹、水痘、猩红热等。,老年人发病规律 流行病学调查显示：在城市老年人主要疾病的发病频率由高到低依次为：高血压病、冠心病、高脂血症、慢性支气管炎、脑血管病、糖尿病及恶性肿瘤等；在农村则以慢性支气管炎、肺气肿及慢性胃炎居多。老年人发病的特点（1）易发病且自觉症状较轻：老年人对各种致病因素的抵抗力及对环境的适应能力减弱，容易发病。另外，由于老年人反应性低下，对冷热、疼痛反应性差，体温调节能力也低，故此自觉症状常较轻微，临床表现往往不典型。,（2）病情进展较快：老年人各种器官功能减退，机体适应能力低下，故一旦发病，病情常迅速恶化。如老年人溃疡病，平时无明显胃肠道症状，直到发生消化道出血才就诊，发现已并发出血性休克和肾功能衰竭，病情迅速恶化。老年心肌梗死起病时仅感疲倦无力、出汗、胸闷，但很快出现心力衰竭、休克、严重心律失常甚至猝死。（3）多病集于一身，老年患者一人多病的现象常见。一种是多系统同时患有疾病，如有的老年人有高血压、冠心病、慢性胃炎、糖尿病、胆石症等多种疾病于一身，累及多个系统；另一种是同一脏器、同一系统发生多种疾病，如慢性胆囊炎、慢性胃炎、慢性结肠炎等同时存在，给诊断和治疗带来困难。,（4）易发生并发症：老年患者随着病情变化，容易发生并发症。主要有：肺炎：肺炎在老年人的死亡原因中占35%，故有“终末肺炎”之称；失水和电解质失调；血栓和栓塞症；多脏器衰竭，一旦受到感染或严重疾病，可顺次发生心、脑、肾、肺两个或两个以上脏器的衰竭；出血倾向、褥疮等。,1.3老年人用药的药效学特点 药物进入机体后产生的药物效应的大小除与所使用的药物剂量、血中药物的浓度有关外，与机体组织器官对药物的敏感性亦有很大的关系，由于老年人组织器官的功能发生改变受体的数量、药物与受体的亲和力的改变，从而对药物的反应也发生相应的改变。,因此，老年人的药物效应也有一定的改变，但这些改变难以用定量的方法来说明，而且也不规则。如老年人对硝基安定的吸收，分布及消除并不随年龄的变化，但在药物效应方面则有明显的改变，在老年人的作用持续时间延长，老年人比青年人更敏感。老年人用吩噻嗪类、-受体阻滞剂、肾上腺能神经阻断剂、三环类抗忧郁药及利尿剂等药物，均能增高体位性低血压的发生率，并能增加变化的幅度；但是，由于-受体效应机制的灵敏度降低，异丙肾上腺素的 增加心率作用在老年人则降低，然而因首过效应的降低，血药浓度升高，其药效仍呈平衡状态。,老年人生理功能改变对药效学的影响 老年人神经系统、心血管系统及内分泌系统等功能均会发生一定的改变，这些改变对药效学的的影响是多方面的，临床应引起高度的重视。药物敏感性的改变对药效学的影响 老年人对药物的敏感性提高而耐受性普遍下降，尤其是女性。用药后往往不良反应的发生率及严重程度均比青壮年高，据714例住院病人的调查，80岁以上患者药物不良反应率为24%，而41-50岁的病人仅11.8%；虽然老年人发生不良反应有着诸多的原因，但因老年人患多种疾病需多种药物合并使用而造成药物不良反应高发生率亦是重要因素之一。老年人中枢神经系统的某些药物特别敏感，如具镇静作用的药物均可引起中枢过度抑制；对中枢抗胆碱作用的药物可引起痴呆，损害记忆和智力，抗精神病药物可产生明显的行为异常等。,用药依从性对药效学的影响 所谓依从性是指谨慎地遵照医嘱用药，这是获得治疗成功的关键。据称老年人依从性差，不遵医嘱用药的可达60%，其中包括与医生的合作、饮食的控制、用药的间隔、停药和加用其它药物等，原因可能是老年人的固执、记忆力减退，对药物不了解或一知半解，忽视规定用药的重要性等。为此，对老年人用药宜少，尽量避免合并用药，疗程要简化，用药方法要详细嘱咐等。,1.4老年人药物代谢动力学的特点 老年人对药物吸收、分布、代谢、排泄与青年人有一定差异，但就药物效应和产生不良反应而言，吸收与分布的影响并不大，而代谢与排泄具有重要的意义。吸收 口服是药物进入人体内的最常用的途径。水溶性药物经被动扩散或主动转运吸收；脂溶性药物通过被动扩散吸收。老年人胃肠血流量降低，胃壁细胞功能减退。胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减慢，影响口服药物吸收速度与吸收程度。这些因素虽然不利于药物的吸收，但是胃肠功能正常时，对大多数药物的吸收差异不大。许多药物的吸收是靠浓度差的被动扩散，其吸收不会随年龄增长而减少，当然也有少数药物因胃酸缺乏而生物利用度不降低。,分布 影响药物分布的因素较多，但只有机体组分的改变和血浆蛋白降低的影响较突出。机体脂肪成分的增加，使脂肪与肌肉和体液的比率发生改变，以致改变药物的分布容积。由于老年人脂肪比例增加，因此水溶性药物，如乙酰氨基酚、安替比林，地高辛、乙醇在老年人组织中分布较少，而且药浓度较高。相反，脂溶性药物利眠宁，硝西泮、地西泮、去甲西泮、利多卡因，在老年人组织上的分布较多，作用持续较久。由于老年人血浆蛋白水平低于青年人，高结合率（90%）及低分布容积（0.20L/kg）的药物更易受到影响，药物与血浆蛋白结合的竞争现象较青年更明显，与蛋白结合力强的药物可将结合力弱的药物置换出来，使后者在血浆中的游离浓度增加，效应增强。此外老年人因酸性糖蛋白的增加，也将增加某些碱性药物的蛋白结合率。,随着年龄的增长，老年人血浆蛋白储量降低，尤其是白蛋白的浓度降低，使某些药物的血浆蛋白的结合降低，可影响药物的分布容积，血浆中游离药物浓度升高，这在药物效应方面具有重要意义。尤其与血浆蛋白高度结合的药物更为突出，如华法林给老年人正常剂量后，由于游离药物浓度高，可增加出血的危险，注射派替啶，老年人血药浓度比青年人高得多。,代谢 肝微粒体羟化酶系统的代谢率，多种羟化型的转换、结合以及排泄，均决定药物在体内的作用强度及作用时间。一般老年人肝代谢要比青年人慢，从而使老年人的药物半衰期比青年人长。临床上，一般老年人接受主要经肝脏代谢灭活的药物的剂量，应控制在青年人剂量的1/2-1/3，以免引起不良反应。,导致老年人肝脏药物代谢能力降低的原因是：肝脏药酶活性降低，药酶数量减少，老年人肝脏血量减少。对于肝摄取率高的药物，由于老年人肝血流量的降低，一般剂量即可使血浓度明显增加。值得注意的是，一般肝功能检查难以预测老年人肝脏代谢药物能力的改变。正常的肝脏功能并不一定表示肝脏代谢药物的能力正常。例如，药物与葡萄糖醛酸的结合能力不受年龄影响。所以，在临床实践中应因人、因时而异，制定个体化给药方案。,排泄 肾功能随年龄的增长而下降，20岁以后，每年肾小球滤过率下降1ml/min;至65岁肾小球滤过率降低35%。由于肾脏有很大的贮备能力或称做补偿功能，肾功能衰退通常并无临床症状。只是在发生并发症或某些应激状态时，才由于老年人的调节功能、应激功能、代偿功能的减退、失调而不能对所增加负荷作出充分或迅速的反应，诱发体液和电解质失衡或其他肾功能不全疾病。,肾血流量随年龄增长而降低。85岁时肾血流量仅为40岁时的1/2左右，主要经肾排泄的药物半衰期延长，血浓度增加，容易产生药物毒性反应。例如：地高辛、氨基糖甙类抗生素、头孢菌素、磺胺类、苯巴比妥、普鲁卡因胺、四环素、西咪替丁、氯磺丙脲、呋噻咪、甲氨蝶呤等。老年人应用这类药物时应适当减少剂量，有条件时可进行血药浓度监测，根据血药浓度制定个体化给药方案。老年人骨骼肌萎缩，内源性肌酐不能指示肾小球滤过率正常，须以肌酐清除率为依据。,1.5老年人合理用药的基本原则 由于老年人特有的生理、生化与心理等特点，故老年患者的药物治疗不同于一般病人，再加上老年人的生活环境、家庭、经济条件等因素的影响，使得老年患者的药物治疗显得更为复杂，所以很难为老年患者制订一个统一的合理用药方案，这里仅讨论老年人合理用药的一些共性原则。,给药方案应简单明了、易于执行（1）选用尽可能少的药物：明确诊断后，根据患者体重、健康状况，用药史以及肝、肾功能等实际情况，以缓解症状，减轻痛苦或纠正病理过程为目的，选择不良反应少或轻的药物。若需联用药物，则不宜超过3-4种，否则极有可能导致不良反应的发生或加剧。如抗抑郁药、抗精神病药、抗胆碱药、抗组胺药都具有抗胆碱作用，合用后其口干、视物模糊、便秘、尿潴留等不良反应具有相加性；镇静药、血管扩张药、降压药、利尿药、抗抑郁药均可加重体位性低血压，合用则可引起低血压。,（2）给予最低有效剂量：老年人用药应以最低有效剂量开始治疗或者是由小剂量逐渐加大，以求找到最合适的剂量，一般采用成年人的1/2-1/3或3/4的剂量，最好是剂量个体化，这对主要由肾排泄而治疗指数较小的药物尤为重要。若有些病人靠调整剂量不能达到理想的要求，则还要考虑调整给药次数或给药方式，必要时应进行血药浓度监测或参阅相关文献。（3）选择适宜的用药时间：老年人因视力、听力和记忆力减退，往往不能记住和理解医嘱而误用药物，特别是老年人处于痴呆、抑郁症或独居患者，更应警惕误服或过量服药。医师与药师除了应耐心解释用药方法外，应尽量简化药疗方案，使老年患者易于领会与接受，最好是一日用药一次，不宜间隔用药和长期用药。,（4）选择便于老年人服用的剂型：有些老年人吞服片剂或胶囊有困难，尤其是剂量较大或药物种类较多时更难吞服。可能时选用颗粒剂，口服更好。（5）选择简便、有效的给药途径：口服是一种简便上、最安全的给药方法，应尽量采用。急性疾患可选择注射、舌下含服、雾化吸入等途径给药。,熟悉药物特性，注意同一药物作用于不同患者的效应差异（1）抗菌药物：从理论上讲，致病微生物不受人体衰老的影响，老年人使用抗生素一般不必调整剂量，但是由于老年人一般具有体内水份少，肾功能差等生理特点，故在给以与正常成年人相同的剂量时易导致高血药浓度与毒性反应，此时应适当调整给药剂量，尤其是使用对肾或中枢神经有素性的抗生素时列应注意。,（2）肾上腺皮质激素类药物：老年人常有关节痛，如类风湿性关节炎、肌纤维质炎（风湿）等，这些疾病往往需服用肾上腺皮质激素类药物，此类药物最常见的不良反应之一是长期大量应用可促进蛋白质分解，形成负氮平衡，出现肌肉萎缩；骨质形成障碍，骨质脱钙等可致骨质疏松、严重者可发生骨缺血坏死或病理性骨折。此外，骨质疏松症也是老年人常患的疾病之一，故使用激素时，不可长期使用，如必须用、需补充钙剂及维生素D。,（3）解热镇痛药：解热镇痛类药物如吲哚美辛、保泰松、安乃近等，容易损害肾脏，而出汗过多又易造成老年人虚脱。、（4）利尿降压药：利尿剂降压效果肯定，但若过度用药，则容易引起有效循环血量不足和电解质紊乱，噻嗪类利尿剂不宜用于糖尿病和痛风的病人，利血平则有加重老年人的抑郁症副作用。,关注用药全过程，及时予以监督指导（1）药师细致解说用药注意事项：对有特殊注意事项的药物，在发药时重点解说，使患者明确用法；瓶签和药袋的标记要清楚，特别要关注那些患有多种疾病，肝肾功能不全的老人用药，药师在发药时一定要耐心细致解说，保证病人掌握正确的用药方法。,（2）家属要履行观察疗效与监督用药的责任：多数老年患者往往不需住院治疗，院外用药是最为常见的，由于记忆力减退，容易忘服、多服、误服药物，故其家属负有监督用药与观察疗效及反应的责任，发现问题应及时处理，必要时应陪同患者到医院处理。（3）普及医药科普知识：老年患者往往比较关注且轻信与自己疾病相关的医药广告，社会各界应大力宣传医药科普知识，告知老年患者不要随意使用广告推荐的药品，不能滥用偏方和秘方、滋补药或抗衰老药；同时也要告知老年患者，糖皮质激素类药物、解热镇痛药物、抗生素、维生素、泻药、安眠药物等都应避免滥用，否则会出现较严重的后果。,1.6老年病人的几种特殊给药方法间歇性用药 经研究发现有些药物采用间歇给予法不仅可减少频繁用药的麻烦，降低药品消耗，而且可以提高疗效和减少副作用。如抗结核药由原来每天服用三次改为每天给药一次；有些抗癌药小剂量长期连续给予疗效不佳，而且副作用大，改为大剂量间断给予，不仅副作用减轻，而且疗效更好，如利尿剂，连续给予时利尿效果不明显，并可引起水电解质紊乱，而采取用药2-4天、停2-3天的可显著增强疗效，并可减轻不良反应。血小板的寿命为10天，新生血小板需要3天才会有生理功能，因此用于防治心肌梗死所用的阿司匹林采取隔日一次。皮质激素一天剂量一次服用比三次服用的副作用少，疗效好，因为服用皮质激素对垂体促皮质激素（ACTH）的抑制程度，每于服一次明显低于每天服用三次（上午8点给药，对血、尿中17-或17、21-羟类固醇的储量影响不大，但每天三次服，可使皮质类固醇的排泄量降低一半），因此应将日总剂量一次（可的松、氢化可的松）或隔日（泼泥松）早晨给予。,按时辰服药 机体对药物的敏感性及药代动力学等存在明显的周期性变化，根据其变化规律设计合理的给药方法可提高疗效和减少不良反应。如抗癌药物以中午用药毒性最小，夜间应用毒性最大；降压药以上午服药作用最强，且易致体位性低血压。故在上午服应适当减量。消炎痛的吸收率以上午7时最低。但是前列腺素酶以晚间活性较高，因此消炎痛以晚间给药较好。铁剂的吸收率以晚上7时最高，上午较低，以晚间服较好。氨茶碱的吸收率以上午7时吸收率较高，以上午7时服较好，阿司匹林在上午6时服半衰期较长，消除慢，药效高，晚上6时服药疗效较差。利多卡因下午3时皮下注射可麻醉52分钟，在早晨7时或晚上11时其作用只维持20-25分钟。乙酰胆碱、组胺的反应峰时间为晚上12点_早晨2点，因此哮喘容易在凌晨发病。抗组胺药早晨给生效慢但疗效持续时间长一倍。故早晨给药可起到事半功倍的作用。肾上腺皮质激素在上午8时服用疗效较好，副作用也较轻。,交替给药 有些药物采取交替给药法可防止发生耐药，维持疗效，减少不良反应。如心功能不全及高血压的治疗可交替应用扩血管药、利尿剂及转换酶抑制剂。因为单纯的扩血管药可引起抗利尿激素及醛固酮分泌增加，引起水钠潴留，从而加重心脏负担，使护血管药的改善心功能和降压作用减弱。为此可应用利尿剂治疗水钠潴留以维持降压作用；但是利尿剂可增强体内肾素血管紧张素的活性而引起血压增高，使治疗作用减退，对此可应用转换酶抑制剂以抑制肾素血管紧张素的活性，降低血压，改善心功能。,合理用药（1）合理停药可以防止蓄积中毒：有些药物毒性较大，稍有蓄积就会产生严重后果。如依米丁长期应用可使心肌变性，引起心衰、心率紊乱、甚至死亡；半衰期较长的药物不可久用，如溴化物的半衰期长达12天，一般连续用药不能超过7天，否则会蓄积中毒；有些药物如维生素，虽然毒性很小，但是如果长期应用则可导致体内维生素不平衡，影响机体的正常功能，甚至中毒。,（2）及时停药可以防止对药物的依赖性和成瘾性的发生：药物依赖性：如精神药物、抗焦虑药物（安定、利眠宁、氨甲丙二酯）久用可引起依赖性，一般用药不超过3个月，如必须应用，应更换药品：成瘾性：吗啡、杜冷丁等不能超过5天，因一般用药一周就产生耐药，1-2周就可引起成瘾。如必须再用时应间隔10天。（3）防止药源性疾病：长期应用氯丙嗪可引起药源性精神病，长期应用广谱抗生素可引起二重感染；氯丙嗪可引起再生障碍性贫血，因此一般用药不超过2周。除败血症、心内膜炎、脑膜炎之外，一般急性感染可在退热后2-4天停药，磺胺局部用药一般不超过5天。,（4）合理延长给药时间可以巩固疗效，防止疾病复发：如抗痨治疗，一般病情稳定后继续服药一年左右；抗精神病药物治疗，一般维持用药1-2年左右；抗癫痫药物治疗，小剂量维持用药可长达3-4年。（5）停药方法：逐渐减量停药或定期间断性停药可防止停药反应。例如催眠药、降压药等长期应用之后不能突然停药，突然停用可引起症状反跳，长期服用皮质激素后肾上腺皮质发生萎缩，如果突然停药则可导致肾上腺危象。故在长期用药后不可突然停药，均应采取逐渐减量停药方法。,1.7药物相互作用 两种以上药物并用，在药代动力学和药效动力学上相互影响，相互作用效应可以是协同、拮抗、累加及无关四种情况。合理并用可使治疗作用增强，不良反应减轻或减少，为此临床上许多配方希望能达到这种目的。例如治疗冠心病时并用-阻滞剂和硝酸类基本上可以取得治疗作用增强，不良反应减轻。相反不合理并用不仅疗效降低，而且不良反应加重，甚至产生严重的不良后果。药物相互作用是否发生，其作用的性质，程度受年龄、剂量、用药时间、病情等多种因素影响而存在很大的个体差异。个体差异直接影响其发生率，其个体差异大时其发生率低。个体差异还表现在药物相互作用的性质上，即可同个体并用相同药物可以出现不同性质的药物相互作用。程度上的个体差异可表现为并用相同的药物可出现不同程度的相互作用。,药物相互作用的临床效应（1）有益的临床效应：治疗作用增强，不良反应减轻：并用药物后如能达到这种效果是最理想的。临床上有许多配方接近这种效应。如-阻滞剂和硝酸类，-阻滞剂和硝酸类两者在对心肌的耗氧、心率的影响上可以相互拮抗，而对心肌的供氧上可产生相互协同。减轻不良反应的药物并用：有些药可以拮抗另一种药物的副作用但并不影响其治疗作用。如维生素B6可预防呋喃类。异烟肼对末梢神经的毒性。治疗作用增强的药物并用：对一些毒性较弱，升高血药浓度又较安全药物，可并用一些促进吸收，抑制药物代谢及排泄的药物，以达到提高疗效的目的。如丙磺舒可以抑制青霉素的排泄而增加其血清浓度和组织抗菌浓度；维生素C可以促进铁剂吸收。,（2）不良临床效应：最不好的临床效应是治疗作用减弱，不良反应增加。不但不能达到治疗目的反而对机体造成损害，甚至发生严重不良反应。临床上也较为多见。如：单胺氧化酶抑制剂（优降宁、呋喃唑酮等）与麻黄素、间羟胺等合用，易致高血压危象；低血糖：如磺酰脲类与磺胺、阿司匹林等合用，易致低血糖；异烟叶肼、氯霉素等强力药酶抑制剂与杜冷丁、心得安与吗啡合用，易致死亡。,（3）不够理想的临床效应：临床上有两种情况介于最好和最差药物并用之间：并用后不良反应和治疗作用都增加：当一些毒性较大，并用药物可以促进吸收，并抑制代谢及排泄，和/或抑制蛋白结合，增加血药浓度的药物相互作用应尽量避免。因为并用后治疗作用虽然增强，但是不良反应也增强，且并用后很难掌握用药剂量，容易出现不良后果。临床上必须并用时应注意检测药物浓度，注意临床反应，并适当减少剂量或减少用药次数；药物并用后毒性反应和治疗作用都减弱：这种相互作用多由于减少药物的吸收，促进药物的代谢和排泄及药物化学和生物效应相互拮抗所致。如是为了解毒，减轻不良反应，可以或必须并用。单从影响治疗作用上考虑应避免并用。当临床上必须并用时应注意适当加大剂量或适当增加用药次数以维持疗效。,药物相互作用的个体差异 药物相互作用的发生受并用药物的剂量、用药时间、年龄、并用药物种类的多少、疾病、器官功能状况、药物并用的方法等多种因素影响，以上多种因素的影响而使药物相互作用的发生性质、程度及发生率存在很大的个体上的差异性。（1）用药剂量对药物相互作用的影响：有些药物在小剂量并用时可不发生相互作用，但随剂量的增加相互作用的发生率随之增加，如苯妥英钠与双香豆素合用。,（2）用药时间对药物相互作用的影响：产生酶诱导剂作用的药物干扰并用药物的相互作用，一般需要数天后才会发生，因为酶诱导作用需要足够长的时间才能产生。否则不会发生相互作用。（3）并用药物种类对药物相互作用的影响：并用药物的种类越多其相互作用的发生率越大。而且引起毒性增加，疗效降低的药物相互作用，大多是同时并用了多种药物所致。（4）年龄对药物相对相互作用的影响：一些致命和接近致命的相互作用绝大多是发生在50岁以上的老人；婴儿的代谢和排泄功能低下，因此也特别容易发生药物相互作用。,（5）疾病对药物相互作用的影响:有些疾病容易发生药物相互作用，如黄疸、高血压、溃疡、肾功能不全、糖尿病等。（6）长期服药对药物相互的影响：长期服用某些药物，如皮质激素、口服避孕药、镇静药、催眠药、长期饮酒、服用毒性药物（如氨甲喋呤、抗凝剂、抗癫痫药、洋地黄、降糖药、茶碱等药物）的病人容易发生药物相互作用。（7）机体脏器功能状态对药物相互作用的影响：肝、肾功能不全者容易发生药物相互作用。有些药物并用可因脏器功能不同而发生性质完全不同的相互作用。例如,心脏的起搏功能和传导功能正常的高血压，并用-阻滞剂和钙拮抗剂可获得很好的效果;但是如果心脏的传导功能和起搏功能受损时，并用这两类药物就会发生严重的不良后果。,（8）并用方法对药物的相互作用的影响：药物并用的方法不同，所产生的效果也可以完全不同。例如，青霉素与氯霉素的并用，如果先用氯霉后用青霉素，或者两种药物同时使用，结果会使两种药物的抑菌作用都降低；但是，如果先用青霉素，至少两小时后再用氯霉素，则会明显增强疗效。1.8药物对老年人的影响老年人因生理因素影响到药物处理，药动学发生改变，血药浓度增高，体内稳定机制的减退，降低了对药物作用的代偿功能;机体敏感性的改变。因此，药物的作用对老年人可产生一定影响。这些影响往往导致不良反应的发生。,部分药物作用对老年人的影响A肝素：60岁以上患者用药后出血发生率增高，尤其是女性患者，应密切观察。华法林：老年人用后其抗血凝作用和副作用均增强，用药过程中应观察出血迹象，并检测凝血时间。B苯妥英钠：肾功能低下或血浆蛋白低的患者可增加神经和血液系统的副作用，应适当减少药量。C阿米替林、丙咪嗪：多数老年患者用药后易出现神经系统症状，如不安、失眠、健忘、激动、定向障碍、妄想等，发现后应停药。,D庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素：由于老年人肾清除率降低而半衰期延长，增强此类药物的耳毒性和肾毒性。应注意调整剂量或给药间隔时间。E青霉素：老年人因肾分泌功能减退，排泄减慢，使血药浓度增高，易出现中枢神经的毒性反应。如诱发癫痫及昏迷等。故大剂量使用时宜谨慎。F四环素：因肾小球滤过率降低而导致半衰期延长，为减少副作用的发生，以减少剂量为宜。,G博莱霉素：老年人使用易发生肺纤维化，使用过程上应检查肺功能总量超过400mg 时更应注意。H地高辛：由于肾清除机能减退而延长半衰期，以及肥胖病人易出现中枢毒性反应，如恶心、呕吐或出现心脏毒 性，应酌情调整剂量。I心得安：老年人用药时副作用增加，如头昏、眩晕、嗜睡、心动过缓、低血及传导阻滞等，可能因肝功能及血浆蛋白含量的变化所致。应给药剂量个体化，并注意观察副作用的发生。,J铁剂：由于胃酸分泌减少，致使铁剂的吸收可能减少，以适量同服稀盐酸为宜，或增加给药剂量。K左旋多巴：老年人用药易发生严重不良反应，如低血压、晕厥、恶心、呕吐，有时使抑郁症加重，定向障碍及妄想等，应减少剂量，并密切观察。L哌替啶：由于在体内游离型药物较多，可加重其恶心、低血压及呼吸抑制等副作用，谨慎为宜。M巴比妥类：因代谢与排泄的变化，可延长中枢抑制，或反而出现兴奋激动，宜慎用。N安定、利眠宁：可使中枢神经抑制性副作用增强。老年人宜适当减少剂量。,O吩噻嗪类：老年人用药后震颤麻痹的发生率较高，应用小剂量开始给药，并密切注意注意这种副作用的发生。P钾盐：老年人用药易产生中毒症状，宜小剂量，最好监测血药浓度。Q扑热息痛：由于血浆半衰期的明显延长，宜容易造成积蓄而引起药物不良反应，应予注意。R茶碱：有充血性心力衰竭和肝硬变的患者，药物的清除率减慢，血药浓度升高。对大脑和心血管疾病的患者易引起癫痫发作和心律失常，应注意维持量的调整。,老年人用药注意事项 由于不合理的用药，往往引起老年人医源性疾病或产生不良反应。因此，除上述一些具体要求问题外，对老年人的用药应注意以下原则。A明确诊断，掌握病情，采取准确的对病治疗和对症治疗。用药品种以少为佳。B熟悉所用药物的药理用用及药动学情况。C根据老年人药物效应特点，采用最少有效剂量为宜。D疗程要适当，停药要及时。E对药物的副作用，不可轻易地用另一种药物去对抗。F不可因年老多病就多用药，严防滥用药。G根据老年人的特点适当选择剂型与包装，从各方面注意，便于给药方案和落实，必要时给予指导或监督。,1.9常见的致老年人非合理用药因素 易致老年人非合理用药的因素除了医师与药师外，还有下列常见的因素：（1）患者就医盲目性大 老年患者常患有多种疾病。有人作过调查：1036名离休干部中患有两种以上疾病的高达87%，患三种以上疾病的占61%；他们大都到多个医疗机构去诊治。由于不同医疗机构之间难以交流传递患者诊治信息，多靠病历记载。倘若医师不能认真记载病史、询问情况，很有可能出现重复用药现象。,（2）同药异名易致用药混乱 根据药品命名原则，一种药品既有通用名，又可有商品名，不同的厂家生产的同一药品往往被命名为不同的商品名，生产厂家出于营销目的在标注药品名称或宣传药品时都十分注重突出商品名，给医、药、患三方用药都带来了混乱，极易造成重复用药而徒添本不该出现的副作用。（3）复方药物制剂 复方制剂是临床常用药物之一。如果医、药、患不熟知复方药物的组成，使用时势必会造成重复用药或引起不良反应。例如，含有乙酰氨基酚的复方制剂有：康必得片、泰诺感冒片、帕尔克、白加黑、感冒清片等。,（4）繁多的药物剂型与规格 如硝苯地平又称硝苯啶、硝苯吡啶、心痛定、利心平、有片剂10 mg/片、胶囊剂5mg/粒、10mg/粒，控释片20mg/片，喷雾剂100mg/瓶；同一药物同一剂型不同商品名其规格、含量不同、用法也不同，拜耳公司生产的硝苯地平称拜心通，为控释片，30mg/片；山东德州生产的硝苯地平称高宁，为缓释片，10 mg/片如此众多的规格与剂型，令人眼花缭乱。（5）老年患者的特殊心态 部分老年患者特殊的心理状态也是造成不合理用药的常见原因。如认识偏颇，迷信名、新、贵重药；治病心切乱投医；偏听偏信而不能完全遵从医嘱等。,（6）看广告投医吃药 广告是市场经济的产物，但在现阶段，由于体制等多方面原因，医药广告难以如实反映医药本身的真实情况，“报喜不报忧”的现象屡见不鲜，好的说得多，不利作用少说或根本不说，甚至任意夸大疗效（优点）误导患者，给患者就医择药带来负面影响。,2 小儿的合理用药 新生儿、婴儿、甚至儿童，有许多与成人不同的生理、生化特点。其体重、组成在不断变化，药代动力学及药效学也在不断变化。因此，多数药物在新生儿、婴儿或儿童的反应与成人显著不同。在临床实践中，小儿的用药方案多是根据其体表面积、年龄、体重按比例缩小成人剂量方案获得的。事实上，小儿并非按比例缩小的“成人”，这种用药方案往往难以达到预期目的。由于临床上许多供小儿使用的药物并未进行儿童用药的研究，从而使儿童用药更加复杂、更加困难，这些特别应引起重视。,2.1 小儿的生理、生化特点与成人相比，新生儿、婴儿和儿童的生理生化功能具有明显的差异（见表1）,2.2 小儿药物代谢动力学特点 新生儿、婴儿和儿童是一个较模糊的说法，很难将其界限绝对划清，而且人的实际年龄与其功能年龄并非绝对相等。为便于讨论，我们且把从出生到1个月划为新生儿；1个月到1岁为婴儿；1岁到12岁为儿童。2.2.1 吸收（1）胃肠道吸收：儿童胃肠道处于发育阶段，从出生到成人几乎是连续变化的，出生第一个变化最明显。新生儿与婴儿的胃排空时间和胃液PH值与成人不同，新生儿胃排空时间大于6-8小时，出生后6-8个月才逐渐接近成人。刚出生时由于胃粘膜未完全发育，胃酸分泌很少，胃液PH值为6-8，数小时后降为PH2,然而在以后几天内因胃酸缺乏而PH值回升，2-3岁才接近成人胃液PH值。此外，新生儿肠蠕动不规则，胆汁分泌功能不全，肠道中微生物对药物代谢作用，在新生儿成长过程中也有变化。上述因素均影响药物自胃肠道的吸收，改变药物的生物利用度。尽管新生儿很少应用苯巴比妥、萘啶酸、利福平、苯妥英纳、丙戊酸钠、对乙酰氨基酚，但已知其口服生物利用度低于成人；而地高辛、氨茶碱、地西泮、磺胺类药物口服生物利用度则与成人基本相同；由于出生后几周内胃酸缺乏，青霉素、氨苄青霉素生物利用度增加达60%，而成人只有30%。与成人一样，地高辛肌注吸收慢且不规则。新生儿常见的呕吐也减少口服药物的吸收。,（2）皮肤吸收：儿童皮肤角化层薄，药物穿透性高，吸收多，局部外用时需注意潜在的危险性。脂溶性药物经皮吸收有很大差异，新生儿经皮吸收强，尤其当药物涂敷于表皮剥脱的皮肤上时。例如，苯胺颜料可引起婴儿高铁血红蛋白血症，G-6-PD缺乏者对与防蛀萘球一起存放的服装易发生过敏，甾体激素和六氯双酚乳剂局部应用可引起全身毒性。（3）肌内注射：新生儿和婴儿骨骼较成人少，皮下脂肪也少，加之周围血管极不稳定，受刺激即引起血管收缩，减少药物吸收，不适宜肌内注射给药。如新生儿肌注苯巴比妥和地西泮，吸收速度明显低于成人。儿童药物吸收的速率顺序为：静脉吸入舌下直肠肌肉口服皮下。,2.2.2 分布 新生儿、婴儿机体组成与成人有很大不同，早产儿总体液约占体重的85%，足月儿为70%，成人为55%。细胞外液由出生时45%降至17%（10-15岁达成人值），相反细胞内液从出生时的33%上升至40%（约4岁时），这些变化将改变药物的分布容积。大多数药物婴儿的Vd（一室模型药物的表现分布容积）比成人大，但少数药物如乙琥胺、洁霉素等相反，地高辛是特别的婴儿早期Vd比成人略大，婴儿后期和儿童时Vd比成人大3倍。这种生理特点主要影响细胞外水溶性药物，如磺胺药、青霉素、速尿、头孢菌素及氨基糖苷类抗感染药物的分布。增加负荷量可获得与成人相同血药浓度。,新生儿药物蛋白结合率比成人低，原因是血清白蛋白和r-球蛋白浓度低于成人；新生儿白蛋白结合能力低于成人。出生1-2年后，蛋白结合能力达成人水平。如氨苄青霉素、苯妥英钠、磺胺药、苯巴比妥、丙咪嗪、茶碱、利多卡因等。有些药物儿童千克体重分布容积远远大于成人。新生儿苯妥英钠分布容积为1.3L/kg，成人仅为0.61L/kg，水杨酸盐婴儿和成人分布容积则分别为0.3L/kg和0.15L/kg。对新生儿来说，置换作用引发的药物相互作用十分重要。酸性药物，如水杨酸盐、磺胺药，新生儿消除缓慢，易置换血清白蛋白中胆红素。游离胆红素穿过血脑屏障，引起脑损害。过量维生素K（合成的，非天然的）也与胆红素竞争同一作用部位。出生后3个月，血脑屏障开始形成。在此之前胎儿对许多作用于中枢神经系统的药物如镇静剂十分敏感，应加以注意。,2.2.3 代谢 新生儿药物代谢较慢，需要一个月时间才能达到成人水平，主要为葡萄糖醛酸化和N-去烷基途径的酶系统功能不全，因此，新生儿氧化作用和葡萄糖醛酸化作用比成人低，而去甲基化作用和硫酸络合作用则高于成人。对乙酰氨基酚、氯磺丁脲、哌替啶、保泰松、苯巴比妥、苯妥英钠、地西泮等的氧化作用比成人低。氯霉素、水杨酸盐、吲哚美辛、萘啶酸等的葡萄糖醛酸化作用比成人低。,以葡萄糖醛酸转移酶为例，则出生时，其活力只有成人的1%。因此许多依赖葡萄糖醛酸络合后消除解毒的药物易引起中毒。灰婴综合征即由于新生儿缺乏葡萄糖醛酸转移酶，氯霉素不能被代谢排出体外而引起血浓度增高，抑制细胞蛋白合成，氨基酸堆积中毒，表现为畏食、呕吐、腹胀、面色苍白、发绀、虚脱等。出生后1个月药物的代谢速率增加明显，此后变缓，1年后接近成人水平。,某些情况下，如利多卡因，半衰期的延长并不能反映代谢能力的大小，而是由于新生儿的较大分布容积所致。有些药物的体内代谢儿童比成人快。如苯巴比妥、