帕金森病的诊断与治疗进展上海交通大学瑞金医院神经内科陈生弟.ppt

,上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病诊疗与研究中心,帕金森病的诊断与治疗进展,陈生弟,一、帕金森病的诊断,ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,Monograph by James Parkinson1817,又名震颤麻痹(paralysis agitans)；由James Parkinson(1817)首先描述。,皇帝内经及唐代著名医学家孙思邈在千金要方中已有报道。,帕金森病的神经病理,黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞，50%时产生PD。Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy）小体。(主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等),前运动障碍期：stage I：(IX,X运动神经背核)嗅觉；stage II：(延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；stage III：(桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：(致密部)stage IV：四主症；运动精神障碍期：stage V：(新皮层)运动波动，频发疲劳；stage VI：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,Braak病理分期及与临床症状关系,NEUROLOGY 2007;68:948952,运动症状:静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍,帕金森病的临床特征,帕金森病的临床特征,非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡 漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍,原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤 性、肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和 脊髓小脑变性等多系统变性（帕金森叠加综合征）进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹 状体黑质变性、皮质基底节变性等,帕金森病的分类,帕金森病的症状学分类,震颤型：震颤为主，肌强直/运动迟缓较轻，病程进展相对较慢强直/少动型：肌强直/运动迟缓为主，震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型(PIGD)：年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相对较快,帕金森病的UK脑库诊断标准,UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria,步骤：帕金森症状的诊断,运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。至少符合下述一项：A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz）C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）,步骤：帕金森病的排除标准,反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解,步骤：帕金森病的排除标准(续),发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski+）CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性,步骤：帕金森病的支持性标准,确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上：单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（70-100）应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）,帕金森病的鉴别诊断,1.继发性帕金森综合征：1.1 药物性帕金森综合征：临床表现难以区别症状多为两侧对称病史中有服用抗精神病药物史可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失,1.2 血管性帕金森综合征：由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显、震颤较少见常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大。左旋多巴制剂一般无效,帕金森病的鉴别诊断,帕金森病的鉴别诊断,1.3 脑炎后帕金森综合征：可发生于任何年龄，常见于40岁前人群起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震颤等症状的发展快于一般的帕金森病常见动眼危象，流涎等1.4 外伤性帕金森综合征：有无外伤等病史可加以鉴别,2.帕金森叠加综合征较少或不出现震颤步态异常出现较早对左旋多巴治疗不敏感,帕金森病的鉴别诊断,2.1 进行性核上性麻痹临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa 治疗反差应，但是早期有效,10%无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛,帕金森病的鉴别诊断,PSP MRI特点,帕金森病的鉴别诊断,2.2 Shy-Drager 综合征(原发性体位性低血压)帕金森症状，但对L-dopa反应不佳有体位性低血压自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩小脑、锥体束症状5年内发展迅速，发病症状对称,2.3 纹状体黑质变性临床表现与帕金森病难以鉴别鉴别主要靠病理诊断左旋多巴疗效差,帕金森病的鉴别诊断,2.4 皮质基底节变性不对称(经典)强直-运动不能，L-dopa无效肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱,帕金森病的鉴别诊断,2.5 Lewy小体痴呆痴呆发病在先(较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍,帕金森病的鉴别诊断,3.遗传变性性帕金森综合征3.1 橄榄桥小脑萎缩除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和脑桥症状影像学检查多有特征性改变血谷氨酸脱氢酶活性降低,帕金森病的鉴别诊断,3.2 其他：肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。,帕金森病的鉴别诊断,帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为85%左右 如何提高临床诊断正确率？,帕金森病的诊断正确性,帕金森病的神经显像诊断,纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像,帕金森病的神经显像诊断,DAT显像,DOPA显像,99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随H-Y分级增加DAT逐渐下降（A为正常对照，B-F为H-Y的1-5级）,Progression of loss of 18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected.(Credit:David Brooks,MD),6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体PET显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的D2受体则上升（右下图）。,对SND、PD患者分别进行18F-DG PET检测，可见SND的双侧基底节区糖代谢下降，而PD患者则无变化。,高场强MRI检查可能有提示作用,黑质致密部正常宽度4毫米，而PD的平均宽度为2.7毫米,Muller等对Hoehn-Yahr分级-37名PD患者和13名MSA、PSP、皮质基底节变性（CBD）患者的研究发现，PD患者86%出现严重嗅觉下降，14%出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者70%有轻到中度的嗅觉减退，30%无嗅觉改变。少动-强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原发性PD，相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综合征。,帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试,第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京,荷兰 Berends报道:几乎所有PD患者早期均有嗅觉减退，且随病情进展，嗅觉障碍愈发严重。他认为嗅觉损害在PD的早期诊断中有重要意义。加拿大Smithones等比较80例ET与96例PD患者的 嗅觉功能，结果显示PD组嗅觉障碍远高于对照组，而ET组和对照组相近。,帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试,嗅觉功能测试鉴别PD和正常人时的灵敏度是88%，特异性是83%。嗅觉障碍不仅在PD早期检测到，而且在运动障碍出现前就已存在。与此一致，神经病理研究发现Lewy小体出现在黑质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区。影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为PD早期诊断的辅佐工具。,帕金森病的生物学标志基因标志,-上图为正常对照-中图PD患者可见中脑腹外侧信号较弱-下图PSP患者中脑中线区域信号较弱。,分段性自转回波磁共振成像,利用脑组织在磁场参数发生特定变化情况下，使中脑黑质从周围脑组织中被区分显示出。特异性不高，主要可用于PD和PSP的鉴别。,Michael Hutchinson，2003,经颅多谱勒超声诊断,1、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；2、正常人中脑黑质为低回声区，PD患者在该区出现 部分高回声区，可能与该区大量的铁沉积有关；3、该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有 铁质沉积导致回声异常。,正常人中脑部位为低回声区(红箭头),90%PD患者黑质区有高回声，同时夹杂有低回声区(红箭头所示),Georg Becker，2001,二、帕金森病治疗中的若干问题及对策,(一)帕金森病药物治疗的原则和目标,长期服药、相对控制症状 即药物治疗为对症、终身服药；按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射,1.总体原则,最小剂量、最佳效果 以最小剂量达到最佳效果细水长流，不求全效,1.总体原则,权衡利弊、联合用药，强调个体化 兼顾了患者的病情 也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等,1.总体原则,延缓病情的进展控制疾病的症状从而维持和/或改善患者的生活质量具体目标是尽可能延长症状控制的年限尽量减少药物的副作用和并发症,2.总体目标,由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据，所以我们推荐个体化的基础评估是有必要的：Webster评分 日常生活能力评分（Activity of Daily Life,ADL）帕金森病统一评分量表（Unified Parkinsons Disease Rating Scale,UPDRS）,3.如何量化治疗结果？,有效性安全性经济负担的合理性,4.最优化药物治疗的标准,(二)抗帕金森病药物的分类和临床选择依据,(1)复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等；(2)抗胆碱能制剂：盐酸苯海索（安坦）等；(3)金刚烷胺；(4)多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等；,1.治疗帕金森病药理学分类,(5)单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂：司来吉兰(咪多吡，金思平)、雷沙吉兰；(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：恩托卡朋（珂丹）。,1.治疗帕金森病药理学分类,帕金森病药物治疗,多巴替代治疗:Madopar,Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone,Entacapone;Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等腺苷A2A受体拮抗剂 Vit E;CoQ10;Vitaline CoQ10,多巴胺受体激动剂,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole，森福罗)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,善力复（Stalevo）,Carbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo 50:Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo 100:Carbidopa 25mg+Levodopa100mg+Entacapone 200mgStalevo 150:Carbidopa 37.5mg+Levodopa 150mg+Entacapone 200mgStalevo 200:Carbidopa 50mg+Levodopa 200mg+Entacapone 200mg,(1)保护性治疗药物：MAO-B抑制剂，多巴胺受体激动剂和金刚烷胺，以及辅酶Q10和维生素E等；(2)症状性治疗药物：几乎包括所有的抗PD药物，并常常以左旋多巴为核心，其他类型的药物为辅佐。,2.治疗PD药物的治疗目标分类,传统：单纯个人经验用药不合时宜现代：循证医学（EBM)+临床经验选择 药物的方式，正不断受推崇,3.抗PD药物临床选择的依据,左旋多巴的药理学特性：血浆半衰期(t1/2)1-3小时，平均1.5小时，并随着病程的进展会逐渐缩短；蜜月期现象：起始使用的第1年疗效最为明显，3-5年后疗效可出现明显衰退；,3.1 临床药理学依据持续性多巴胺能刺激,左旋多巴的药理学特性：血药浓度随着长期用药易出现波动；病程进展出现的不规则胃排空会直接影响左旋多巴的吸收。运动并发症：症状波动和运动障碍（异动症）。,3.1 临床药理学依据持续性多巴胺能刺激,异动症“开”期“关”期图1 纹状体多巴胺水平。A:正常人；B:未治疗的PD患者；C:经左旋多巴治疗后的PD患者（根据国内外学术报告内容改编）,异动症“开”期“关”期图2 慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。A:初始治疗PD患者；B:出现早期运动并发症的PD患者；C:出现严重运动并发症的PD患者（仿照Olanow CW,2006）,解决之道：解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的多巴胺能刺激（CDS），包括：多巴胺递质自身的浓度稳定对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定从而达到一个稳态的血药浓度,3.1 临床药理学依据持续性多巴胺能刺激,解决之道：针对CDS国内外的主要进展包括：添加COMT抑制剂；静脉或肠道左旋多巴滴注；经皮多巴胺受体给药（如rotigotine贴剂）；口腔黏膜下MAO-B抑制剂（如zydis selegiline）。,3.1 临床药理学依据持续性多巴胺能刺激,现状：运动并发症在接受5年及以上左旋多巴治疗 的患者中出现的比率约为40-50%在接受10年及以上左旋多巴治疗的所有患者（尤其是年轻患者）中出现的比率接近100%,3.2运动并发症的处理EBM证据,运动并发症已成为PD药物治疗中最为棘手的难题和焦点,运动并发症：症状波动：可预测的剂末现象；不可预测的“开-关”现象、“开期”延迟、药物失效等；异动症：剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍,3.2运动并发症的处理EBM证据,解决之道尽可能避免运动并发症的发生；如不能避免，则尽可能延迟或减少运动并发症的发生。,3.2运动并发症的处理EBM证据,具体方法调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法；添加或减少MAO-B抑制剂；添加或减少COMT抑制剂；添加金刚烷胺等。,3.2运动并发症的处理EBM证据,(三)抗PD药物的选择策略和使用注意事项,根据PD的疾病进展及病情轻重程度进行药物的选择：早期与中晚期,1.抗PD药物的选择策略,神经保护治疗,神经保护治疗,单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂 司来吉兰（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline,司来吉兰（Selegiline）,神经保护治疗,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline）用量：2.55mg，每日二次（早、中午）副作用：运动障碍（异动症）精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次）根据需要再增至5mg,Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中,神经保护治疗,潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（1）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑）谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂 多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂,神经保护治疗,（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽）铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10 银杏制剂烟碱肉毒碱,神经保护治疗,（5）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）（6）类固醇雌激素（7）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）免疫菲林（Immunophillins）,神经保护治疗,神经保护治疗,（8）移植策略 人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植（9）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂（10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素)（11）防止蛋白积聚和聚合的制剂,何时开始对症治疗,？,早期治疗,首选药物原则,（1）老年前（65岁）患者，且不伴智能减退，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂司来吉兰，或加用维生素E；金刚烷胺；若和/或/和抗胆碱能药：震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药复方左旋多巴+COMT抑制剂，即Stalevo；复方左旋多巴：一般在、方案治疗效果不佳时加用。,但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选。首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而选择不同方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选方案，也可首选方案，或可首选方案；若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选或方案，或可小剂量应用、或方案时，同时小剂量合用方案。,首选药物原则,（2）老年（65岁）患者，或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较 多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日常生活能力。,首选药物原则,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,早期治疗,早期治疗,左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果,左旋多巴常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量）饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用运动并发症(30-50%患者在左旋多巴治疗5年后出现)非运动症状,早期治疗,复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片,早期治疗,左旋多巴各种剂型的应用,早期治疗,息宁控释片（50/200）相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期”生物利用度较低，只相当 于美多芭的70%,早期治疗,复方左旋多巴 美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日,多巴胺受体激动剂,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole，森福罗)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,DA受体激动剂适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物溴隐亭培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）,早期治疗,少见,早期治疗,DA受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状（幻觉和精神病）红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象 突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病(培高利特),Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*,循证医学推荐,N.N.:Neurology 1993 43:1296-7;Miasaki JM.:Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.:Movement Disorder 2002(17)Suppl4:S1-166;Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39,*no patient preference;70 years old,cognitive ability intact.Nutt JG.:NEJM 2005(333)10:1021-27,推荐的一线治疗药物选择:,与下列指南一致:The American Academy of Neurology Clinical-practise guideline The Movement Disorder SocietyEvidence based recommendation for PD therapy,第二代、高选择性、不可逆的、强效MAO-BI 增加了纹状体细胞外多巴胺水平代谢产物1-(R)-aminoindan可改善运动功能及认知神经保护作用，此作用不依赖MAO-B抑制作用,雷沙吉兰,经口腔粘膜吸收，生物利用度高有利于有吞咽障碍及呛咳的患者服用减少了第一次通过肝脏所产生的代谢1.25mg相当与10mg司来吉兰标准片，但其代谢产物减少了90，副作用减少,Zydis Selegiline(司来吉兰口嘣片),容许更大剂量的Zydis Selegiline，而不产生司来吉兰标准片10mg以上所产生的副作用（10mg以上可抑制MAO-A）辅助LD治疗可改善患者的剂末现象，与安慰剂比较，减少关期1.5h/d，,随机双盲安慰剂对照试验服药时间：12周服药组剂量：1.252.5mg/d入组标准：PD，对LD有效，出现运动波动，关期3h/d，入组前3月内未服用过MAO-B抑制剂,与安慰剂组相比，司来吉兰口嘣片明显改善PGI-I（p=0.020），倾向于改善CGI-I（p=0.064）。但UPDRS总分及分项分两组无显著差异。,早期治疗,Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）复方制剂极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间(min),血浆中的左旋多巴(ng/ml),Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.,左旋多巴,单纯左旋多巴治疗,正常,早期治疗,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间(min),血浆中的左旋多巴(ng/ml),Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.,左旋多巴,正常,持续性DA受体刺激,早期治疗,早期治疗,复方左旋多巴COMT抑制剂 症状波动的PD患者增加“开期”减少“关期”对稳定的PD患者进一步改善症状预防或延迟运动并发症的发生 持续性纹状体DA能刺激,早期治疗,恩他卡朋(Entacapone),珂丹(Comtan)托卡朋(Tolcapone),答是美(Tasmar)-需与左旋多巴合用-单用无效-每次给药100-200 mg-主要副作用运动障碍-降低左旋多巴剂量可避免,早期治疗,其他对症治疗药物 抗胆碱能药苯海索（安坦）东莨菪碱开马君苯甲托品金刚烷胺,帕金森病传出通路改变,一种腺苷受体拮抗剂作为添加治疗帕金森病的研究,腺苷A2A受体拮抗剂双盲、安慰剂对照研究伴有运动波动及左旋多巴诱导的异动症的中晚期帕金森病患者,Istradefylline单药治疗 Istradefylline持续性静脉内滴注左旋多巴 并产生轻度抗帕金森病疗效，不伴有或有轻 度异动症3.Istradefylline持续性静脉内滴注左旋多 巴，剂量调整到最佳抗帕金森病疗效（伴或 不伴异动症）,Istrdefylline（40或80mg）单用或与最佳LD 剂量静滴合用均未显示抗帕金森病疗效与低于最佳剂量LD静滴合用，显示 每日40mg增强了LD疗效，UPDRS-III 减少了24（p0.05)每日80mg增强了LD疗效，UPDRS-III 减少了36（p0.02),LD静滴中止时，加用istrdefylline延长LD 疗效76，或47min（p0.05）Istradefylline与低于最佳剂量LD合用，产 生 所有帕金森病特征性症状（震颤、强直 和运动缓慢）得到改善 达到与最佳LD剂量的相同疗效 与最佳LD剂量相比，异动症减少45,两项双盲、安慰剂对照的多中心研究，方法 学一致，但istradefylline剂量不同受试者选择标准 晚期帕金森病患者，伴运动波动 服用卡左双多巴至少每日4次，如果有2 次及以上是控释片，至少每日3次 每天“关”期2h，根据患者日记评估其他抗帕金森病添加治疗允许使用，但在研 究期间不得改变,结论作为添加治疗，istradefylline 40mg/d减少每日“关”期时间具有统计学差异Istradefylline20mg/d及60mg/d也减少了“关”期 时间在左旋多巴及其他抗帕金森病药物治疗的基础 上加用istradefylline可增加“开”期时间，仅少 数病例出现“非棘手”的异动症,唑尼沙胺（Zonisamide）,抗癫痫药增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放1例癫痫伴PD患者应用有效9例开放性观察，50-200mg/日治疗12周观察指标：UPDRS(,),Yahr,off time,运动波动关期显著，开期改善，但无统计学差异,安坦（Artane）适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应（withdrawal effects）PD症状的急性恶化（acute exacerbation）,早期治疗,早期治疗,金刚烷胺（Amantadine）有一定的抗PD效果（有限）可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid必要时可增至100mg BidTid中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊撤药效应,1.1早期(初期)PD治疗的药物选择,注：+=有效控制症状；+=中度控制症状；+=轻度控制症状；=增加危险性；=减小危险性。国外将抗胆碱能药物和金刚烷胺不列为首选治疗，然而国内由于药物费用等原因多数仍作为首选治疗。,晚期治疗,晚期PD的各种表现（1）运动并发症 症状波动 运动障碍（2）神经精神障碍（3）自主神经功能紊乱（4）摔跤（5）睡眠障碍,1.2中晚期PD治疗的药物选择,注：+=中度控制症状；+=轻度控制症状；-=控制症状无效；=增加危险性；=减小危险性。,治疗中晚期PD的新药选择,持续的多巴能受体刺激药物 阿普吗啡持续泵入（目前唯一可以静脉给药的DA受体激动剂）L-dopa凝胶：需要胃造喽手术在十二指内持久植入导管，向十二指肠内输注左旋多巴肠胶透皮DA受体激动剂 Rotogotine TDS,治疗中晚期PD的新药选择,新型MAO-B抑制剂 Rasagiline，safinamideCOMT抑制剂 恩他卡朋，托卡朋，BIA3202 左旋多巴新剂型 左旋多巴乙酯或甲酯（溶解性好，易于吸收）DA再摄取抑制剂 NS-2330,运动并发症治疗,剂末现象左旋多巴与DA受体激动剂合用 加用COMT抑制剂或MAO-B抑制剂 增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量 改用控释片（剂量增加20%30%）减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食 严重“关期”皮下注射阿朴吗啡（Apomorphine）手术治疗,延迟“开”或无“开”反应 加用COMT抑制剂 增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）空腹服用、减少蛋白摄入提前半小时服用吗丁啉或西沙必利,运动并发症治疗,运动并发症治疗,不可预测的“关期”发作 处理原则基本同剂末现象,冻结 大部分情况与给药无关 非药物技巧可能有所帮助抗焦虑治疗,运动并发症治疗,症状波动处理原则,手术治疗,药物调整,调整蛋白饮食,运动并发症治疗,复方左旋多巴减量，增加次数,复方左旋多巴减量，加用DR激动剂,复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂,改用复方左旋多巴控释片,金刚烷胺,药物调整,手术治疗,运动并发症治疗,异动症处理原则,运动并发症治疗,剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量 合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应,双向异动症 增加左旋多巴的服药次数或剂量(发病之初可能有效）最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）手术治疗,运动并发症治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍 晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”,运动并发症治疗,药物治疗疗效减退时可考虑手术治疗,1.2运动并发症的处理及EBM依据,左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据,1.2运动并发症的处理及EBM依据,左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据,1.2运动并发症的处理及EBM依据,左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据,1.2运动并发症的处理及EBM依据,左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据,1.2运动并发症的处理及EBM依据,左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据,1.2运动并发症的处理及EBM依据,注：根据所研究文献的质量将证据分为I-IV级，最后根据证据级别提出诊断或治疗建议（A、B、C、D）。A级：至少两项结论一致的I级研究支持；B级：很可能有效、无效或有害；C级；可能有效、无效或有害；U级：数据不充分，尚无法得出结论。,左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据,药物的副作用 药物的剂量问题 撤药问题 换药问题 手术前后的药物治疗,2.抗PD药物使用的注意事项,国内外学者建议将药物副作用分为：A型副作用B型副作用,2.1药物副作用问题,国内外学者建议将药物副作用分为：A型副作用：可预测，符合药理学特征，较普遍，剂量依赖，通常无致死性；例如：左旋多巴在外周引起的恶心、呕吐、低血压；在中枢引起的幻视和症状波动等 对策：开发高度选择性药物有可能减少副作用,2.1药物副作用问题,国内外学者建议将药物副作用分为：B型副作用：通常不可预测，发生机理与药物的药理作用无关；例如：COMT抑制剂引起的腹泻和肝毒性，麦角碱类多巴胺受体激动剂引起的脱发、胸腹膜纤维化、红斑性肢痛症等对策：必要时停止使用此类药物,2.1药物副作用问题,药物的剂量上国内、外报道存在一定的差异除左旋多巴外，几乎每种药物的日剂量都低于国外推测造成上述差异的原因主要包括经济因素和人种因素,2.2药物剂量问题,撤药原则是“从后到先”，避免撤药综合征的发生即后上的先撤用，先上的后撤用。具体撤药顺序为：抗胆碱能药物金刚烷胺丙炔苯丙胺多巴胺受体激动剂左旋多巴,2.3撤药原则,手术可改善症状，术后仍然需要药物治疗，但可以减少药物剂量苍白球毁损术（Pallidotomy）深部脑刺激术（Deep brain stimulation,DBS）可以有效地改善部分患者的症状，减轻运动并发症,丘脑底核DBS可以较其他核团手术明显减少药物的剂量,2.5手术治疗前后的药物治疗,非运动症状的治疗,精神症状：依次减少或停用抗胆碱能药金刚烷胺MAO-B抑制剂DA受体激动剂 左旋多巴,非运动症状的治疗,认知障碍和痴呆纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常回顾用药史，停用不必要药物如有可能，停用镇静药和抗焦虑药若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量应用胆碱酯酶抑制剂,幻觉和谵妄 药物调整 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平（选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和D5受体）,非运动症状的治疗,非运动症状的治疗,行为和情绪障碍 抑郁更好地抗PD治疗 心理治疗抗抑郁治疗：SSRI：舍曲林易激惹 更好地控制症状波动 抗焦虑治疗：阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮焦虑和惊恐发作 更好地抗PD治疗 抗抑郁治疗 抗焦虑治疗,自主神经功能障碍 便秘-饮食调整-增加运动-停用抗胆碱能药-大便软化剂多库酯钠或乳果糖-番泻叶，龙荟丸-西沙必利,非运动症状的治疗,非运动症状的治疗,尿频、尿急和急迫性尿失禁 外周抗胆碱能药：奥昔布宁（oxybutynin）、溴丙胺太林（propantheline）、托特罗定（tolterodine）和莨菪碱（hyoscyamine）等逼尿肌无反射者 胆碱能制剂（需慎用，因会加重PD运动症状）尿潴留 间歇性清洁导尿由前列腺增生引起泌尿障碍 严重者必要时可行手术治疗,非运动症状的治疗,位置性低血压 确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂）缓慢加药（左旋多巴、DA受体激动剂）健康宣教（增加盐和水的摄入量、睡眠时应抬高头位等）药物治疗：肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松）、-肾上腺素能激动剂（米多君）、促红细胞生成素,目前缺乏有效措施,非运动症状的治疗,摔跤姿势反射障碍冻结和慌张步态,非运动症状的治疗,睡眠障碍 失眠 与夜间PD运动症状相关：加用左旋多巴控释片、长效DA受体激动剂、COMT抑制剂 若由异动症引起：睡前服用抗PD药减量、司来吉兰或金刚烷胺用药时间、减量或停用特发性失眠：短效的镇静安眠类药物,非运动症状的治疗,梦魇 减量或停用睡前服用的抗PD药 小剂量服用氯氮平 不安腿综合征（RLS）和周期性肢动症（PLMS）DA受体激动剂 增加睡前左旋多巴控释片的剂量 小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物,非运动症状的治疗,醒觉不全和无意识睡眠-将日间服用的具镇静作用的药物减量-抗抑郁药-睡前服用小剂量TCA类药物或曲唑酮,重要的辅助治疗手段特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）辅助工具的运用,康复治疗,其他新药及研发中的抗帕金森病药物,Istradefylline,SCH 420814(腺苷 A2A 受体 拮抗剂)fipamezole(2-肾上腺素受体拮抗剂)L-threo-DOPS(去甲肾上腺素前体)safinamide(B型单胺氧化酶抑制剂)BIA-3202(儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂)数个左旋多巴缓释剂 E2007(AMPA-型谷氨酸受体拮抗剂)NS2330（抑制DA、5-HT和NE再摄取）,谢谢！,