逆转动脉粥样硬化的强效降脂药孙刚.ppt

逆转动脉粥样硬化的强效降脂药瑞旨（瑞舒伐他汀）,包头医学院第二附属医院 孙刚,Adapted from Rosensen RS.Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435,他汀类试验中LDL-C和冠心病密切相关 越低越好,瑞舒伐他汀里程碑式循证研究,逆转斑块,ASTEROID研究METEOR研究,STELLAR研究（Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study）,目的：比较瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀不同剂量的降低LDL-C的疗效。方法：经过饮食控制治疗后，2431例高胆固醇血症患者随机分组，分别接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀（10、20、40或80 mg）和普伐他汀（10、20、40mg）治疗。结果：治疗6周后，显示瑞舒伐他汀1080mg降低LDL-C的作用明显高于其他他汀类（P0.001）。各个不同剂量的瑞舒伐他汀降低总胆固醇的作用明显优于其他对照药（P0.001）,During 6 weeks,降低LDL优于其他他汀,中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会，中华心血管病杂志，2007，5，35（5）：390-409,瑞舒伐他汀降脂特点,对肝脏羟甲基戊二酰辅酶A（HMC-CoA）还原酶的竞争性抑制作用更强；肝选择性更好，肝代谢少；药物相互作用少；消除半衰期长；药理活性无时辰差异；年龄与性别对药代动力学无影响。,逆转斑块作用,瑞舒伐他汀是目前已被证实的可逆转动脉粥样硬化（artherosclerosis,AS）斑块的他汀药。ASTEROID试验结果显示，瑞舒伐他汀（40mg/d），LDL-C降至1.58 mmol/L(60.8 mg/d1)，并且使HDL-C升高14.7%。可明显逆转动脉粥样斑块。METEOR试验结果显示，在FRS小于10%且有亚临床型AS证据的中年个体中，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀治疗2年可显著减慢AS的进程。,ASTEROID试验,证实瑞舒伐他汀可逆转动脉粥样硬化斑块的临床试验,研究背景,假设强化他汀治疗达到非常低的LDL-C水平及升高HDL-C水平，能否引起冠状动脉粥样硬化斑块的逆转；Steven,Nissen等设计ASTEROID试验并于2006年美国心脏病学会年会（AHA）上公布了试验结果。,ASTEROID 试验即使用冠脉内超声（IVUS）检测的方法来评价强化他汀治疗减慢冠状动脉疾病进程的有效性研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden，ASTEROID)。,试验方法,药物选用：试验选用了瑞舒伐他汀，40mg/d；通过心导管检查和IVUS检测基线筛选受试者；每3个月进行随访和实验室检查；用药24个月后第二次进行心导管和IVUS检测；IVUS分析、测量；统计学分析。,试验结果,Figure 1.Flow of Patients Through the Trial,所选患者均有明确冠状动脉疾病,349例进行了基线及用药24个月后的IVUS检查,Steven E,et al.JAMA.2006,April 5,Vol.295,NO.13.,瑞舒伐他汀 40 mg(n=349 IVUS 检查),入选患者血管造影确诊 CAD 的患者目标冠状动脉：-管腔直径减少 50-病变节段 40mm对胆固醇水平无特殊要求18 岁,随访周:,血脂,血脂耐受性,IVUS血脂耐受性y,血脂耐受性,耐受性,耐受性,16,20,313,426,539,652,765,878,991,10104,入选条件评价,A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burdenCAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠脉介入;IVUS=血管腔内超声,IVUS,ASTEROID:研究设计,JAMA 2006;295:15551565,终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变化,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,LDL-C(mg/dL)130.4-60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)43.1-49.0:+14.7%,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,终点分析：关键 IVUS 参数的变化,患者基线特征,349例完成试验的患者和158例未完成试验的患者基线相似,Steven E,et al.JAMA.2006,April 5,Vol.295,NO.13.,实验室结果,用药期间的HDL-C较基线水平增加14.7%，P0.001,平均LDL-C/HDL-C比值由3.2下降到1.3，P0.001,治疗期间LDL-C较基线水平降低53.2%，P0.001;约75%的患者LDL-C达到了70mg/dl(1.82mmol/l),Steven E,et al.JAMA.2006,April 5,Vol.295,NO.13.,上面这两个图是基线及治疗24个月后相似的血管横切面,下面这两个图:斑块面积基线水平为10.16mm2，治疗24个月后减至5.81mm2,Steven E,et al.JAMA.2006,April 5,Vol.295,NO.13.,注：瑞苏伐他汀40mgd具有较好的耐受性，肝酶升高的发生率同其他使用大剂量他汀类药物的研究报道相似，无横纹肌溶解症发生。2例出现较严重的不良反应，多为非研究相关。研究期间临床事件发生极少，无统计学意义。2例猝死，1例死于胃癌。,不良反应统计表,Steven E,et al.JAMA.2006,April 5,Vol.295,NO.13.,Figure 3.Relationship Between Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Median Change in Percent Atheroma Volume for Several Intravascular Ultrasound Trials,线性回归分析显示，在各试验中平均LDL-C达到的目标与PAV中位数进展密切相关(r2=0.97，P0.001),由此图可以看出瑞舒伐他汀是目前唯一被证实可逆转动脉粥样硬化的他汀类药物。REVERSAL试验显示与普伐他汀相比，阿托伐他汀只能有效的减缓其进展，但无逆转出现。ASTEROID 的LDL-C水平降至最低，HDL-C的升高幅度也超过既往他汀药物试验报道。,Steven E,et al.JAMA.2006,April 5,Vol.295,NO.13.,研究结论,在已合并冠状动脉疾病的患者二级预防中，瑞舒伐他汀40mg/d可降低LDL-C至1.58 mmol/L(60.8 mg/d1)，并且使HDL-C升高14.7%。这种改变超过了先前多个他汀试验中的结果；瑞舒伐他汀的强化治疗具有较好的耐受性，极低的LDL-C水平及升高HDL-C水平可引起显著的粥样斑块的消退；该研究结果支持目前临床推荐的对合并冠状动脉疾病高危患者使用强化他汀治疗。,试验小结,意义：瑞舒伐他汀是目前唯一被证明能逆转冠状动脉脂质斑块沉积的他汀类降脂药，在他汀类药物试验中具有里程碑式的意义。,METEOR试验,证实瑞舒伐他汀可显著延缓亚临床AS低危患者疾病进程的试验,背景：目前尚不清楚降脂治疗对于Framingham风险评分(FRS)较低的轻中度亚临床型动脉粥样硬化中年个体是否有益目的：评估他汀类药物治疗2年能否延缓或逆转颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的增加。,设计、地点和参与者：2002年8月至2006年5 月间在美国和欧洲的61个初级医疗中心进行一项随机、双盲、安慰剂对照研究。METEOR试验即瑞舒伐他汀对CIMT的影响试验。,主要观察指标,颈动脉12个部位最大CIMT(B超评估)的变化速度；颈总动脉、颈动脉球部和颈内动脉部位最大CIMT 的变化；颈总动脉部位平均CIMT的变化；对瑞舒伐他汀组进行CIMT逆转程度的评估,无 CHD 症状的患者(n=984)IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于 45-70 岁)女性(年龄介于 55-70 岁),METEOR-研究设计,瑞舒伐他汀 40mg(n=702),安慰剂(n=282),CIMT血脂 安全性,CIMT安全性,血脂安全性,CIMT血脂 安全性,血脂安全性,CIMT安全性,CIMT安全性,随访:周数:,16,40,56,613,726,839,952,1065,1178,1291,13104,筛选/符合标准,24,32,CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度,10 year risk 10%,Adapted from Crouse JR et al.Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:231238,试验结果,Copyright restrictions may apply.,Crouse,J.R.et al.JAMA 2007;297:1344-1353.,Changes in the Primary and Secondary End Points,从此表可有看出，瑞舒伐他汀组与安慰剂组相比较，试验两个时段，各部位的CIMT均的到显著改善（均P0.001,除第二时段颈内动脉CIMT与安慰剂相比，p=0.02）,在第二时段，瑞舒伐他汀组颈总动脉最大CIMT的变化表现出逆转的现象（P=0.004),主要终点:颈动脉 12 个部位 IMT 最大值的变化速率,Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),METEOR:LDL-C,HDL-C,TG,TC 和非HDL-C改变的百分比,#时间权重的修正均数*p0.001 vs 安慰剂,瑞舒伐他汀 40 mg n=624,安慰剂 n=252,-48.8,8.0,-15.7,-33.7,-0.3,2.8,10.1,0.3,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,LDL-C,HDL-C,TG,TC,与基线比较，平均值的改变#(%),*,*,*,*,Crouse JR III,et al.JAMA 2007;297(12):13441353,Copyright restrictions may apply.,Crouse,J.R.et al.JAMA 2007;297:1344-1353.,Commonly Reported Treatment-Emergent Adverse Events in Safety Population,注：瑞舒伐他汀的耐受性好，很少出现严重不良心血管事件，2年内6例患者出现8次不良事件（1.1%）。,试验结论,在FRS小于10%且有亚临床型动脉粥样硬化证据的中年个体中，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀治疗2年可显著减慢动脉粥样硬化的进程。,JUPITER试验,瑞舒伐他汀通过降脂和抗炎双途径预防心血管事件的发生,JUPITER 研究(Justification for the Use of Statins in Primary Prevention:An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)。评价瑞舒伐他汀用于心血管疾病一级预防的一项随机、双盲、安慰剂对照的大型研究。该研究最长随访时间为5 年,但研究在随访1.9 年中位数时因瑞舒伐他汀治疗组受益显著而提前终止。,JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入超敏C反应蛋白（hsCRP）2mg/L、LDL-C130 mg/dl、TG500mg/dl的研究对象17,802例，男性50岁，女性60岁，且无心肌梗死、脑卒中、动脉血运重建史以及NCEP ATP 定义的冠状动脉风险者。受试者随机分为两组，分别给予瑞舒伐他汀（20mg/d）或安慰剂治疗。研究的主要目标为，明确在低LDL-C水平而hsCRP水平升高的人群中长期应用瑞舒伐他汀能否减少首次主要心血管事件，即心血管死亡、脑卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院以及动脉血运重建的复合终点风险。结果发现，基线状态下，瑞舒伐他汀组和安慰剂组的平均LDL-C为108 mg/dl；两组hsCRP分别为4.2 mg/L和4.3mg/L。平均随访1.9年后，瑞舒伐他汀组的LDL-C和hsCRP的降幅分别较安慰剂组大50%和37%；两组发生首次主要心血管事件例数分别为142例和251例；与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组发生主要心血管事件风险减少44%，因心脏病死亡风险减少21%。此外，试验中未发现瑞舒伐他汀组肌病或癌症风险增加。,LDL-C 3.367 mmol/L,高敏C 反应蛋白(hs-CRP)2 mg/L,受试者17802 例“健康人”,受试者入选标准,男性50 岁;女性60 岁,心脏事件脑卒中其他心血管事件,观察目标,JUPITER 研究设计,血脂CRP耐受性,血脂CRP耐受性HbA1C,安慰剂 导入,16,24,30,413,结束,每6个月,随访:周数:,随机化,血脂CRP耐受性,瑞舒伐他汀 20 mg(n=8901),安慰剂(n=8901),导入/符合要求,既往无CAD病史 男性 50 岁女性 60 岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/L,CAD=冠状动脉疾病;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;CRP=C反应蛋白;HbA1c=糖基化血红蛋白,中位随访时间1.9年,Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207,JUPITER 患者流程,89,890 人进行了筛查17,802 人进行了随机化,瑞舒伐他汀 20mgn=8,901,安慰剂n=8,901,失访n=44,完成研究n=8,857,失访n=37,完成研究n=8,864,Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207,试验结果,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀20 mg,JUPITER 主要终点 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的情况,出现主要终点患者的百分比%,存在风险的患者人数 RSV 8901 8412 3893 1353 538 157安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 174,危险度0.56(95%可信限 0.46-0.69)P0.00001,Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207,2年的NNT=95 5年的NNT*=25,*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据,JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C,HDL-C,TG 和 hsCRP 的影响;瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,和基线相比，变化的百分比(%),50%,4%,17%,37%,p0.001,p0.001*,p0.001,p0.001,*研究结束时（48个月）的P值=0.34,Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207,JUPITER 主要终点的组分,主要终点 251(1.36)142(0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗 62(0.33)22(0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗 68(0.37)31(0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中 58(0.31)30(0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64(0.34)33(0.18)0.520.34-0.790.002动脉血管成形术 131(0.71)71(0.38)0.540.41-0.72 0.0001不稳定性心绞痛 27(0.14)16(0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85)83(0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛 143(0.77)76(0.41)0.530.40-0.70 0.001*,安慰剂瑞舒伐他汀 HR 95%CIp值n=8901n=8901 n(发生率*)n(发生率*),HR 危险度;CI 可信限,*发生率是每100患者年；;由于不稳定性心绞痛而住院;*事实上P值 0.00001,Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207,Table 1:Baseline clinical characteristics of the study population in the placebo and rosuvastatin groups according to achieved concentrations of LDL cholesterol and high-sensitivityC-reactive protein(hsCRP),经治疗后，LDL-C1.8mmol/l的人数为5606,Hs-CRP2mg/l的人数为3411,Hs-CRP2mg/d且LDL-C1.8mmol/l的人数为2685,Hs-CRP1mg/d且LDL-C1.8mmol/l的人数为994,注：此表从年龄、性别、血压、体重指数、早发冠心病家族史，血脂，血糖水平及血色素AIC 等方面表明，瑞舒伐他汀组与安慰剂组的临床基线特征是平衡的。,Ridker PM，et al,Lancet.2009 Apr 4;373(9670):1175-82.,心血管事件风险下降幅度,与安慰剂组相比主要心血管事件综合风险 44%心肌梗死 54%脑卒中 48%动脉血运重建、因不稳定型心绞痛住院 47%心血管原因死亡 20%心脏事件、脑卒中或心血管死亡的综合风险 47%（与安慰剂相比，均P0.001）,Scheen AJ.Rev Med Liege.2008 Dec;63(12):749-53.,瑞舒伐他汀亚组数据分析,LDL-C是否达到1.8mmol/l,Text,或hs-CRP是否降至2mg/l,Figure 1:Hazard ratios(HR)for incident cardiovascular events in JUPITER according to achieved concentrations of LDL cholesterol or high-sensitivity C-reactive protein(hsCRP)after initiation of rosuvastatin,Ridker PM，et al,Lancet.2009 Apr 4;373(9670):1175-82.,Figure 2:Hazard ratios for incident cardiovascular events in JUPITER according to achieved concentrations of LDL cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein(hsCRP)after initiation of rosuvastatin,Ridker PM，et al,Lancet.2009 Apr 4;373(9670):1175-82.,Figure 3:Cumulative incidence of cardiovascular events in JUPITER in the placebo and rosuvastatin groups according to whether or not reductions in both LDL cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein(hsCRP)were achieved(A)Analysis using targets of LDL cholesterol less than 1.8 mmol/L and hsCRP less than 2 mg/L.,Ridker PM，et al,Lancet.2009 Apr 4;373(9670):1175-82.,0 1 2 3 4,Follow-up(years),Figure 3:Cumulative incidence of cardiovascular events in JUPITER in the placebo and rosuvastatin groups according to whether or not reductions in both LDL cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein(hsCRP)were achieved(B)Analysis using targets of LDL cholesterol less than 1.8 mmol/L and hsCRP less than 1 mg/L.,LDL-C与hs-CRP有一个或两个均不达标组的HR为0.59（95%CI0.46-0.75）,二者均达标组的HR为0.21，与其它组相比较，P0.0001,CI 0.09-0.51,与治疗未达标组相比，P=0.037,Ridker PM，et al,Lancet.2009 Apr 4;373(9670):1175-82.,试验小结,瑞舒伐他汀 除降脂作用以外还有强效的抗炎功能，JUPITER试验证实瑞舒伐他汀可有效的降低hsCRP；改善内皮功能失调；抑制白细胞内皮间粘附作用；对易损斑块的稳定作用；抗氧化等。2008 年AHA 会议上Steven Nissen 教授的评价JUPITER 研究是迄今为止最为重要的他汀类药物研究之一。,JUPITER 研究的结果具有重要科学价值,安慰剂组结果显示低LDL-C(2 mg/l)的“健康人”具有发生心血管事件的高风险,验证了动脉粥样硬化发病的脂质/炎症学说；瑞舒伐他汀抗炎(降低hs-CRP)同时降LDL-C，对于降低主要心血管事件均具有重要作用；瑞舒伐他汀在该研究中将LDL-C 降至1.425mmol/l时安全性良好(目前在无更多的循证医学证据出现之前，不宜过早推荐将LDL-C降至如此低水平)。,总之,JUPITER 研究探索了冠心病一级预防的新路径,从他汀类药物适度调脂(降低LDL-C和升高HDL-C)拓展到适度调脂联合抗炎症(降低hs-CRP)的双靶点治疗。,瑞舒伐他汀（瑞旨）,ASTEROID试验,JUPITER试验,METEOR试验,证实瑞舒伐他汀可显著减缓亚临床AS低危患者疾病进程,瑞舒伐他汀通过降脂和抗炎双途径预防心血管事件的发生,证实瑞舒伐他汀可逆转动脉粥样硬化,瑞旨用法用量,口服。起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效地降低LDL-C的患者可以考虑起始剂量10mg，一日一次，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。,谢谢大家,