病毒性脑炎指南.ppt
中枢神经系统感染(Infections of the Central Nervous System)北京天坛医院神经内科,问题一：是不是感染性疾病？,中枢神经系统感染性疾病的常见症状及体征：发热 意识障碍 抽搐 脑膜刺激征 局限性神经损害体征,区分两个名词：脑炎 脑病引发脑病的常见病因：代谢性疾病 药物过量和酒精中毒 鉴别点：一般缺少发热病史 脑脊液缺乏特异性改变 影像学无相关改变,问题二：什么部位的感染？,脑膜炎脑炎脑膜脑炎脊髓炎脑脊髓膜炎脑脓肿硬膜下脓肿硬膜外脓肿颅内化脓性血栓性静脉炎,抗生素透入血脑屏障的情况,问题三：病原体是什么？,细菌 病毒 真菌 寄生虫 其它,概述,一、概念:中枢神经系统感染：指各种生物性病原体（包括病毒、细菌、立克次体、螺旋体、寄生虫、朊蛋白等）侵犯中枢神经系统实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性（或非炎症性）疾病。,二、分类,（一）根据受累的部位分为三类：1.脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎：主要侵犯脑和脊髓实质。2.脑膜炎、脑脊膜炎：主要侵犯脑膜。3.脑膜脑炎：脑实质与脑膜合并受累。,（二）根据病原体分：病毒性、细菌性、真菌性、寄生虫性等。（三）根据发病情况和病程分：急性、亚急性、慢性。,（四）根据病理特点分：包涵体性、出血性、坏死性、脱髓鞘性等。（五）根据流行情况分：流行性、散发性等。,三、病原体感染途径,血行感染直接感染神经干逆行感染,病毒性脑炎临床指南,Viral encephalitis:a clinicians guide,Practical Neurology 2007;7:288-305University of Liverpool Divisions of Neurological Science and Medical Microbiology,病原学,病毒性脑炎致病病毒（按病毒种属分类）疱疹病毒 单纯疱疹病毒 1&2，水痘带状疱疹病毒,Epstein-Barr 病毒,巨细胞病毒,人类疱疹病毒 types 6&7肠道病毒 Coxsackie viruses,echoviruses,enteroviruses 70&71,脊髓灰质炎病毒副黏液病毒 麻疹病毒,流行性腮腺炎病毒,其它(rarer causes)Influenza viruses,腺病毒,风疹病毒,按地缘分类,美洲西尼罗河脑炎,圣路易斯脑炎,委内瑞拉脑炎,东部&西部马脑炎,科罗拉多蜱热病毒脑炎,登革热,狂犬病欧洲/中东蜱生脑炎,西尼罗河脑炎,登革热,狂犬病非洲西尼罗河脑炎,立夫特山谷热病毒脑炎,登革热,狂犬病亚洲日本脑炎,西尼罗河脑炎,登革热,狂犬病大洋洲澳洲墨莱溪谷脑炎,日本脑炎,诊断金标准:脑组织活检或尸体解剖典型的临床表现：发热 剧烈头痛 意识水平下降 脑部炎症的标志性反应：脑脊液出现炎性细胞 影像学改变,发病机理,病毒对细胞的直接损害+感染后免疫反应脑实质和神经元细胞首先受累部分血管出现严重的血管炎感染后脱髓鞘也参与损伤机制,HSV-1感染首先出现在口腔粘膜唇疱疹、溃疡 血清学研究表明90%的成年人曾感染HSV-1沿三叉神经向心性穿行到达半月神经节潜伏感染大约70%的HSV-1脑炎患者体内存在病毒抗体，这说明病毒的再度活化在发病机制中发挥很大作用。问题：究竟是半月神经节内的病毒再次活化还是脑实质内存在病毒感染？,病理,HSV-1感染后颞叶斑点状出血,因单纯疱疹脑炎死亡的患者的颞叶脑组织标本A图：血管周围大量炎性细胞浸润：巨噬细胞、淋巴细胞和胶质细胞。B图：高倍视野下小胶质细胞和死亡的神经元细胞,病理,流行病学,年发病率：510 per 100 000低龄和高龄人群发病率高节肢动物传媒病毒分布区发病率高HSV脑炎在可确诊的脑炎中，最为常见，年发病率为1 in 250 000 to 500 000 90%为HSV-1病毒感染 10%为HSV-2病毒感染,诊断思路 何时开始考虑脑炎诊断,经典的前驱症状：急性类感染综合征进展症状：高热 头痛 恶心 呕吐 意识状态改变伴随症状：癫痫发作 局灶性神经系统症状,一项基于93例单疱脑炎患者的研究表明：91%的患者入院时发热；76%的患者出现定向力障碍；59%的患者出现语言功能障碍；41%的患者出现行为改变；33%的患者出现癫痫。,出现语言障碍和行为改变的患者，如果发热不明显，常常被误诊为精神病、药物中毒、酒精中毒，以致延误诊断和治疗。提示：任何伴随发热的癫痫患者，均应考虑中枢神经系统感染的可能,脑炎漏诊的原因：,错误地将患者的发热和意识障碍归因于缺乏有力证据的泌尿系统感染和肺部感染；仅仅因为患者入院时不发热，就忽视患者可能存在隐含的热性疾病；缺乏有力的证据而将患者的意识水平下降归因于药物中毒或酒精中毒；对于意识不清的患者，忽略了他们是否存在发热和癫痫发作；对于没有禁忌症的患者，未行腰穿检查,亚急性和慢性病毒性脑炎的病因,存在免疫缺陷的患者：（HIV、器官移植、恶性肿瘤、免疫抑制治疗）麻疹病毒（包涵体脑炎）水痘-带状疱疹病毒（多灶性白质脑病）巨细胞病毒单纯疱疹病毒人类疱疹病毒-8肠道病毒乳头多瘤空泡病毒（进行性多灶性白质脑病）,亚急性和慢性病毒性脑炎的病因,免疫功能正常的患者：乳头多瘤病毒（进行性多灶性白质脑病）麻疹病毒（亚急性硬化性全脑炎，发生于首次感染多年以后）风疹病毒（进行性风疹全脑炎，非常罕见）,诊断思路 重要的病史特征,对于怀疑脑炎的患者，病史往往可以提供有价值的线索，即使对于意识障碍的患者，询问家属甚至邻居都可以提供帮助。询问患者最近是否曾经出过皮疹，即使患者没有类似病史，也要询问患者的其他家庭成员或患者的周围人群是否有人出疹。对于意识清楚的患者，询问患者是否存在幻嗅，这可能提示患者额颞叶受累,异地旅行史：亚洲旅行归来的伴随发热和意识水平下降的患者，应考虑日本脑炎和登革热；非洲旅行归来的患者，应考虑脑型疟疾。动物接触史：在美国，数次西尼罗河病毒脑炎的爆发是由携带病毒的病鸟引起的。,诊断思路 重要的查体发现,检查气道是否通畅评价并记录患者意识水平迅速处理感染并发症对于轻度行为异常或定向力障碍的患者，要记录、描述其行为通过常规医学查体发现可能导致患者昏迷的其他原因,皮疹 是否存在带状疱疹，有助于病因学检查；注射针眼 提示静脉内用药；皮肤Kaposis肉瘤 提示可能存在HIV感染HIV患者口腔溃疡或中心凹陷性皮肤丘疹-播散性组织胞浆菌病、隐球菌感染生殖器 疱疹病毒溃疡和梅毒下疳胸部、耳、泌尿系统 发现感染的证据,检查癫痫相关体征 舌或颊咬伤可能提示癫痫发作检查是否存在神经系统局灶性体征 半球体征 迟缓性麻痹 震颤耳聋 腮腺炎病毒感染或立克次体感染伴随神经根炎-巨细胞病毒 EB病毒感染,脑干脑炎诊断线索,后组颅神经受累肌阵挛交感神经症状闭锁综合征脑干MRI改变，伴基底部脑膜强化,诊断思路 初期检查,外周血细胞计数 白细胞增多或减少，EB病毒感染可见非典型淋巴细胞，低血钠 见于脑炎所致抗利尿激素分泌过多综合征血清淀粉酶增高 见于腮腺炎病毒感染PCR胸片HIV抗体检查 尤其对于中枢神经系统感染病因不明的患者,诊断思路 腰穿及脑脊液检查,腰穿检查的价值在于：脑脊液的检测结果可以提示是否存在中枢神经系统感染继而可以区分是细菌感染还是病毒感染，并以此为基础确定抗感染策略以及进一步脑脊液培养及PCR检查的方向注意：存在占位性体征、明显的脑肿胀或脑疝的患者，腰穿检查可能加重病情。对于怀疑存在以上情况的患者，应首先进行CT检查,CT scan with contrast of a middle-aged man with a one-week history of a flu-like illness,severe headache and increasing confusion,who had HSV encephalitis confirmed by CSF PCR.(A)A low density area in the left temporal lobe,with swelling and some contrast enhancement.(B)The same patient four days later with more marked changes,如果CT检查迅速完成且没有禁忌症，腰穿要尽量在1到2个小时之内完成。如果患者仅存在轻度意识水平下降而没有局灶性神经功能缺损，可直接行腰穿检查而不要耽误时间去做CT检查如果CT检查要耽误几个小时，则即刻同时给与抗细菌及抗病毒治疗。对于细菌性脑膜炎，入院和治疗开始之间如果延误6小时以上。可能影响预后。对于单疱脑炎，入院到开始治疗之间的延误超过2天，将影响预后。,对于大部分没有禁忌症的疑似脑炎患者，尽可能行腰穿检查，并在数小时内得到结果，以指导进一步处置。如果已经存在延误或患者症状恶化，则应给与阿昔洛韦治疗。对于疑似脑炎患者，即使抗菌或抗病毒治疗已经开始，也要行腰穿检查以明确病原体。单纯疱疹病毒脑炎患者即使在抗病毒治疗开始一周以后，仍有80%可以在脑脊液中得到PCR阳性结果。,诊断思路 病毒学检查,病毒性脑炎的确诊以基于脑组织或脑脊液的病毒学检查为基础，包括 培养、PCR、特异性的脑脊液免疫应答。,脑脊液PCR所有患者：单纯疱疹病毒-1，单纯疱疹病毒-2，水痘带状疱疹病毒EV病毒依据已有证据选择：e-b病毒/巨细胞病毒（特别对于免疫缺陷换则）腺病毒、流行性感冒、轮状病毒（儿童）麻疹特殊环境狂犬病、西尼罗河病毒、蜱传脑炎病毒抗体试验,病毒性脑炎病原学检测路径,诊断思路 影像学检查,MRI比CT更为敏感，表现为相应脑部位高信号，在疾病早期MRI可能表现正常，而DWI可能有助于发现病变早期改变,T2-weighted MRI brain scan showing right temporal lobe hyperintensity in a patient with herpes encephalitis,核磁增强,诊断思路 电生理检查,脑电图常显示非特异性高波幅慢波。过去曾认为周期性单侧癫痫样放电提示合胞体病毒感染,治疗,三原则：是否应给与抗病毒或免疫抑制治疗以控制病情控制早期并发症预防迟发性并发症,脑炎病人标准的监护措施包括：面罩吸氧静脉补液病关注水分电解质平衡鼻导管或肠道外营养支持并发症处理意识障碍病人应早期由ICU小组进行评价并尽快转运至ICU病房,问题一：何时开始阿昔洛韦治疗,在发达国家，免疫功能健全的患者应尽早给与阿昔洛韦治疗，为避免可能出现的延误，当依据患者的临床表现高度怀疑病毒性脑炎时，要立即开始治疗。但在发展中国家，治疗所需的费用是个重要问题，而且中枢神经系统感染可能由其他原因引起。,阿昔洛韦是一种核苷类似物，对于单纯疱疹病毒及部分其他疱疹病毒敏感。剂量：10 mg/kg 每日3次，可使致命性风险从70%降至20%以下。由于存在肾功能损害的风险，应保证足够的液体入量并检测肾功能。个别患者出现骨髓抑制、肝功能损伤,问题二：何时停止阿昔洛韦治疗,常规疗程14-21天，尤其对于疱疹病毒脑炎患者，要注意10天后可能出现的病情反复；有些研究者主张：在疗程临近结束时，重复腰穿检查，如果PCR仍可检测出单纯疱疹病毒，则继续阿昔洛韦治疗；如果早期单纯疱疹病毒检测阴性，而其他特征符合人合胞体病毒脑炎，则应继续阿昔洛韦治疗，并复查腰穿，如果仍为阴性，治疗持续至少10天。,辅助治疗,脑水肿患者，可用皮质激素和甘露醇降低颅内压。近期研究证实，即使对于没有明显脑水肿的患者，皮质激素仍然可能使患者受益；,其他抗病毒和免疫调节治疗,急性病毒性脑炎,亚急性/慢性脑炎,癫痫发作、高颅压和其他并发症的治疗,未加以控制的癫痫可以导致代谢活动增加、酸中毒和血管舒张，进而进一步增高颅压，这一过程不断循环，造成严重脑水肿和脑疝。如果患者癫痫不能通过小剂量苯妥英钠和苯二氮卓类药物控制，则可以进行气管插管和呼吸机辅助呼吸，在严密监测下给与大剂量抗癫痫药物治疗,标准的控制颅内压增高的措施包括：患者头部高于足部30；保持患者头部正直，避免静脉回流梗阻；保持动脉二氧化碳分压处于较低水平；渗透压性利尿剂可以短时间降低颅内压；,降低深静脉血栓形成和肺栓塞的风险运动受限的患者应给与弹力袜；对于没有明确颅内出血风险的患者，可预防性给与肝素钠治疗。褥疮预防措施：给与患者合适的床垫规律的翻身,预后,预后不佳的危险因素：年龄大于60岁的患者入院时昏迷，特别是评分小于6分的患 者就诊至开始阿昔洛韦治疗之间延误过 长，特别是超过2天的患者,三分之二的存活患者遗留神经精神后遗症，包括：记忆力缺陷（69%）；性格或行为改变（45%）；言语障碍（41%）；癫痫（25%）,怀疑脑炎急性发热伴有：行为异常或意识水平下降新出现的癫痫发作局灶性神经体征伴/不伴脑膜炎,腰穿前是否需要CT检查？Glasgow12或意识水平进行性下降或新出现的癫痫发作，或局灶性神经体征，或视神经乳头水肿，或免疫抑制,CT显示：脑肿胀、脑组织移位或其他占位性损伤,开始试验性治疗：抗病毒+抗细菌适时复查CT及腰穿,行腰穿检查：压力、常规、生化、病原学检查,Yes,No,No,Yes,？,如果患者意识清楚伴有脑膜刺激征或紫癜、休克考虑脑膜炎并依据不列颠感染协会指南进行下一步处置,细菌性脑膜炎治疗指南 美国感染性疾病协会（IDSA)制定 2004年,怀疑细菌性脑膜炎,是否存在以下情况：免疫受损或受抑制；CNS疾病史；新发癫痫；视盘水肿；意识改变；局部神经功能缺陷；其它不能立即做腰穿的情况,血培养和腰穿STAT,血培养STAT,地塞米松+经验抗菌治疗,地塞米松+经验抗菌治疗,头部CT检查结果阴性,CSF结果支持细菌性脑膜炎,腰穿,CSF革兰染色阳性,地塞米松+经验抗菌治疗,地塞米松+针对性抗菌治疗,否,是,是,是,否,一旦怀疑是急性细菌性脑膜炎，必须及时采血送细菌培养，同时立即做腰穿，看CSF检查结果是否支持临床诊断。部分病人，怀疑细菌性脑膜炎，但无法立即执行腰穿以帮助诊断（不能取得CSF），下医嘱腰穿前先做头部CT检查。那些先做CT检查或因其它原因而推迟腰穿的病人，这些病人，在做腰穿前或送去做CT检查前，应先取血做细菌培养并立即给予抗菌药物和其它辅助治疗。,经验抗菌治疗可根据患者的年龄及其它各种易感因素选择。腰穿前给予抗菌治疗使CSF细菌培养和革兰氏染色结果阳性率降低，但是治疗前的血培养和CSF结果（如升高的白细胞数，降低的糖浓度，升高的蛋白浓度）将为诊断细菌性脑膜炎提供依据。,怀疑细菌性脑膜炎的成年患者哪些应先做CT检查再做腰穿,哪些特定的CSF诊断试验可用于确定细菌性脑膜炎致病菌,开放的颅内压一般在200500mm水柱之间 未经治疗的细菌性脑膜炎患者，WBC计数升高，一般在10005000 个/mm3范围内，有时这个范围可能更广（低于100或高于10000个/mm3）细菌性脑膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒细胞为主，占 80%95%之间，急性细菌性脑膜炎病人中有不到10%的患者CSF 中淋巴细胞为主 大约50%60%的病人CSF中糖浓度40mg/dl 几乎所有细菌性脑膜炎患者CSF蛋白浓度都是升高的 未给予抗菌治疗的患者其CSF细菌培养结果阳性率为70%85%,革兰氏染色,社区获得性脑膜炎患者检出致病菌阳性率为60%90%通过细菌离心技术，革兰氏染色细菌发现率可增高近百倍。革兰氏染色细菌的检出率还与致病菌种属有关 对已经使用了抗菌药的患者，革兰氏染色的阳性率不到20%。推荐：怀疑患者是细菌性脑膜炎时均做CSF革兰氏染色,对怀疑细菌性脑膜炎的患者什么时间开始给予抗菌治疗,研究结果表明，不良预后与开始抗菌治疗前CSF中存在大 量抗原或大量微生物有关 给予抗菌治疗24小时后CSF中细菌仍未清除是产生神经系 统后遗症的一个高危因素 一旦怀疑或确诊为细菌性脑膜炎，应尽可能快的给予抗菌 治疗。患者有细菌性脑膜炎症状时，应在入院前就给予抗 菌药物治疗 另一项显示当患者的意识恶化程度未到格拉斯昏迷评分10 级以下而及时得到抗菌治疗，在神经病学治疗结果和存活 方面都有受益,成年患者革兰氏染色确定可能致病菌后，推荐抗菌治疗方法,三代头孢首选：头孢曲松或头孢噻肟,不同年龄和易感因素的化脓性脑膜炎经验抗菌治疗,细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗有何意义,当CSF革兰染色显示有革兰阳性链球菌，或血或CSF的细 菌培养结果为肺炎球菌时，才继续应用地塞米松。已接受抗菌治疗的成年患者则不必再用地塞米松，因为此 时应用地塞米松未必改善预后。其它致病菌引起的脑膜炎是否使用地塞米松的资料尚不充分 有些权威建议所有成年患者均在开始治疗时使用地塞米松，原因是脑膜炎致病菌总是不能及时确定。,细菌性脑膜炎致病菌确定后，应选用哪些针对性抗菌药,针对性抗菌药物的选择应在体外药敏结果及脑膜炎症时进入CSF的量（不论是动物实验模型还是从患者身上收集的资料）的基础上确定。,头孢菌素类,三代头孢菌素可有效治疗细菌性脑膜炎 B型流感嗜血杆菌脑膜炎患者中，产内酰胺酶菌株的出现和 对氯霉素耐药的加重，在等待体外药敏试验结果时，推荐使用 三代头孢菌素作为流感嗜血杆菌脑膜炎的经验治疗药物 对于肺炎球菌和脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，如果是对青霉素不敏感 的菌株（MIC0.1ug/ml），也推荐用三代头孢治疗 三代头孢菌素用于治疗需氧革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌或克 雷伯菌属）引起的脑膜炎也很有效 四代头孢菌素对于肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌，头孢吡 肟比三代头孢体外活性更强，临床用于治疗这些细菌引起的脑 膜炎已取得成功，是治疗细菌性脑膜炎有效的药物。,万古霉素,如果致病菌对其它药物敏感（如青霉素、头孢菌素等），则不推荐应用万古霉素。即使对青霉素和头孢菌素高度耐药的细菌，应用万古霉 素时要联合一个三代头孢，不能单独应用万古霉素。用万古霉素治疗细菌性脑膜炎时，血浆谷浓度应维持在 1520ng/ml。如果静脉给药效果不好，可考虑使用万古霉素鞘内注射。,利福平,利福平有很好的CSF穿透性，体外对多种脑膜炎致病菌有 活性，使其成为治疗细菌性脑膜炎的一个重要选择。利福平单独应用时会很快产生耐药性，因此必须和其它抗菌 药联合应用。只有当应用其它抗菌药临床效果不好或杀菌速度慢，而且致 病菌对利福平敏感时，才联合利福平。CSF分流术后葡萄球菌感染患者可使用万古霉素联合利福平，尤其是不能拔管的患者。,碳青霉烯类,与亚胺培南相比，美洛培南体外抗菌谱广，并且较少引 起癫痫，在小儿和成年细菌性脑膜炎患者中的应用已进 行了研究。在这些研究中，美洛培南的临床效果和预后 显示与头孢噻肟或头孢曲松相似，推荐可作为后者的替 代药物治疗细菌性脑膜炎。美洛培南可用于治疗对标准治疗药物耐药的革兰阴性杆 菌脑膜炎，对于产超广谱内酰胺酶的革兰阴性杆菌和 高产内酰胺酶的细菌（如肠杆菌属、枸橼酸杆菌属或 沙雷菌属）引起的脑膜炎，最好使用包括美洛培南的联 合方案。,脑室内注射给药推荐用量,CSF分流术后继发细菌性脑膜炎，是否需要脑室内注射给药,对分流术后感染难于彻底清除或不宜拔管的患者，有必 要通过脑室穿刺或分流器储液池直接把抗菌药注入脑室。剂量和给药间隔根据药物CSF浓度调整 为保障细菌清除，抑菌系数应超过1020,如果患者分流术后的感染来自分流器（而非细菌的血性传播），拔管是否是最佳治疗方法？何时重新植管？,CSF分流术后感染的最佳治疗方法应是拔管（包括颅内和部 分皮下引流管），同时给予适当的抗菌治疗 分流术后感染引起的脑室炎在置外引流管后好转得更快些，并且引流管的存在可继续治疗脑积水，直至清除感染。如果体内引流管不拔除则治愈率很低，因为许多致病菌都可 以粘附在这些假体上，从而在抗菌治疗中存活下来。分流管再植入的时间取决于致病菌的种类、置外引流管后 CSF细菌培养结果并据此确定的感染严重程度，有时也取决 于CSF生化结果。,细菌性脑膜炎患者重复腰穿的指征有哪些,细菌性脑膜炎患者抗菌治疗临床效果较好时，再次的CSF 分析以便证实细菌是否清除和脑脊液生化参数是否改善不 是常规需要的。当患者经适当的抗菌治疗48小时后未见明显临床疗效时，应再次进行CSF分析。新生儿革兰阴性杆菌脑膜炎，必须重复腰穿以证实CSF中 细菌清除效果，因为抗菌疗程部分地由检查结果来决定。CSF分流术后感染患者，拔除体内分流装置后，可通过外 引流管取得CSF进行分析，以确定抗菌治疗和引流的效果。,细菌性脑膜炎不同致病菌的抗菌疗程,谢谢！,
