儿童EB病毒感染相关疾病.ppt
儿童EB病毒感染相关疾病,新野县人民医院儿科西病区 王团,一、EBV生物学性状,EB病毒（Epstain-Barr Virus,EBV）是一双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，亚科，外层有囊膜,囊膜内是核衣壳，它是20面体，有160个壳粒，最内层为大分子的双链DNA。人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%。,二、感染途径,传染源：患者、隐性感染者传播途径:唾液传播，偶尔输血感染感染类型：增殖性感染：初次感染 幼儿隐性感染多见 青春期原发性感染 50%引起传染性单核细胞增多症 非增殖性感染：潜伏感染引起细胞转化恶性转化传染源：患者、隐性感染者传播途径:唾液传播，偶尔输血感染感染类型：增殖性感染：初次感染 幼儿隐性感染多见 青春期原发性感染 50%引起传染性单核细胞增多症 非增殖性感染：潜伏感染引起细胞转化恶性转化,传染源：患者、隐性感染者传播途径:唾液传播，偶尔输血感染,9/21/2023,三、感染特点 原发EBV感染时，EBV先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染附近的B淋巴细胞，受到感染的B淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染。EBV原发感染后，大多数无临床症状，尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、青春期和青年期，约50%的原发性感染均表现为IM。一旦感染，EBV在人体B细胞建立潜伏感染，EBV只表达潜伏抗原（包括EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP、LMP-1、LMP-2及EBER），受感染者将成为终身带毒者；在机体免疫功能下降和某些因素触发下，潜伏的EBV可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。,9/21/2023,四、EB病毒感染所致疾病1、传染性单核细胞增多症 青春期初次感染多见 现婴幼儿也不少见2、嗜血细胞增生综合征 婴幼儿嗜血细胞增生综合征，EB病毒感染也是常见因素3、非洲儿童恶性淋巴瘤（Burkitt瘤）发病前有重度EBV感染 EBV引起细胞转化 血清学证据：患儿体内EBV-Ab水平高 瘤组织中EBV DNA和EBNA 4、鼻咽癌：见于我国广东，广西，湖南等地，瘤组织中有EBV-DNA，EBNA，血清中EBV抗体增高。,9/21/2023,五、传染性单核细胞增多症定义：由EB病毒引起的一种急性或亚急性淋巴细胞良性增生的传染病。临床症状特点：1、发热 除极轻型的病例外，均有发热，体温自38.5 40不等 2、咽峡炎 眼睑水肿 3、淋巴结肿大 以颈部为主，直径大于1cm 4、部分患者有肝、脾肿大、皮疹 5、神经系统症状神经系统极少被累及，表现为急性无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、周围神经炎等，临床上可出现相应的症状。脑脊液中可有中等度蛋白质和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞。预后大多良好.,9/21/2023,实验室检查：血象:起病一周内白细胞计数多为正常,继之逐渐增高。临床报道中白细胞有升高至5-7万。淋巴细胞比例明显增高。血涂片：异型淋巴细胞 10骨髓象：通常无特征性改变。骨髓增生明显活跃淋巴细胞可以增加，出现一定量的不典型淋巴细胞，不如血象明显。粒系、红系、巨核系无明显变化,9/21/2023,微生物检查：EBV分离培养困难血清试验（1）嗜异性凝集试验（2）鉴别吸收试验（3）单斑试验（4）EBV抗体测定,其他实验室检查：肝功能：肝脏损伤多见，可出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素等可明显升高。脑脊液：累计神经系统可出现有中等度蛋白质和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞。尿液：累计肾脏时尿中可出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性尿素氮、肌酸酐升高。,抗原antigen 抗体antibodyEB病毒核抗原 在疾病早期出现，并长期存在膜抗原（MA）抗膜抗体是病毒的中和抗体，其高峰出现虽然较晚，但以后可 持续终生早期抗原（EA）在疾病的急性期有80%的阳性率病壳抗原（VCA）IgM 抗体急性期阳性率最高，急性 期可首先出现，并很快达高滴定度，是传单患者急性期诊断的重要指标，以后在数周内消失。IgG抗体在发病 两星期达高峰，以后以低水平存在持 续终生，虽不能作为近期感染指标，但可用作流行病学调查。淋巴细胞决定抗原（LYDMA）,诊断（1）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大。（2）下列3条实验室检查中任一项：抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；抗EBV-CA-IgM阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。外周血异型淋巴细胞比例10。同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM。,鉴别诊断 传单 急淋 传淋发热 常持续13周 持续不规则发热 无或暂短发热淋巴结肿大 有 有 无脾肿大 2575%有 有 无传染性 小 无 大白细胞计数 中等度增多 从减少到极度 显著增多 增多有诊断价值细胞 异型淋巴细胞 原淋、幼淋 正常成熟小淋巴贫血 无 有 无血小板减少 一般无 有 无骨髓象 有异型淋巴 原淋+幼淋显著 正常小淋巴细胞 细胞 增多 增多嗜异性凝集试验 阳性 阴性 阴性预后 良好 不良 良好,治疗 本病的病程自数日至6个月不等，但多数为13周。（1）休息。急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（2）在疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止DNA链的延伸。干扰素。在细胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白(AVP)，选择性地阻断宿主细胞。mRNA的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（3）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（4）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（5）防治脾破裂，患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。,六、嗜血细胞增生综合征,噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告,是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HPS(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45。,病因分类,原发性和继发性 原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。,临床症状特点,主要临床表现有持续性发热，以高热为主。有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水。血细胞减少、凝血病。一过性皮疹，20%的患儿可出现。枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。,实验室检查,血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。NK细胞活力降低或缺乏。病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。,高细胞因子血症：在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2）、-干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（TNF）等。血脂：可见甘油三酯增高，极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇也可升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能：转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血功能：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶原时间可延长。脑脊液：中等量的细胞增多（5-50106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。,诊断标准：,以下8条有5条符合即可诊断HPS：发热，高热超过1周,体温38.5；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板100109/L，中性粒细胞110109/L；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症；骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白500mg/L：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。近年来新增加了基因诊断，为诊断该病金标准。EBV感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染；分子生物学方法包括PCR、原位杂交和Southern杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。,鉴别诊断,鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。,并发症,出血感染、多脏器功能衰竭DIC,治疗,根据发病原因不同治疗及预后不同继发性嗜血细胞综合征尤其是一些细菌感染及部分病毒感染引发，症状较轻的患儿可用在控制感染的基础上应用丙球、激素即可达到满意效果，预后良好。家族性嗜血细胞综合，预后较差，死亡率90%以上，存活时间4-6周，化疗效果差，应尽早行造血干细胞移植。,治疗,EBV相关性嗜血细胞综合征预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓、造血干细胞移植治疗。（1）化学免疫疗法：HPS-04方案，该方案包括足叶乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为40周。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HPS、X性连锁淋巴组织增生症和慢性活动性EBV感染的EBV-HPS，以及难治性病例，需要进行骨髓造血干细胞移植治疗。（3）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特异性治疗对EBV-HPS无效。,谢谢,
