传出神经系统药理(510章).ppt

传出神经系统药理概论,第五章,Outline of efferent nervous system pharmacology,掌握：传出神经系统递质和受体分类及其生理功能。传出神经系统药物的基本作用原理与分类。熟悉：乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运、贮存、释放和代谢。了解：传出神经系统解剖分类。,大纲要求,第一节 概述,问题1：神经系统在解剖中是如何分类的？传出神经系统属于哪一部分？,神经的解剖学分类,（植物神经系统）,传入神经,传出神经,交感神经,副交感神经,自主神经系统,运动神经系统,周围神经,中枢神经,（内脏神经系统）,自主神经,运动神经,问题2：自主神经与运动神经径路（结构）有何不同？,第二节 传出神经系统的递质和受体,自主神经,运动神经,问题3：神经节与神经效应器衔接处结构有何特征？,传出神经系统的递质传出神经突触的超微结构,突触(synapse)结构示意图,问题4：信息是如何经突触传递的？,乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）其他（DA、5-HT、GABA、VIP、SP、NO等）,问题5：传出神经系统神经末梢释放释放哪些递质？,问题6：传出神经系统若按释放的递质不同又该如何分类？,问题7：两种分类之间又有什么关系？,传出神经分类模式图,2.传出神经系统的分类,（一）解剖学分类：交感神经 副交感神经 运动神经,自主神经,（二）按递质分类：胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经 NANC能神经,膨体varicosity,交感神经,传出神经递质的生物合成和贮存,运动神经,胆碱能神经递质的生物合成、贮存,肾上腺素能神经递质的生物合成、贮存,神经冲动 到达神经末梢 突触前膜去极化 Ca2+内流 囊泡膜与突触前膜融合 递质释放入突触间隙,突触后膜,突触间隙,受体,与突触后膜受体结合生物效应与突触前膜受体结合调节递质释放,Ca2+,(胞裂外排),(量子化释放),传出神经递质的释放,传出神经递质的消除,Ach的消除,NA作用的消除uptake1:储存型75%90%uptake2:代谢型其它:,传出神经递质的消除,1,小 结,2,小 结,二、传出神经系统的受体()、传出神经系统受体的命名,问题7：根据与递质结合的不同传出神经系统的受体不同又该如何分类呢？,乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor)肾上腺素受体(adrenoceptor),(二)传出神经系统受体亚型 1、乙酰胆碱受体 M受体(毒蕈碱样受体，Muscarine receptor）：M1-M5 N受体(烟碱样受体，Nicotine receptor)：Nn(N1)和Nm(N2)2、肾上腺素受体 受体：1(1A、1B、1D)和2(2A、2B、2C)受体(1、2、3),M1,M2,M3,M4,M5,受体,分布,效应,CNS、胃壁细胞自主神经节,心脏神经末梢突触前膜CNS,腺体、血管内皮平滑肌,外分泌腺、平滑肌、CNS,CNS,中枢兴奋、胃酸分泌胃肠活动增强,负性作用突触前负反馈抑制神经抑制,腺体分泌增加、平滑肌收缩血管扩张（NO引起）,胆碱能神经受体的分布及效应,NM,NN,受体,分布,效应,神经肌肉接头,自主神经节肾上腺髓质,骨骼肌收缩,节后纤维效应，兴奋时，交感神经和副交感神经会同时兴奋。髓质细胞去极化,胆碱能神经受体的分布及效应,？,受体,分布,效应,1,2,血管平滑肌尿道平滑肌肝肠平滑肌心,胰岛细胞血小板突触前膜血管平滑肌,减少胰岛素分泌聚集减少NE分泌（负反馈）收缩,收缩收缩糖原分解；糖原异生超极化和松弛增强收缩力；心律失常,肾上腺素受体的分布及效应,受体,分布,效应,1,2,心肾球旁细胞,平滑肌（血管，支气管，胃肠道尿道）骨骼肌肝突触前膜,松弛糖原分解；钾摄取糖原分解；糖原异生,正性作用增加肾素分泌,3,脂肪组织,脂肪分解,（正反馈）增加NE分泌,肾上腺素受体的分布及效应,1.传出神经系统药物的作用方式 1）直接作用于受体 2）影响递质 影响递质的生物合成 如甲酪氨酸影响递质的释放 如麻黄素影响递质的转运和贮存 如利舍平影响递质的的生物转化 如新斯的明,第四节 传出神经系统药物基本作用及其分类,1传出神经系统末梢可释放哪些递质？根据释放的递质不同可以分为几类？各类分别包括哪些神经？2、试述乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、贮存、释放和代谢过程3、M、N、受体的分布及激动时的效应？,复习题：,第 六 章 胆碱受体激动药,Cholinoceptor Agonists,掌握：毛果芸香碱的药理作用、临床应用，不良反应；了解：胆碱酯酶的生物化学特征；难逆性抗胆碱酯酶药中毒机制、中毒表现及中毒防治原则。,大纲要求,一、胆碱受体激动药分类：1、M、N胆碱受体激动药：如乙酰胆碱、卡巴胆碱 2、M胆碱受体激动药：如毛果芸香碱 3、N胆碱受体激动药：如烟碱,第一节 M、N胆碱受体激动药,是胆碱能神经释放的递质，化学性质不稳定，极易被AchE水解。且作用十分广泛，选择性差，故无临床实用价值。外源性ACh脂溶性差，不易通过血脑屏障。-药理学研究的工具药。,乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）,乙酰胆碱不仅是传出（外周）神经系统，也是中枢神经系统的内源性神经递质；中枢神经系统（大脑）内的乙酰胆碱对大脑记忆能力的强弱有重要作用。所以保持和提高大脑中乙酰胆碱的含量，是解决记忆力下降的重要途径。,在自然界，乙酰胆碱多以胆碱的状态存在于蛋、鱼、肉、大豆等之中。不仅在人体、动物体内神经细胞中存在，在植物非神经细胞中也发现乙酰胆碱的存在。1914年，Ewins 在麦角菌中发现了乙酰胆碱，这是首次在非神经细胞中发现乙酰胆碱的报道。随后，人们陆续在多种细菌、真菌、低等植物和高等植物中发现了乙酰胆碱及其相关的酶和受体。,【药理作用】ACh可直接激动M受体和N受体，产生M样作用和N样作用。小剂量主要激动M受体，产生M样作用;大剂量激动M、N受体产生M、N样作用。1、M(毒蕈碱)样作用:？静脉注射小剂量ACh即可激动M受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用。,1).心血管系统？,血管扩张作用全身血管扩张，血压短暂下降，伴反射性心率加快。机 制：激动血管内皮细胞M受体 NO释放 舒张血管；激动交感神经末梢突触前膜M受体AD能神经末梢NA释放 血管扩张,A：血管内皮完整,图6-1 乙酰胆碱扩张血管收缩(去甲肾上腺素引起的)作用依赖于血管内皮的完整性(A)，如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失(B),B：血管内皮受损,心脏抑制作用a.减慢心率（负性频率）ACh能使窦房结舒张期自动除机缓延 复级化电流增加动作电位达阈值的时程延长心率减慢 b.减慢房室结和普肯野纤维传导（负性传导）c.减弱心肌收缩力（负性肌力）d.缩短心房不应期,乙酰胆碱对猫血压的影响A.小剂量(2g)ACh引起血压下降；B.大剂量（50 g）ACh除引起血压下降外，还产生心动过缓（图中未标出）；C.给阿托品(2mg)后，再给同剂量ACh，对血压无影响；,2).胃肠道 胃肠道兴奋，收缩幅度、张力增加，胃肠道蠕动加快，严重时可产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。3).泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋，膀胱逼尿肌收缩，括约肌松弛，促进膀胱排空。,4).其它支气管 支气管平滑肌兴奋。腺体 受副交感神经支配的所有腺体包括泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加。眼 瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小，眼压降低；睫状肌收缩，调节痉挛。,1).兴奋Nn（N1受体）受体？,2、N(烟碱)样作用：大剂量,a.胃肠道、膀胱平滑肌和腺体、窦房结是以胆碱能神经占优势。b.心肌和小血管以去甲肾上腺素占优势。所以，在大剂量ACh作用下，N1受体兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心率减慢，心肌收缩加强和小血管收缩。,在超大剂量的ACh，可使神经节由兴奋转为抑制，产生的效应则更为复杂。2).兴奋Nm（N2受体）受体?,骨骼肌收缩,3、中枢作用：外周给药很少产生中枢作用。,【药理作用】选择性的激动M胆碱受体，对眼睛和腺体的作用尤为明显。对心血管无明显作用。,毛果芸香碱(匹鲁卡品,Pilocarpine),第二节 M胆碱受体激动药,患者，女，53岁。1个月前开始感到左眼疼痛，视物模糊，视灯周围有红晕，偶伴有轻度头痛，症状轻微，常自行缓解。3天前，突然感觉左侧剧烈头痛，眼球胀痛，视力极度下降。在当地诊所诊断为左眼急性闭角型青光眼，遂嘱用2%毛果芸香碱频点左眼，2小时候自觉头痛、眼胀减轻，视力恢复。但4小时后患者出现全身不适、流泪、流涎、心悸、上腹不适而急诊求治。体格检查：左眼视力0.6，右眼1.4；左眼睫状肌充血(+)；瞳孔约2mm，对光反射较弱；眼压：左眼26mmHg，右眼16mmHg；前房镜检左眼窄3度，右眼基本正常。,病例分析,问题：该患者使用毛果芸香碱滴眼后症状为何能缓解？4小时后患者出现全身不适、流泪、流涎、心悸、上腹不适的原因是什么？使用毛果芸香碱滴眼应注意哪些问题？,1.对眼睛的作用(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压,晶状体,问题：房水是怎样产生的？,(3)调节痉挛,调节于视近物清楚,问题：何为眼调节作用？,2.对腺体作用 分泌增加，汗腺和唾液腺尤为明显。3.平滑肌 兴奋肠平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率都增加；支气管平滑肌兴奋，可诱发哮喘；使子宫、膀胱、胆囊及胆道平滑肌的兴奋性增加。,【临床应用】1.青光眼（首选）特点：作用快、温和、短暂。刺激性小，渗透性好。,青光眼：眼科常见病。特征：进行性视神经乳头凹陷及视力减退，伴眼内压增高症状，严重可致失明。,闭角型(充血性青光眼)：由前房角狭窄引起眼内压增高，如急性或慢性充血性青光眼。,开角型(单纯性青光眼)：由于小梁网及巩膜静脉窦发生变性 或硬化，使房水回流障碍，引起眼内压升高。,青光眼分类：,闭角型青光眼：疗效较好，用药后前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼内压迅速降低。开角型青光眼：有一定疗效，睫状肌收缩与牵拉，小梁网结构发生改变，间隙开大，增加房水流出，眼内压降低。,毛果芸香碱等药物治疗：,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.阿托品中毒及口腔干燥,【不良反应】眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。【注意事项】用药前应做好心理护理，告知患者此药可引起视远物不 清，不要做眼精细工作或视远方工作。教会病人正确滴眼方法，滴眼时压迫眼内眦。长期滴眼应适当滴扩瞳药，防止粘连。,患者，女，53岁。1个月前开始感到左眼疼痛，视物模糊，视灯周围有红晕，偶伴有轻度头痛，症状轻微，常自行缓解。3天前，突然感觉左侧剧烈头痛，眼球胀痛，视力极度下降。在当地诊所诊断为左眼急性闭角型青光眼，遂嘱用2%毛果芸香碱频点左眼，2小时候自觉头痛、眼胀减轻，视力恢复。但4小时后患者出现全身不适、流泪、流涎、心悸、上腹不适而急诊求治。体格检查：左眼视力0.6，右眼1.4；左眼睫状肌充血(+)；瞳孔约2mm，对光反射较弱；眼压：左眼26mmHg，右眼16mmHg；前房镜检左眼窄3度，右眼基本正常。,病例分析,问题：该患者使用毛果芸香碱滴眼后症状为何能缓解？4小时后患者出现全身不适、流泪、流涎、心悸、上腹不适的原因是什么？使用毛果芸香碱滴眼应注意哪些问题？,烟碱 nicotine自学,第三节 N胆碱受体激动药,第 七 章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase drugs and cholinesterase reactivator,掌握：新斯的明的药理作用、临床应用，不良反应；了解：胆碱酯酶；难逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药。,大纲要求,分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯两种。真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶)(丁酰胆碱酯酶)特异性高，特异性不高 6105分子 水解其它 ACh/酶分子 胆碱酯类，如琥珀胆碱 分 布 胆碱能神经元、神经 神经胶质细胞、肌肉接头、红细胞和 血浆、肝、肾、体内其它组织内 肠中。,胆碱酯酶,AChE分子结构,第二节 胆碱酯酶抑制药,胆碱酯酶抑制药又称为抗胆碱酯酶药，与ACh一样也能与AChE结合，但结合较为牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，致ACh堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性和难逆性。,易逆性胆碱酯酶抑制药,西维因,滕喜隆,新斯的明,毒扁豆碱,易逆性胆碱酯酶抑制药的化学结构,易逆性胆碱酯酶抑制药的作用机制（以新斯的明为例）,【药理作用】抑制胆碱酯酶，Ach蓄积而呈现M、N样作用，其作用有选择性1）对骨骼肌的兴奋作用最强。2）对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强。3）对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。,新斯的明(neostigmine,prostigmine),常用的胆碱酯酶抑制药,兴奋骨骼肌的机制：1.通过抑制胆碱酯酶活性，而发挥ACh样作用。2.直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2受体。3.促进运动神经末梢释放ACh。,【临床应用】1、重症肌无力,病因：患者血清中有抗胆碱受体的抗体 患者可发挥功能的N2受体数目大幅度减少 症状：骨骼肌进行性肌无力，运动后易疲劳 局部性眼睑下垂，咀嚼、吞咽困难 全身性四肢无力 晚 期瘫痪，若涉及到呼吸肌则危及生命,一般采用口服，病情严重或情况紧急时可皮下或肌内注射。如疗效不够满意，应加用免疫抑制药，如硫巯嘌呤、糖皮质激素等。,术后腹气胀及尿潴留：本品能选择性兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。阵发性室上性心动过速 作用于M受体，减慢心率。肌松药中毒解救 适用于竞争性肌松药(非去极化肌松药)过量时的解救，对非竞争性肌松药(去极化肌松药)无效。,【不良反应】副作用小，过量可使运动终板处过多的 ACh堆积，导致持久去极化，加重神经肌肉传递功能障碍，使肌无力症状加重，引起“胆碱能危象”，表现为：恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、瞳孔缩小、心动过缓、肌肉颤动等。此时应停用新斯的明，并用阿托品对抗。,【用药注意事项及禁忌症】要鉴别是疾病还是用药过量引起的肌无力症状，用药后，肌无力现象应缓解，若肌无力不缓解反而加重，要警惕出现胆碱能危象，应及时报告医生。对排尿排便困难者应采用导尿、肛管排气。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、支气管哮喘和心动过缓等。不宜与去极化肌松药合用。,其他胆碱酯酶抑制剂主要用途：,重症肌无力,青光眼,AD：他克林,患者，女，45岁。因复视、眼睑下垂进行性加重2年，易疲乏、肢体无力，活动后加重，休息后减轻2个月如院。体格检查：反复闭目致闭目无力，凝视一个方向稍疲劳时出现复视，反复咀嚼感到明显无力，令患者紧握检查者双手时感到渐渐无力，下蹲5次后，起立困难；辅助检查：肌疲劳试验阳性，依酚氯铵试验阳性。诊断：重症肌无力。治疗：甲泼尼龙口静滴500mg/天，减量后口服泼尼松片，同时服用溴吡斯的明片60mg/次4次/天，经治疗症状逐渐好转出院。,病例分析,问题：重症肌无力诊断及治疗分别使用依酚氯铵和溴吡斯的明的依据是什么？抗胆碱酯酶药应用的注意事项及禁忌症有哪些？,1、名词解释：调节痉挛2、问答题：毛果芸香碱的药理作用和临床应用是什么？试述新斯的明的临床应用及其药理学依据。,复习思考题：,第八章 胆碱受体阻断药,Cholinoceptor blocking drugs,掌握：阿托品的作用（机制）、体内过程、临床应用、不良反应及中毒和禁忌证。了解：山莨菪碱和东莨菪碱的特点。颠茄生物碱的合成、半合成代用品的特点及临床应用；神经节阻滞药的作用及用途；除极化型和非除极化型肌松药的药理学特点。,大纲要求,第一节 M受体阻断药,包括阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等，均从茄科植物中提取得到。阿托品是消旋莨菪碱。,一、阿托品类生物碱,颠茄,曼陀罗,莨菪,【体内过程】天然生物碱和大多数叔胺类M胆碱受体阻断药易由肠道吸收，并可透过眼结膜。季铵类M胆碱受体阻断药肠道吸收差。阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布于全身组织，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东莨菪碱可迅速、完全地进入中枢神经系统。而季铵类药物较难进入脑内，其中枢作用较弱。,【药理作用与临床应用】非选择性M胆碱受体阻断药，作用广泛其特点有：对M受体的选择性高，亲和力强；对M受体亚型的选择性低；大剂量对N1(神经节)受体有阻断作用；对ACh的生物合成、贮存、释放过程无影响。,阿托品(atropine),中枢,阿托品的药理作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为：,腺体,眼睛,膀胱和胃肠道平滑肌,心血管系统,强弱,阿托品因阻断腺体上皮细胞膜上的M受体而抑制腺体分泌，其敏感度依次为：唾液腺和汗腺分泌 泪腺和呼吸道腺体分泌 胃液分泌 胃酸分泌,强弱,1.抑制腺体分泌,眼睛扩瞳:抑制瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌松弛，瞳孔开大。,升高眼内压,晶状体,睫状肌,后房,悬韧带,前房,巩膜静脉窦,调节麻痹,调节于视远物清楚,阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛者，其松弛作用较明显。抑制强度依此为：胃肠道平滑肌 膀胱平滑肌 胆道、输尿管、支气管平滑肌 子宫平滑肌,强弱,3.平滑肌,(较大剂量1-2mg)加快心率 机制:阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏 的抑制作用.其加快心率作用取决于迷走 神经的张力。(小剂量0.5mg)轻度短暂的减慢心率 机制:阻断突触前膜的M受体，负反馈抑制递质 释放的作用被减轻或取消。,.心脏,治疗量阿托品对血管与血压无明显影响.大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热.阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。可用于抗休克，尤其是感染中毒性休克。,5.血管与血压,阿托品能使中枢神经系统兴奋 较大剂量兴奋延脑和大脑中毒时出现不安、多言、谵妄、幻觉、运动失调、昏迷、呼吸麻痹等。,6.中枢神经系统,【临床应用】解除平滑肌痉挛（内脏绞痛）虹膜睫状体炎、眼底检查、验光配镜（限于儿童）制止腺体分泌（全麻前给药、严重盗汗、流涎）抗缓慢型心律失常抗休克（感染性休克）有机磷酸酯类、毒蕈碱中毒解救,【不良反应】口干、皮肤干燥（0.5mg）心率加快、瞳孔散大、视力模糊(1mg）阿托品中毒（10mg）致死量：成人80-130mg，儿童10mg【禁忌证】青光眼前列腺肥大,东莨菪碱（scopolamine)最主要特点（与阿托品比）：东莨菪碱与阿托品相似，但对腺体、眼的选择性强，其它作用弱。东莨菪碱易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠，甚至出现意识消失，进入浅麻醉状态。,临床用于麻醉前给药 抗晕动病：与抑制前庭神经内耳功能、大脑功能及胃肠蠕动有关。预防用药效果更好，常与苯海拉明合用以加强疗效。治疗帕金森病:有中枢性抗胆碱作用。,【临床应用】,山莨菪碱 Anisodamine山莨菪碱又称654，其人工合成者称为654-2。主要特点：与阿托品比较，对平滑肌、心血管选择性高与阿托品相似，可解除平滑肌痉挛,改善微循环；抑制腺体，扩瞳作用弱。不易通过血脑屏障，中枢作用小。尤其适用于感染中毒性休克和内脏平滑肌绞痛。,（一）、合成扩瞳药 后马托品(homatropine)特点：1.作用快，维持时间短。2.主要用于眼科扩瞳，验光及眼底检查,二、阿托品的合成、半合成代用品,几种扩瞳药滴眼作用的比较,二、合成解痉药1.季铵类 溴丙胺太林(propantheline bromide,普鲁本辛)特点：不易通过血脑屏障，无中枢作用。选择性阻断胃肠平滑肌的 M受 体，对胃肠道解痉作用强而持久。同时还可减少胃酸的分泌。常用于胃肠及泌尿道痉挛性疼痛及胃、十二肠溃疡病。,2.叔胺类 贝那替秦(胃复康，benactyzine)特点：易通过血脑屏障，有安定作用。有较强的胃肠平滑肌解痉作用和抑制胃酸分泌作用。常用于伴有焦虑症的溃疡病人，胃肠痉挛和膀胱刺激症状。,3.选择性M受体阻断药 哌仑西平(pirenzepine)替仑西平(telenzepine)特点：选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性溃疡病的治疗。,N-Cholinoceptor blocking drugs,自学,1、名词解释：调节麻痹2、问答题：阿托品的药理作用和临床应用是什么？比较山莨胆碱和东莨菪碱的特点。,第7章复习思考题：,第九章 肾上腺素受体激动药,Adrennocepter agonists,掌握：去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和异丙肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应；了解：构效关系及药物分类。,大纲要求,第一节 构效关系及分类,分 类 代表药1、受体激动药 1、2受体激动药 NA、间羟胺 1 受体激动药 甲氧明 2受体激动药 可乐定2、受体激动药 AD、麻黄碱3、受体激动药 1、2受体激动药 异丙肾上腺 1受体激动药 多巴酚丁胺 2受体激动药 沙丁胺醇,按对受体的选择性分为:,第二节、肾上腺素受体激动药,肾上腺素(adrenaline,AD；Adr;epinephrine),是肾上腺髓质的主要激素,药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品。其理化性质同NA，不稳定，见光、遇热易分解，遇碱迅速氧化变粉红或棕色，酸性溶液中较稳定。,【体内过程】口服吸收少，易破坏。皮下注射因收缩血管而吸收较慢，作用维持1h。肌肉注射吸收较快，作用维持10-30min。摄取与代谢同NA。,【药理作用】对1、1、2受体均有激动作用，对受体的选择性差异不大，其作用强度取决于靶器官上受体的密度。,心脏特点：强效、快速、广泛激动心脏1受体,心肌收缩力,心率,传导,心输出量，心肌耗氧量。剂量大或静脉注射过快时，易致心律失常、期前收缩，甚至室颤。,心血管系统:,血管:皮肤、粘膜和腹腔内脏血管收缩；(受体占优势)骨骼肌、肝血管舒张；(2受体占优势)冠脉血管舒张(2受体占优势、腺苷、血压升高，提高灌注压),血压:治疗量(小剂量):SBP，DBP or,PP（舒、缩血管作用相互抵消）大剂量:SBP，DBP,PP or（1受体兴奋占优势）一次注射,血压呈双相反应,1效应,2效应,支气管:舒张平支气管，改善通气，消除水肿。激动支气管平滑肌的2受体，舒张平滑肌，尤其对痉挛状态的平滑肌作用明显。抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质。兴奋支气管粘膜血管受体，使其收缩。其它平滑肌：胃肠平滑肌松弛；膀胱逼尿肌松弛，括约肌收缩；瞳孔开大肌收缩。,眼压会如何？,促进代谢:明显增强机体代谢，使耗氧量 20%-30%。通过激动肝受体、2受体，使肝糖原分解和糖原异生，抑制胰岛素分泌，血糖升高，但尿糖一般不升高。兴奋脂肪细胞受体，促进脂肪分解。中枢：不易透过血脑屏障，治疗量无明显作用，大剂量可兴奋中枢。,【临床应用】心跳骤停:用于各种原因(溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等)引起的心脏骤停。一般用0.5-1mg稀释后，心室内注射，同时心脏按压、人工呼吸、并纠正酸中毒。对电击所致心脏骤停，在除颤(利多卡因或除颤器)的基础上，心内注射Adr。,抗过敏性休克:是抢救过敏性休克(如青霉素和破伤风抗毒素过敏性休克)的首选药。,？,支气管哮喘：有效控制支气管哮喘的急性发作。禁用于心源性哮喘。,？,激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的抑制肥大细胞2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管(受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。,支气管哮喘：有效控制支气管哮喘的急性发作。禁用于心源性哮喘。,虽然Adr通过激动心脏1受体使心肌收缩力，心率，传导,心输出量。但心肌兴奋性的提高，增加代谢率，使心肌耗氧量增加，剂量大或静脉注射过快时，易致心律失常、期前收缩，甚至室颤。,局部应用:1).与局麻药配伍。2).局部止血。延缓局麻药的吸收，延长其作用时间、减少其副作用。AD的浓度为1:250000,一次用量0.3mg青光眼 收缩睫状肌血管，房水生成，治疗开角型。其他:血管神经源性水肿、血清病等。,【不良反应】心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。,小结,特点：不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。主要激动、1及外周DA受体；能促进NE释放，激动1，(D1受体主要分布于肾、肠系膜、脑和冠状血管及肾小管)。用于各种休克（感染中毒性、心源性及出血性），尤其适于少尿、心肌收缩无力休克；此外，常与利尿药合用治疗急性肾衰；也可用于心功能不全。,多巴胺(dopamine,DA),麻黄碱(ephedrine),2003年11月22日的甲A第28轮北京队与申花队比赛结束后，国安队员张帅在尿检中被查出服用禁药。随后张帅以自己误服感冒药为由申请B瓶尿样检测，但经过检查后,其B瓶尿样与A瓶一样均呈麻黄碱阳性，随后中国足协对张帅做出了禁赛半年的处罚。,2002年5月高原直泰在参加完与法国热身赛后的药检中被查出怀疑服用含有麻黄碱的兴奋剂，日本足协马上解释说他是未请示队医而误服了含有麻黄碱的感冒药所至。,麻黄碱还是冰毒主要原料,特点：口服易吸收，可通过血脑屏障，中枢兴奋明显。主要激动、1、2受体；能促进NE释放。作用与Adr相似，但较弱而持久。易产生快速耐受性。用于支气管哮喘（治疗轻症或预防，重症效差）；消除鼻粘膜充血所致鼻塞，防治某些低血压；缓解荨麻疹、血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,麻黄碱(ephedrine),去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE),是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，肾上腺髓质亦少量分泌，药用为人工合成品。其化学结构不稳定，见光、遇热易分解，遇碱迅速氧化变粉红或棕色，酸性溶液中较稳定。,第三节 肾上腺素受体激动药,【体内过程】给药方法：只宜静脉滴注法给药。口服收缩胃粘膜血管，在碱性肠液易分解。皮下和肌肉注射收缩血管，吸收缓慢，发生组织坏死。静脉推滴，引起BP急剧升高，心律紊乱。分布：不易透过血脑屏障，很少到大脑组织。代谢：迅速被摄取1，摄取2，作用短暂。排泄：代谢产物，经肾排泄。,？,【药理作用】对1 2受体具有强大的激动作用；对1受体激动作用较弱；对2受体几无作用；激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。,收缩血管 主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度依次为：皮肤、粘膜肾肝、肠骨骼肌 冠状血管舒张,心率：整体可因血压升高而反射性减慢心率，心输出量不变或下降。大剂量可引起心率失常。,兴奋心脏,升高血压,小剂量：SBP,DBP,PP大剂量：SBP,DBP,PP,？,原因：心脏兴奋使心肌代谢物腺苷增加。血压升高提高冠脉血管的灌注压。激动突触前膜2受体,负反馈抑制NA释放。,【临床应用】上消化道出血某些低血压抗休克,用法：常用1-3mg稀释后口服。,？,仅用于嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒似的低血压。,NA仅用于神经源性休克、过敏性休克等引起的低血压，以维持心、脑等重要器官的血流供应。,【不良反应】局部组织缺血坏死急性肾衰竭【注意事项】避免药液注射时外漏，一旦外漏，应立即停止注射或更换注射部位，进行热敷，并用酚妥拉明或普鲁卡因局部浸润注射治疗。用药期间必须保证尿量25ml/以上。,第四节 肾上腺素受体激动药,异丙肾上腺素(isopenaline,isoproterenol,Iso),是人工和成品,1、2受体激动药受体,【体内过程】口服吸无效，可经气雾吸入、舌下含药。主要在肝及其他组织被COMT代谢，较少被MAO代谢，也较少神经末梢摄取，故作用时间较肾上腺素略长。,【药理作用】激动受体，对1、2受体无选择性，对受体无作用。,心脏激动1受体，其作用比NA、Adr强。对停搏心脏具有起搏作用，对心肌自律性影响较小，故较少产生室颤。血管激动2受体，骨骼肌、肾、肠系膜、冠状血管扩张，冠脉血流量增加，但灌注压降。,血压因兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管扩张，舒张压下降，总体反应为血压下降。支气管激动2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放，消除黏膜水肿的作用不如NA。其它：增加糖原分解及组织耗氧量。,支气管哮喘：可用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。房室传导阻滞：治疗、度房室传导阻滞，舌下或静脉滴注给药。心脏聚停：适用于心室自律缓慢，有房室传导阻滞或窦房结功能衰竭者，常与NA或间羟胺合用心室内注射。感染性中毒性休克：但应注意补液及心脏毒性。,【临床应用】,常见的有心悸、头晕，大剂量气雾剂治疗支气管哮喘室可使已处于缺氧状态患者的新机耗氧量增加，易致心律失常，严重者出现室颤而死亡。,【不良反应】,【禁忌症】,禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,特点：主要选择性激动1受体，对2受体作用很弱,对受体几无作用。本品的正性肌力作用比正性频率作用显著，很少增加心肌耗氧量，也较少引起心动过速。主要用于心肌梗死并发心力衰竭。,1 受体激动药-多巴酚丁胺(dobutamine),特点：本类药物选择性地激动 2受体；松弛支气管、子宫和骨骼肌血管平滑肌；主要用于支气管哮喘，也可用于早产、流产及痛经。,2受体激动药,拟肾上腺素药分类及基本作用的比较,小结：,【复习思考题】,试比较去甲肾上腺素、肾上腺素和异丙肾上腺素对血压的影响。多巴胺有何特点？有何临床意义？,第十章 肾上腺素受体阻断药,Adrennocepter blocking drugs,掌握：肾上腺受体阻断药的药理作用，临床应用及主要不良反应。熟悉：酚妥拉明的药理作用、临床应用。,大纲要求,分 类 代表药1、受体阻断药 非选择性受体阻断药 酚妥拉明 1受体阻断药 哌唑嗪 2 受体阻断药 育亨宾2、受体阻断药 非选择性受体阻断药 普萘洛尔 1受体阻断药 阿替洛尔3、受体阻断药 拉贝洛尔,概 述,选择性与受体结合，其本身不激动或较弱激动肾上腺素受体，却能妨碍递质或受体激动药与受体的结合，从而产生抗肾上腺素的作用;这类药物还可产生抗肾上腺素的升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压，称为“肾上腺素升压作用的翻转”(adrenaline reversal)。,第一节 肾上腺素受体阻断药,“肾上腺素升压作用的翻转”的原因：这是由于受体阻断药 选择性阻断了与血管收缩有关的受体，而与血管舒张的有关的受体未被阻断，结果使肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张效应得以充分表现出来。,1效应,2效应,非选择性-R(1、2 R)阻断药,酚妥拉明(phentolamine)又名立其丁(regitine),为短效-R 阻断药。【体内过程】口服生物利用度低，常用肌内注射或静脉注射给药，药物在体内迅速代谢和排泄。,【药理作用】酚妥拉明为竞争性受体阻断药，选择性阻断1、2受体，对受体无作用。,血管：酚妥拉明具有阻断血管平滑肌1受体和直接血管扩张作用，外周阻力降低，血压下降。心脏：心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。原因：血压下降，反射性交感兴奋；阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA。,其 他：拟胆碱样作用：兴奋胃肠平滑肌。组胺样作用：胃酸分泌增加，皮肤潮红。,【临床应用】外周血管痉挛性疾病：如肢端动脉痉挛性病。静脉滴注NA外漏：酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射。嗜铬细胞瘤：用于肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、术前准备及其骤发高血压危象。,抗休克：适用于感染性、心源性和神经性休克。（给药前补足血容量）目的：扩张血管，降低外周阻力，改善微循环；增加心输出量，增加血液灌注；降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。常与NA合用。目的是阻断受体，保留受体作用。,急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭心力衰竭时，由于心排出量不足，致交感张力增加，外周阻力增高、肺充血以及肺动脉压力升高，易产生肺水肿。酚妥拉明可扩张血管，降低外周阻力，使心脏后负荷明显降低、左室舒张末压与肺动脉压下降、心排出量增加，心力衰竭得以减轻。其他：如男性性功能障碍等。,【不良反应】1.体位性低血压（如何治疗？）。2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛,腹泻,呕吐。3.诱发和加重溃疡。4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。,哌唑嗪(prazosin),选择性阻断1受体，扩张小动脉和小静脉，降低外周阻力而降压，降压时不加快心率。对前列腺肥大者，能改善排尿困难症状。此外，哌唑嗪还具有降脂作用。,选择性1-R阻断药,临床用于高血压和充血性心力衰竭。适用于轻、中度特别是伴有高脂血症或前列腺肥大的高血压患者，与利尿药或 受体阻断药合用可增强疗效。最突出的不良反应是首剂现象。,第二节 肾上腺素受体阻断药,受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争 受体从而拮抗其 型拟肾上腺素的作用。受体阻断药的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学重大进展的里程碑之一。最早问世的普萘洛尔是该类药物的代表。其发明者James Black获1988年诺贝尔医学奖。,【分类】,1.按对受体的选择性分：非选择性受体阻断药（1、2）：普萘洛尔 选择性受体阻断药（1）：美托洛尔、受体阻断药：拉贝洛尔2.按有无内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔 无内在拟交感活性：普萘洛尔,【药理作用】受体阻断作用心脏减慢心率，房室传导减慢，心收缩力减弱，心心肌氧耗量降低。当机体交感神经活动增强时（如运动、应激状况），上述效应更明显。,血管与血压短期应用：由于阻断2受体和代偿性交感反射，可致血管收缩，外周阻力增加，加之心功能受抑制致心排出量减少，使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度的下降；长期应用：可使外周阻力恢复原来水平，甚至下降。对正常人血压影响不明显，对高血压患者具有降压作用。,支气管平滑肌支气管收缩平滑肌，呼吸道阻力增加。作用较弱，对正常人影响较小，但对哮喘或慢性阻塞性肺病的患者，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。选择性1 受体阻断药的此作用较弱。,代谢糖代谢：部分对抗肾上腺素所致的血糖升高。propranolol对正常人血糖无影响，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复（抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解），受体阻断药往往掩盖低血糖症状如心悸等，延误低血糖的及时察觉。脂肪代谢：抑制脂肪分解。,减少肾素分泌受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。,内在拟交感活性 有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用，称为内在拟交感活性。,膜稳定作用有些受体阻断药可降低细胞膜对Na+离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。(高剂量时出现）其他：如抗血小板聚集，降低眼压(噻吗洛尔)等。,【临床应用】受体阻断药是治疗各类心血管疾病的常用药物,它们与钙拮抗药、血管紧张素转换酶抑制药是近几十年发展起来并用于治疗心血管疾病的三大支柱药物，各类药物虽作用机制各异，但适应症近似，疗效确切，被广泛用于临床。,心律失常：对多种原因引起的室上性和室性快型心律失常，对室上性优于室性心律失常。心绞痛和心肌梗死:对心绞痛有良好的疗效；对心肌梗死，早期应用可降低复发和猝死率。,高血压：是治疗高血压的基础药物。能有效控制高血压，可单独或与其他药物合用。充血性心力衰竭:对扩张型心肌病的心衰治疗作用明显。心衰早期开始并长期使用。其他：如甲亢、偏头痛、青光眼等。,【不良反应】诱发或加重支气管哮喘心血管反应：抑制心脏功能，严重心功能不全，窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人可加重病情，故禁用。外周血管收缩和痉挛，可引起间歇跛行或雷诺病，甚至产生脚趾溃烂和坏死。反跳现象：突然停药，使原有的疾病加重,与受体上调有关。,普萘洛尔（propranolol，心得安）是受体阻断药的代表药【体内过程】口服吸收率90%。首关消除率60%-70%，生物利用度低。主要在肝脏代谢，其代谢产物为4-羟普萘洛尔，仍具有受体阻断药的活性；其代谢产物90%经肾排泄。易于通过血脑屏障和胎盘屏障，也可分泌于乳汁中。不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆药物浓度相差可达25倍，这可能由于肝消除功能不同所致。因此临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。,【药理作用及临床应用】具有较强的受体阻断作用，对1和2受体选择性很低，无内在拟交感活性，用药后心率减慢，心肌收缩力和心排出量降低，心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使其血压下降，支气管阻力有一定程度增