主要组织相容性抗原系统.ppt
主要组织相容性抗原系统,相关概念,组织相容性抗原（histicompatibility antigen):代表个体特异性的引起抑制排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex,MHC):编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。,基本特点,MHS广泛分布于人或动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用；MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA则位于第6号染色体上。,HLA复合体及其编码的产物,HLA位于6号染色体的短臂上，其分布范围大约36004000 kb，含有至少10个基因位点；据其基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体又分为三个区域，即、类基因区。类基因区包含A、B、C、E、F、G、H等位点；编码化学结构相似但抗原特异性不同的HLA-A、B、C肽链，作为HLA-类分子的重链，与15号染色体上2微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为HLA-类抗原。类基因区包含HLA-DP、DQ、DR和DN、DO、DM等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-类抗原。类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段。,HLA-类和类抗原的分子结构,HLA-类分子的三维空间构型图,HLA-类分子抗原结合区的三维图,HLA类分子的三维构型图,MHC-/类分子抗原结合区的区别,HLA-、类抗原的分布,HLA-类抗原的分布范围：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达；也可以分泌型/可溶性HLA-类抗原的形式出现在血清、尿液、唾液、精液和乳汁等体液中。HLA-类抗原的分布：主要存在于B细胞、巨噬细胞和其它抗原呈递细胞，以及胸腺上皮细胞和某些活化的T细胞表面；此外在血管内皮细胞和精子细胞表面也有少量表达。,引起移植排斥反应：HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。抗原呈递作用：外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC-、类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。制约免疫细胞间的相互作用MHC限制性 只有当表达有抗原肽MHC复合物的APC，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。其分子机制在于T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC-/类分子的Ig样区。诱导胸腺内前T细胞的分化 在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+、CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽MHC-/类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。,HLA-、类抗原的主要功能,抗原肽MHC-I/II类分子复合物的三维图像,MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像,MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结构结合的三维图像,HLA在医学中的应用,HLA与同种器官移植的关系：供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。HLA与输血反应的关系：多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。HLA与疾病的相关性：群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。带有某种HLA型别不代表一定会患病。HLA异常表达与疾病的关系：HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。,HLA与疾病的相关性,免 疫 应 答 概 述,机体接受抗原性异物刺激后，体内的抗原呈递细胞首先对抗原进行加工、处理和呈递，继而抗原特异性淋巴细胞对呈递的抗原进行识别后，引起相应的淋巴细胞发生活化、增值、分化，进而产生一系列免疫效应，从而将入侵的抗原性异物进行排除的整个生理过程，称为免疫应答（Immune response)。,免疫应答的类型：体液免疫（B细胞介导）、细胞免疫（T细胞介导）和免疫耐受（特异性无应答）免疫应答发生的场所：主要场所为外周免疫器官（淋巴结和脾脏）免疫应答的意义：及时清楚外来异物，保持机体内环境的稳定，但不适当的免疫应答也会造成机体的损伤。免疫应答的过程：感应阶段：指APC对抗原性异物的捕获、加工处理和呈递以及特异性淋巴细胞对呈递抗原的识别。反应阶段：识别抗原后的淋巴细胞在细胞因子的作用下发生活化、增值、分化为致敏淋巴细胞和浆细胞的阶段。效应阶段：指浆细胞分泌的抗体和致敏淋巴细胞释放效应性淋巴因子或直接发挥特异性细胞杀伤作用的过程。,免疫应答的 基本过程和效应机制,问题一：侵入机体的抗原是以原形的形式被识别并得以清除的吗？问题二：抗原性异物被抗原呈递细胞吞噬的意义是什么？问题三：体内发挥免疫学效应的细胞是淋巴细胞，那么淋巴细胞同抗原呈递细胞间的关系是什么？问题四：作为免疫效应细胞的淋巴细胞在发挥免疫效应的过程中是怎样壮大自身的力量的？问题五：淋巴细胞发挥效应的分子基础是什么？,了解T细胞必须同APC相互作用后才能活化的试验设计,TH细胞与抗原呈递细胞间的相互作用,T细胞的活化需要双信号的参与，这种活化是免疫效应机制发生的基础。第一信号：TH细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞表面表达的抗原肽MHC-/类分子复合物后，在CD8/CD4分子同时识别MHC-/类分子的辅助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。第二信号：抗原呈递细胞表面的共刺激分子与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用，可以产生T细胞活化的辅助信号。,T细胞必须在双信号作用下才能活化的试验设计,TCR结构示意图,CD4/CD8分子结构示意图,参与第一信号的分子间相互作用示意图,第一信号分子对间作用的三维图,II类分子参与的第一信号分子对间作用的三维图,细胞活化的第一信号途径,APC,TCR识别抗原肽-MHC-I分子复合物的三维结构示意图,参与第二信号途径的主要分子对,双信号参与下T细胞活化的信号转导途径,注：T细胞活化的重要标志之一是胞内某些能导致细胞发生增殖的基因转录和表达过程的启动，其中最重要的一个基因是IL-2,IL-2在T细胞活化和增值过程中的作用示意图,超抗原参与的T细胞活化的作用示意图,B细胞与CD4+TH细胞间的相互作用,B细胞的双重功能身份：抗体产生细胞和抗原呈递细胞。B细胞作为抗原呈递细胞，其功能的发挥必须通过TH细胞的介导才能完成，二者的相互作用模式和机制同前述的APC和TH细胞间的作用机制是一样的。B细胞作为抗体产生细胞，除了自身表达的BCR识别结合并摄入抗原而产生B细胞活化的第一信号外，还必须有第二信号的参与。该信号的产生也是由共刺激分子对间的相互作用产生的，只是这些分子对分别位于B细胞和CD4+TH细胞上：即B细胞首先吞噬处理并呈递抗原，继而CD4+TH细胞识别此呈递的抗原，同时提供导致该B细胞活化的共刺激信号，最后导致B细胞活化。这种处于活化状态的B细胞，又在CD4+TH细胞提供的细胞因子作用下发生增值和分化，称为能产生抗体的浆细胞。B细胞活化的共刺激分子对主要包括：ICAM-1LFA-1、B7 CD28、CD40CD40L、LFA-1ICAM-1（前为B细胞表达，后为TH细胞表达）,B细胞活化的双信号途径示意图,
