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最新：欧洲新生儿呼吸窘迫综合征管理共识指南要点解读摘要随着早产儿存活率的持续上升，新生儿呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)管理仍然是新生儿重症监护关键组成部分，现代RDS管理的目标是最大限度地提高生存率和最大限度地减少并发症(如气漏和支气管肺发育不良)，优化RDS治疗，改善患儿结局。2006年以来，来自欧洲多国的新生儿专家每3年回顾一次最新文献，就早产儿RDS防治达成共识。本文就2022版欧洲新生儿RDS管理共识指南进行解读，旨在分析2022版指南与2019版相比的更新之处及更新原因，以帮助国内新生儿科医生深入了解新版RDS管理指南。现代呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)管理的目标是最大限度地提高生存率和最大限度地减少并发症，如气漏和支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)02022版欧洲新生儿呼吸窘迫综合征管理共识指南11】在严格审查了截至2022年底的最新证据后，根据推荐意见分级的评估、制订与评价(gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)系统将证据级别分为高、中、低、极低等级质量，分别以A、B、C、D表示，并依此给出推荐使用强度建议，强推荐为1、弱推荐为2o一、产前管理产前管理缺乏会增加新生儿死亡或严重疾病发生风险。早产儿管理应从宫内开始，为使生后有RDS风险的早产儿获得最佳治疗效果，新生儿医生应加强与产科医生的合作。与2019版2相比，2022版指南产前管理部分包括7项推荐意见其中更新2项,新增1项，4项维持不变。更新2项：（1）妊娠2830周有早产风险的孕妇均应转运至具有RDS诊治经验的围产中心证据及推荐等级由2019版C1更新为2022版B1）;（2）妊娠32周紧急分娩的孕妇,应给予硫酸镁（证据及推荐等级由2019版A2更新为2022版A1）。新增1项：单胎妊娠伴妊娠中期宫颈短或既往有早产史的孕妇，阴道孕酮治疗可以延长孕周，降低围产期死亡率和患病率（A1）。维持不变4项：（1）对妊娠34周内存在早产高风险的孕妇至少在分娩前24h予单疗程产前激素治疗（A1）;（2）妊娠32周再次出现早产征象，且距第1个疗程产前激素治疗超过12周的孕妇，可重复给予1个疗程激素治疗（A2）;（3）对有早产征象的孕妇，应进行宫颈长度测量和准确的生物标志物检测，以避免不必要地使用保胎药和（或）产前激素（B2）;（4）对有极早产风险的孕妇可短期使用保胎药，以便有时间完成1个疗程产前激素治疗和（或）将孕妇转运至围产中心（B1）。早产是全球新生儿发病和死亡最常见的原因，积极有效的产前干预可降低早产风险。妊娠30周有早产风险的孕妇应及时转运至具有相应诊治经验的围产中心，以提高存活率、降低致残率。对于妊娠<32周存在早产风险的孕妇，使用硫酸镁可使早产儿2岁时脑瘫发生率降低约30%,在分娩前近4h给予硫酸镁可能也会降低脑瘫发生率，但远期预后仍不明确3。2022版指南强调对有早产风险的孕妇及时转运，突出围产期宫内转运对早产儿预后的重要性。目前我国尚未形成规范有效的超早产儿分级诊疗救治体系，一定程度上影响了早产儿的存活和远期预后，应尽快构建相应诊疗体系。早产的预防仍是世界难题，但一些围产期措施可降低早产风险，其中产前激素在预防早产和降低早产儿并发症中的作用不容置疑。2022版指南强调，孕酮对维持妊娠也至关重要。最新发表在柳叶刀的研究显示，对有早产风险的单胎孕妇，阴道孕酮治疗可减少早产和新生儿不良结局【4】。目前口服孕酮的证据不足，阴道孕酮的治疗仅限于单胎妊娠，缺乏双胎妊娠相关证据。无早产风险的孕妇在孕期服用孕酮是否能降低早产风险尚不清楚。二、产房内稳定医务人员应在生后最初几分钟内识别需要紧急气道管理和肺通气的新生儿，以便建立气体交换并恢复心排血量。欧洲复苏指南涵盖了何时以及如何对出生时继发于缺氧的状况不佳患儿的干预方案，重点是正压通气5。产房内稳定部分包括6项推荐意见，其中更新4项，新增1项，1项维持不变。有变更内容见表1。维持不变1项：复苏时应使用空氧混合仪控制吸入氧浓度(fractionofinspriredoxygenzFiO2)o出生后初始FiO2:胎龄<28周早产儿为0.30;胎龄2831周早产儿为0.21-0.30;胎龄32周早产儿为0.21。根据脉搏氧饱和度(saturationofpulseoxygen,SpO2)调整FiO2(B2),胎龄32周早产儿应在生后5min内使Sp280%(同时心率100次min)(C2)o«1产房内明定更管要,0产房内稳定阶段指对RDS早产儿生后的支持性过渡，可极大地改善早产儿近远期预后。自2010年以来，越来越多的研究显示，延迟脐带结扎(delayedcordclamping,DCC)至少60s能够显著降低早产儿住院期间死亡率及2岁时病死率6。2021年的Meta分析表明，DCC和脐带挤压(umbilicalcordmilking,UCM)在血流动力学和复合结局(死亡或严重颅内出血)方面比较差异无统计学意义7；但一项非劣效性随机临床研究显示，胎龄28周早产儿进行UCM后严重脑室内出血的发生率明显增加，研究提前终止8。因此2022版指南推荐尽可能DCC至少60s,仅在因病情危重不能DCC时,可考虑将UCM作为胎龄28周早产儿DCC的替代方案。DcC和UCM的目的是在早产儿生后早期提供充足循环血量以维持心排出量，使早产儿更稳定地从宫内过渡到宫外。目前DCc仍为常用方式,而大规模的开展UCM仍有争议，需进一步的大样本多中心研究。我国2021年胎盘输血专家共识建议在获得更多证据之前，不推荐完整脐带挤压作为超早产儿胎盘输血的方式【9L为不影响复苏效果，DcC主要在自主呼吸良好的早产儿中实施，生后需要抢救的早产儿实行DCC证据不足，现有临床研究正在进行，可能会为临床提供更好的决策依据。有自主呼吸的早产儿应尽早进行持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressure,CPAP),避免气管插管以减少肺损伤和BPD的发生【1。】。面罩通气容易漏气，影响正压通气效果，按压面罩过紧可能通过三叉神经-心脏反射引起呼吸暂停【WI。为更好地控制吸气峰压和呼气末正压，2022版指南推荐使用T组合复苏器代替复苏囊和面罩。胎龄32周早产儿应使用塑料袋或塑料膜严密包裹、置于辐射台上、使用加湿气体以减少低体温风险，也应避免体温过高。近期荟萃分析显示，小胎龄早产儿从上述措施获益更大12。上述措施使用的胎龄范围由2019版指南的胎龄28周上调至2022版的胎龄32周，显示出更加积极的态度。三、肺表面活性物质(pulmonarysurfactant,PS)治疗PS治疗可提高早产儿生存率并减少气胸，在RDS管理中发挥重要作用。RDS治疗总目标是尽可能避免机械通气，应尽早给予PS,最好使用微创法注入PS(lessinvasivesurfactantadministrationISA)技术。PS治疗部分包括7项推荐意见，其中更新4项，新增1项，2项维持不变。变更内容见表2。维持不变2项：(1)对RDS患儿应使用动物来源的PS制剂(A1);(2)若存在RDS疾病进展的证据，如持续需要高浓度氧并排除了其他问题，可使用第2齐IJPS,少数可以使用第3齐IJPS(A1)o1WM-LEAKm1PS.CWgHtiLil/WElH¢.(2ROjBAfWPS在RDS治疗中的重要作用已毋庸置疑，近年来，有多项针对自主呼吸良好、CPAP模式辅助通气下给予PS的临床研究。近期一项荟萃分析显示，与插管-表面活性物质-拔管(intubation-surfactant-extubationzINSURE)技术或气管插管给药相比，LISA给药可降低死亡率、减少BPD发生13。因此，LISA是CPAP支持下有自主呼吸早产儿首选的PS给药方式。最近研究表明，喉罩气道给予PS不劣于INSURE技术"I,对体重.okg的新生儿也是一种理想的给予PS治疗的替代方式I”。PS给药需要有经验、熟悉新生儿气管插管、喉罩气道、LlSA技术的新生儿团队；其次，理论上，LISA技术给PS前需给予小剂量镇静剂以减少因操作引起的患儿不适，但同时会增加CPAP失败风险。目前针对LISA前是否给予镇静尚无统一标准，主要取决于新生儿医生的经验。RDS严重程度是临床依据维持SPO2所需的FiO2、呼吸困难程度、X线示肺通气不足或肺超声进行判断的，但这些指标均可能受CPAP影响。理想情况下，在患儿病情恶化前预测到PS缺乏，早期给予PS,可能减少其对机械通气的需求并改善不良结局。最新研究显示，经过适当培训，肺部超声可作为一种早期诊断RDS的替代X线的方法16。但肺部超声检查受操作者经验和技能影响，在国内推广还需要更多同质化培训。四、复苏稳定后氧疗新生儿氧饱和度前瞻性Meta分析协作组合作项目数据【"I显示，自2019年以来，目标氧饱和度的定义没有变化，低目标氧饱和度(85%89%比91%95%)虽使严重早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP)发病风险降低，但导致病死率及坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)发病率升高,因此将氧饱和度维持在目标范围内、制定ROP筛查及治疗方案十分重要。复苏稳定后氧疗部分包括3项推荐意见，其中新增1项，2项维持不变。新增1项：应制定早产儿视网膜病筛查及治疗方案(A1)。维持不变2项:(1)接受氧疗的早产儿，目标氧饱和度为90%94%(B2);(2)氧饱和度报警值应设置为89%和95%(D2)o早产儿维持最佳目标氧饱和度至关重要，既要避免高氧饱和度导致ROP发生率增加，又要避免低氧饱和度暴露造成NEC及神经系统发育损伤©19。因此，2022版指南建议制定早产儿ROP的筛查及治疗方案。五、无创呼吸支持早产儿应尽可能给予无创通气支持治疗，如需有创机械通气，应尽量缩短有创机械通气时间。无创呼吸支持部分包括5项推荐意见，其中更新4项，1项维持不变。变更内容见表3o维持不变1项：加温湿化高流量鼻导管通气(heatedhumidifiedhighflownasalcannulaezHFNC府减少鼻黏膜损伤的优点,可作为部分患儿CPAP的替代治疗，前提是救治中心可提供NCPAP或NIPPV作为HFNC失败后的营救性治疗(B2)。表3无，ffLff挎更新量点I20im*1M22B(«>Ml存砂HSUfiH产，RCOgttWW5主=aawaa>(7*WffSSUSr三,N-OSMnm生=90McWSEAIVCWX酩M(All¾三*gO5A*rlUtrtWDSlrM火，(Al)昌2W*q总万06常WUBA5UB氏3力«R(A2)绢WIMiS*RKgR/,"重B77.EB6N&力力43，。(A2).X¥5三11½tf9(Al),BF”号UHMCFSftt湾无代1(A2).*11I<7B0晒”Kz叩问-M9Utfl，"力iVX(A2)Y力Mgee&>3M¾a三¾FMas三正gpsrw4Km三gu>mr三Ps,mv力e-正任m«*叫皇弋正正1eP0三uwwR所有CPAP装置均存在面部受压和鼻黏膜受损风险。双水平气道正压通气(biphasicnasalcontinuouspositiveairwaypressure,BiPAP)通常通过使用CPAP流量发生装置实现。2017年的CoChrane系统综述比较了NIPPV与NCPAP两种无创通气模式，指出在预防再插管或拔管失败方面,NIPPV优于NCPAP,但未能降低BPD发生率，尚没有证据支持产房内呼吸支持首选NlPPVl20。现代呼吸机提供同步的NIPPV,可通过腹部运动触发或内部传感器实现与患儿呼吸同步。研究显示，同步的NIPPV可进一步改善早产儿呼吸稳定性【21。有系统综述比较了不同的无创辅助通气模式用于初始或撤机后呼吸支持，结果显示，同步NIPPV是最有效的，可减少早产儿有创机械通气需求或拔管失败后再插管22,23o系统综述表明，与NCPAP相比，无创高频震荡通气(noninvasivehigh-frequencyoscillatoryventilation,NHFOV)降低了插管率24。但NHFOV的研究方法尚不明确，研究难以重复,也难以提出明确的建议。有证据表明25,在胎龄28周早产儿撤机阶段，HFNC与NCPAP效果相当，鼻损伤风险更小，可作为NCPAP替代治疗，前提是救治中心可提供NCPAP或NIPPV作为HFNC失败后的营救性治疗，但对于胎龄28周早产儿目前证据不足。关于HFNC是否可作为RDS早期的初始治疗，有研究比较了HFNC和NCPAP对胎龄28周早产儿在产房内的复苏效果,结果显示HFNC组有更多的早产儿需要使用NCPAP挽救性治疗，研究提前终止。因此，目前仍推荐HFNC在撤机阶段作为NCPAP的替代选择，但不推荐用于初始治疗。六、机械通气策略机械通气的目的是以最佳肺容积通气提供可接受的血气，同时避免肺过度膨胀和肺不张。明确何种通气模式和措施能更好地实现肺保护通气并尽可能减少机械通气非常重要。机械通气策略部分包括7项推荐意见，其中更新2项，新增1项，删除1项，4项维持不变。变更内容见表4。维持不变4项：（1）其他呼吸支持均失败的RDS早产儿应使用机械通气（A1）,并尽量缩短机械通气时间（B2）;（2）推荐使用咖啡因（负荷量20mg/kg,维持量5-10mg/kg）促进撤机（A1）。所有存在机械通气风险的患儿，如使用无创呼吸支持，应考虑早期使用咖啡因（C1）;（3）对机械通气12周后仍不能拔管的患儿，可进行短疗程、低剂量并逐渐减量的地塞米松治疗，以促进拔管（A2）;（4）根据临床判断和疼痛评估选择性使用阿片类药物（D1）。不推荐机械通气的早产儿常规使用吗啡或咪达嘤仑注射液(A1)。机犍通气第防要*MHgAimIn“够"ow!我m三气七苴电的KM*wtas三三*An笑向FM，/T«6小晶融MKCCgSijsjw1*m，aj)”E三三.PH>72QMRtJreWM号舵(82)Ma程中可允开见>7.22等m0101或).7Wfi三P<35mM(Q)*«<?g三如于IrtMEgMB尹作AEW>产/应堂&57番无反由!停工S(02)MMIO存在邯尸儿可七K人而»事(2)途：RD5MWaWPC¾力二B化»&.K>-三a,则加支BEB.左段RDS早产儿的管理应了解机械通气的目的，尽可能减少医源性肺损伤风险。现代新生儿呼吸机可提供多种通气模式，其中目标容量通气模式(volume-targetedventilation,VTV)目前较为常用。研究显示，此种模式下肺潮气量变化较小，当肺顺应性改善后可实时下调压力，从而缩短机械通气时间，减少气漏和BPD的发生26。高频振荡通气highfrequencyoscillationventilationrHFOV)是一种肺保护通气策略，通过非常小的气体量快速输送到肺达到最佳肺充气来促进气体交换。荟萃分析显示，与常频机械通气相比，HFoV能够轻度降低BPD发生率127,但目前缺乏HFOV与VTV对比的研究证据。因此，2022版指南推荐使用机械通气的RDS早产儿应首选VTV或HFOV。通气模式的选择取决于一系列因素，包括呼吸机类型、对特定通气模式的经验、机械通气的目标以及疾病的状态等，并没有充分的证据说明某种通气模式更有优势，重要的是要理解其基本工作原理、影响氧合和通气的因素以及机械通气目的。无论使用何种呼吸机、何种通气模式进行通气，最重要的是医务人员对呼吸机使用的熟练程度。一氧化氮吸入(inhalednitricOXide,iNO)被证实在治疗足月儿低氧性呼吸衰竭所致的肺动脉高压中有效，但未能明显降低胎龄<34周早产儿死亡率和BPD发生率128。最新研究显示,iN0可明显改善肺动脉高压伴严重呼吸窘迫早产儿的氧合【29】，但不同研究结果不一致，因此，iNO治疗早产儿肺动脉高压的有效性和安全性仍需大样本、高质量研究来进一步验证。由于iNO有潜在的不良影响，目前只有在危重状况下，早期患有PPHN并严重呼吸窘迫的个别早产儿可考虑使用iNO进行抢救，临床上不予推荐。通过允许轻度高碳酸血症来促进早期拔管的理念由来已久。Meta分析表明，最安全的PCo2范围为37.5-52.5mmHg,早产儿低碳酸血症与脑室周围白质软化风险增加有关，严重高碳酸血症与IVHxNEC、BPD和RoP相关3。允许性高碳酸血症可能会减少潮气量并促进拔管，但最佳的二氧化碳目标仍有待确定。然而，撤机过程中pH>7.22的适度高碳酸血症被一致认为是可允许的。有研究表明，生后吸入布地奈德或氟替卡松可降低BPD发生率311，因此吸入激素被纳入BPD高风险早产儿的管理策略中。2018年欧洲关于新生儿吸入激素的研究结果显示，在存活的极早产儿中，早期吸入布地奈德组与安慰剂组2岁时神经系统发育不良结局发生率比较差异无显著性，但吸入布地奈德组患儿死亡风险明显增加【321。因此应谨慎推荐常规给予吸入性布地奈德预防BPD,故2022版指南不再推荐存在BPD高风险的患儿吸入布地奈德。七、监护及支持治疗为使RDS早产儿预后良好，需要最佳的支持性护理，包括监护生命体征和治疗反应。监护及支持治疗部分包括5项推荐意见，其中更新1项，新增1项，3项维持不变。变更内容见表5维持不变3项：(1)核心体温始终维持在36.537.5。C(C1);(2)绝大多数置于加湿暖箱中的早产儿静脉起始液量应为70-80ml(kgd),极早产儿可能需要更多的液量(C2)。应根据血钠水平、尿量及体重下降情况调整补液量(D1);(3)如果早产儿血流动力学稳定，应生后第1天以亲母母乳开始肠内喂养(B2)。*5Ig妒a海疗更新要点:MINI>M>2*1»1K儿上用就个弁泛启E穴卜2frl佃切M9KH25-3.5«/(如P)-MG+时-I矢MIHMel320/.SMi2，工”，(明<82).«*(Q).XM)ft9>X*t&nC三40«/(M'd)(Q)(Md)<d)(Q).:ICSWuEaflWRS*WJeHInfwF!M.a：k>573M*mu当早期肠内喂养受限时，应立即开始肠外营养。早期使用高水平氨基酸可降低体重生长受限发生率并促进正氮平衡。2022版指南强调生后第1天至少以1.5g/(kgd)氨基酸和1-2g(kgd)脂肪乳起始，氨基酸逐渐增至3.5g(kgd),脂肪乳在耐受情况下迅速增至4.0g(kgd)为降低早产儿B族链球菌感染风险，有早产风险的孕妇通常在分娩时给予抗生素预防治疗。RDS早产儿常需使用抗生素，应尽量使用窄谱抗生素，一旦排除败血症，尽快停用抗生素，减少不必要的抗生素暴露。研究显示,抗生素过度使用与NEC风险增加有关33。因此，制定优化的抗生素管理方案，减少抗生素使用并尽量缩短抗生素暴露时间是很重要的。对于存在低危感染因素的早产儿，如选择剖宫产，不建议常规使用抗生素。如根据经验开始使用抗生素，在缺乏败血症临床或实验室证据时，应在36h内停用抗生素。八.维持血压和组织灌注低血压、全身低灌注与远期不良预后相关，但干预和治疗的最佳阈值尚不清楚。低血压可能与低血容量、严重左向右导管水平分流或心房水平分流或心功能不全有关，虽然新生儿功能超声心动图是一种有用的评估低血压的辅助手段，但目前仍缺乏对这项操作的正式系统培训|34。极早产儿RDS伴动脉导管未闭会出现许多临床问题。维持合理的血红蛋白水平十分重要。维持血压和组织灌注部分包括3项推荐意见，其中更新1项，2项维持不变。更新1项：严重心肺疾病患儿的红细胞输注阈值为120gL（HCT36%）,氧依赖患儿为110gL（HCT30%）,生后超过2周且病情平稳患儿为70g/L（HCT25%I证据及推荐等级由2019版C2更新为2022版A2）维持不变2项（1）如果用药物关闭有血流动力学意义的动脉导管，可以使用口引D朵美辛、布洛芬或对乙酰氨基酚，其疗效相似（A2）。当有血小板减少或肾功能问题时，首选对乙酰氨基酚（B2）;（2）当有证据表明组织灌注不良，如少尿、酸中毒和毛细血管再充盈时间延长，建议治疗低血压（C2）,治疗方法取决于病因。近期研究表明，与高水平血红蛋白输血阈值相比，以较低的血红蛋白输血阈值为目标（维持约低1020g/L的血红蛋白浓度）可减少输血次数,且不影响患儿短期预后，同样对远期结局也无影响【35,36o因此，将2019版中有关严重心肺疾病患儿红细胞输注的证据及推荐等级由C2更新为2022版的A2o九.其他注意事项PS可用于治疗RDS合并先天性肺炎（C2）。PS治疗可以改善肺出血后的氧含C1）。PS可改善重度胎粪吸入综合征患儿的氧含B2）0十.总结本文旨在解读2022版最新RDS指南,强调其更新要点，以帮助我国新生儿医生了解最新欧洲早产儿RDS管理共识指南要点。全文重点内容包括产前早期子痫前期筛查、硫酸镁以及产前类固醇激素用药建议，产房稳定后何时以及如何对出生时状况不佳、继发缺氧的早产儿实施干预，重点是通过气道正压打开气道和使肺通气，强调PS有效并及时使用，肺保护性通气策略早期应用，疼痛、监护及支持治疗，以及维持血压和组织灌注的重要性。引用本文白瑞苗，姜毅，于西萍，等.2022版欧洲新生儿呼吸窘迫综合征管理共识指南解读J.中华新生儿科杂志（中英文），2023l38（4）:193-199.DOI:10.3760cma.j.issn.2096-2932.2023.04.