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最新：ETA/ATA甲状腺眼病诊治共识要点解读摘要2022年12月，欧洲甲状腺学会(ETA)联合美国甲状腺学会(ATA)发布了甲状腺眼病(TED)诊治共识声明。以平衡治疗方式的获益与风险为出发点，该共识对核心治疗方式的适应证做出了具体推荐,还介绍了TED的诊疗决策、基础治疗与护理及风险因素控制等共计34个重点推荐内容。甲状腺眼病(thyroideyedisease,TED),又称Graves眼病(GraVes'OrbitopathyzGO),是内分泌领域诊疗的难点与热点之一。继2021年欧洲Graves眼病专家协作组(EUroPeanGrouponGraves1OrbitopathyzEUGOGo)发布新版TED指南1后，2022年12月欧洲甲状腺学会(EuropeanThyroidAssociation,ETA)联合美国甲状腺学会(AmeriCanThyroidAssociationzATA)也就该疾病发布共识声明(以下简称2022版ETA/ATA共识)2,这是ETA/ATA首次就TED发布联合共识声明。该共识从TED的诊断评估、初始及专科诊治、中重度TED治疗、威胁视力TED治疗四个方面，提出34条推荐条目，在内容和立场上既有自己的特性，也有和2021版EUGOGO指南保持一致的共性。下文将从该共识的特性及共性两大方面进行阐述。一、2022版ETA/ATA共识之特性(一)平衡TED治疗的获益与风险中重度TED的治疗是TED的重点和难点问题。2022版ETA/ATA共识以平衡TED治疗的获益与风险为切入点,详细地匕限了目前推荐的主要治疗药物（治疗方法）对TED症状和体征改善的优势、安全性及经济负担。同时,按照不同治疗目的，将非手术治疗方式分为推荐、可接受及可考虑三个级别2（图1）,这对临床医生的实际应用具有重要参考意义。改善炎症 软外Ifn受累改番炎症爱发疾病严重程度改洋IU球突出 FB改称眼外肌Ld格脉糖皮质激素11 rt+艇皮质激7- I EzEI 业蛆tj心砌找j I etl. j改附H睑痉年I肉母未注时I I u皮砥潴点脑部注射I依缘缝介威 胁 视 力d大一一静肽一皮破大案Im迫视神经Hl RT 4t皮¾激求LI -IlE收压 I视神航牵拉I I ：- 眼球京位产则,:性.IM睑字相纠正（针对不脱位）药物或放小方案*!A 口加律方案O可播受方案* ftwtt I ”与尼方案1 丁本或'他方案手 术 改 善 眼 部 外 观 或 功 能非活动期疾病进展/活动期注：ETA：欧洲甲a会:ATA：3S三3e:TED：甲错;RT:«?:TEP：g*三ta:RTX:*.RS三i¾:TCZ：IzVMir.图12022版ETA/ATA推荐TED治疗路径1.以治疗目的为导向寻求获益:中重度TED的临床表现异质性大，需要解决的突出问题各不一样。如表1所示，2022版ETA/ATA共识首次将中重度、活动期TED的治疗方式按照治疗目的划分，包括降低TED的活动程度（软组织受累程度）、降低复视程度、改善眼球突出、改善眼睑挛缩等。眼部软组织的炎症与重塑是TED的病理特征，因此，降低TED的炎性活动程度是中重度、活动期TED治疗的核心方向；另一方面,复视、眼球突出以及眼睑挛缩等改变的程度属于TED严重程度的评判标准，也是TED治疗需要改善的重要内容。2022版ETA/ATA共识根据最新循证医学证据，系统性回顾了不同治疗方式解决突出问题的优势，以针对不同特征的TED患者选择精细化的治疗方式,争取治疗效益最大化。表12022版ETAzATA共识中重度TED治疗方式对比要点J5W用法用58治疗优势美国全行程匿用（单（5:美7C）中国全行程为1fiM½fS用比以4.5谭皮旗Si京楙Jr用药方案药用为标澄GC修政用药;S>4.5g.12周（前6周与周05g.后6-用0.25g）口0用药：注尼忙运始剂量100mo,逐稀5®,总剂量4Q.常康3个月8»欠淀峥执:172GS:440»»:IDK：0.2MMF口神药：召Si匿柄：0.72ft（J.:。5g/d.持於24度茂鼻炎症1191冰研:7.4案关:3.5TEP铮射死：BJMlOmg/kg,S20m9kg.«53屈1次,共&次改善火龙、取运突出.复视357997(75i+M)目前或少部分地区可我取.与国外相仿RTX移取用行：注射班：1OOOmg次,旬府2周W1次:500E/次或100mfl茂昌炎庄«支直零景史挖着法）iSW2:4914500mg：4914100mg：990耐雯阖：的班：50.3(307)500mg:12.6(7.7)100mg：3.7(2.2)TCZ修瓶药：8呷佃,每月1次K三1三（KS本索底抗告送）1451953.1RT外寒射:每次2Gr共20Gy，-耒援及ffi三½rc三2S三S=ETA:欧M甲次B洋会：ATA：美国甲状腺学会；TED:甲次朦装带:GC:：MMF：硼除55物：TEP:酶木抗:RTX：利妥百年抗:TCZ:托JK抗:RT:球后赴台疗2.衡量治疗风险及经济负担：TED治疗的安全性以及经济负担与疗效密切相关。因此2022版ETA/ATA共识在中重度、活动期TED的治疗方式选择上，也考虑了不同治疗方式的适用人群（患者特征及基础疾病等影响）和经济负担等问题，力求在可选择的治疗模式下降低治疗风险。糖皮质激素：2022版ETA/ATA共识推荐以软组织受累为主要表现的中重度、活动期TED患者使用静脉滴注糖皮质激素(甲强龙总剂量4.5g,为期12周)治疗2。糖皮质激素是临床上最常用的抗炎药之一，应用于TED治疗已有超过60年历史。既往研究为糖皮质激素的给药途径、剂量以及治疗周期提供了详实的证据，糖皮质激素能够有效降低临床活动评分(clinicalactivityscore,CAS),还具有安全性良好及费用低的特点，但对于改善眼球突出程度及复视情况相对有限3。需要注意的是，应用糖皮质激素治疗TED容易出现复发或加重等情况。因此2022版ETA/ATA共识推荐糖皮质激素使用总量不超过8.0g;在12周方案的治疗过程中，如出现疗效不佳，可在第6周考虑更换治疗策略，后续可以考虑使用利妥昔单抗(RitUXimab,RTX)或托珠单抗(Tocilizumab,TCZ)继续治疗2。替妥木单抗(TeProtUmUmab,TEP):在可获取的地区，2022版ETA/ATA共识推荐将TEP作为以眼球突出、复视为主要表现的中重度、活动期TED的治疗方案2。建议用法是首次10mg/kg静脉滴注随后为20mg/kg,用药间隔为3周，总计8次，持续24周。该药是胰岛素样生长因子I受体(insulin-likegrowthfactor-1receptor,IGF-1R)的单克隆抗体，能够拮抗IGF-1R的作用。TEP在先后两个临床随机对照试验(QndomiZedcontrolledtrialReT)中展现出优异的疗效，在降低CAS的同时，明显改善了眼球突出及复视的情况(在治疗结束时眼球突出平均下降3mm,同时70%的患者复视情况改善)4,5。此外，在一项回顾性研究中发现，在病程较长(平均患病时长81个月)及CAS<3分的TED患者中，使用TEP仍然能改善其眼球突出度6。但目前仍需更多、更有力的临床证据阐明TEP对非活动期、病程长TED患者的临床疗效。需要注意的是,应用TEP也存在复发或无应答的情况。在长期随访中发现,约30%使用TEP的患者出现复发主要表现为眼球突出度或CAS增加7。此外,考虑到对生长发育的影响JEP禁用于18岁以下人群及妊娠妇女。安全性上,TEP不良反应主要为肌肉痉挛、胃肠道反应（恶心、腹泻和腹痛）、血糖控制不佳、脱发、疲劳、听力障碍等。与其他方法相比，TEP的经济负担最大且目前仅在美国获批临床使用，极大地限制了TEP的临床应用。RTX:2022版ETA/ATA共识建议将RTX作为以软组织受累为主要表现的中重度、活动期TED的可接受治疗方案2。RTX的用法较多，其中包括二次法：1000mg次静脉滴注，间隔2周；一次法：500mg次或100mg次静脉滴注。RTX通过针对B细胞表面CD20,从而抑制抗体及B细胞介导的免疫过程。RTX能有效降低CAS,且有预防复发的作用，尤其是对于病程较短（病程9个月）的TED患者。此外,对于使用激素无效的TED患者，继续使用RTX治疗,也能降低CASo因此,2022版ETA/ATA共识建议可在糖皮质激素疗效不佳时，继续使用RTX改善眼部炎症，但对眼球突出和复视等症状RTX的改善程度弱于TEPo安全性上，需要注意严重的细胞因子释放综合征，会导致一过性的视力下降及眼眶水肿。RTX的费用较糖皮质激素昂贵，应用时需考虑经济负担情况。随着国内药品集中采购政策的施行，RTX目前在国内应用较其他生物制剂存在优势。TCZ:与RTX类似，2022版ETA/ATA共识也将TCZ作为以软组织受累为主要表现的中重度、活动期TED的可接受治疗方案2。建议用法：以8mg/kg每4周进行1次注射，持续12周，共4次。TCZ通过阻断白细胞介素-6QL-6）受体来抑制眼部炎症。既往研究证实TCZ能明显降低CAS,包括糖皮质激素抵抗的TED患者8。尽管在治疗期间，TCZ能够减轻眼球突出程度及改善复视情况，但其结果并未能持续至治疗结束后的远期随访（治疗开始的第40周）8。安全性上,可见高胆固醇血症、中性粒细胞减少、头痛、疲劳、肝酶升高等不良反应，也需要警惕严重感染、肝毒性以及过敏性休克的风险。TCZ的费用较RTX高，应用时同样需考虑患者的经济负担。球后放射治疗（Qdiotherapy,RT）:2022版ETA/ATA共识推荐球后RT作为以复视为主要表现的中重度、活动期TED的治疗方案（总剂量为20Gy,每次2Gy,共10次）2。RT在TED的疗效被广泛认可,能够有效改善眼部炎症及眼外肌受累，减轻水肿及压迫。在联合糖皮质激素的情况下，RT能增强疗效且预防恶化9。RT的安全性良好,但考虑到肿瘤风险,2022版ETA/ATA共识建议应在35岁及以上人群中使用，避免在糖尿病视网膜病变的患者中使用。（二）细化威胁视力TED的治疗与2021版EUGOGO指南一致，2022版ETA/ATA共识推荐大剂量静脉糖皮质激素连续冲击方案（0.51.0g连续冲击3d）来治疗威胁视力TED,还增添了RT作为威胁视力TED可考虑的治疗方案。对于需要急行眼眶减压术的患者，2022版ETA/ATA共识建议使用深内侧壁及下壁眶减压术挽救受压的视神经以恢复视力2。总的来说2022版ETA/ATA共识和2021版EUGOGO指南有关中重度、活动期TED患者治疗的建议是基本一致的,二者都肯定了糖皮质激素的重要作用，但是对于其他方案的选择则各有侧重。例如2022版ETA/ATA共识更为肯定TEP的使用，偏向新的生物制剂使用；2021版EUGOGO指南则更为推荐糖皮质激素联合霉酚酸钠的治疗方案，更加肯定传统免疫抑制剂的作用。目前，尚没有关于除糖皮质激素以外其他方案的“头对头”临床研究数据，在糖皮质激素治疗疗效欠佳的情况下，只能根据当地药物的可获取性及医者的临床经验进行方案选择，期待未来更多高质量的临床数据，为TED的临床诊治提供更精准的指导。二、2022版ETA/ATA共识之TED诊治的共性与2021版EUGOGO指南相似之处（一）强调决策快速、准确TED的自然病程遵循Rundle曲线,在疾病的早期进行适当的干预，获益最大。与2021版EUGOGO指南一致，2022版ETA/ATA共识也强调了TED的早期诊断和准确评估,以防止疾病的恶化进展。下文将2022版ETA/ATA共识相关的建议总结为以下几方面。1 .多学科协作：2022版ETA/ATA共识强调了内分泌科与眼科医师在TED诊治过程中协作的重要性。TED是Graves病最常见的甲状腺腺外表现，常以内分泌科为首诊科室发现，因此在疾病初期，内分泌科医师熟知TED的临床评估和诊治流程，在患者后续处理及治疗中起到了关键作用。而眼科医师则在患者眼部评估、追踪病情变化及中重度、威胁视力TED治疗中起到核心作用。2 .全面评估：2022版ETA/ATA共识仍强调评估TED活动程度与严重程度的重要性，延续了2021版EUGOGO指南推荐的CAS评价活动程度以及EUGOGO标准划分严重程度；前者的评估意义在于衡量治疗对患者目前病情改善的可能性，而严重程度则是评估需要干预的迫切性。2022版ETA/ATA共识还推荐了其他评价工具伎口VlSA评分），也肯定了影像学的评估价值，尤其在判断非对称发病或严重病变时。对于需行手术治疗的TED患者，推荐CT平扫。理状态的重要性，并推荐使用GO生活量表（GO-QOL）。定期评估TED患者的外观及社会心理影响，可让医者了解疾病对患者社会心理状态的影响，协助临床决策与疗效评估。（二）控制风险因素与基础治疗稳定甲状腺功能、戒烟、避免同位素治疗GraVeS病（预防性服用糖皮质激素）等手段，能降低TED进展恶化的风险。同时2022版ETA/ATA共识也指出，男性、老龄是TED进展风险的不可控因素。此外应注重TED患者的局部护理，例如可使用人工泪液、眼罩来防治角膜暴露，使用棱镜来缓解复视等。处于轻度活动期，尤其是生活在硒缺乏地区的TED患者，可通过口服亚硒酸盐补硒以改善病情。时隔一年，2022版ETA/ATA共识继2021版EUGOGO指南之后，再次为我们提供了TED规范化、精细化的诊治思路。2022版ETA/ATA共识的新颖之处在于从患者治疗目的出发，对不同治疗方案的获益与风险进行综合评价，以获得疗效最大化。这提示我们需要“因地制宜”选择合适的治疗方案。值得一提的是，国内2022版甲状腺眼病指南10及甲状腺功能亢进症指南11也于去年发表，总结了现有循证医学证据，尤其是中国人群的临床研究结果，汇聚了本土多学科专家的诊治经验。多版指南共识的发布对临床医生在临床实践中选择更优化的治疗方案具有重要的指导意义。另一方面，2022版ETA/ATA共识也指出了TED临床中仍有待解决的问题，例如识别及评价TED的生物学指标、TEP的临床用药经验、对复发的TED如何选择最佳治疗方案、吸烟如何影响TED机制等，为后续进一步完善优化诊疗规范提供方向。