戈谢病Ⅲ型诊疗进展.docx

戈谢病III型诊疗进展戈谢病（GaUehedisease,GD）是一种影响细胞糖脂类再循环的遗传性代谢病，其中GDln型患者出现逐渐加重的神经系统损伤，严重影响患者的生活质量，近年来逐渐受到重视，现探讨GDIn型的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和治疗。一、GDm型概况（一）GD发病GD是由于编码葡萄糖脑存脂酶（acidB-glucocerebrosidase,GBA）的等位基因突变，导致GBA活性降低或缺乏而致病。GBA底物葡萄糖脑甘脂不能被降解为葡萄糖和神经酰胺，导致葡萄糖脑甘脂在细胞溶酶体内大量贮积形成戈谢细胞,在肝、脾、肺、骨和中枢神经系统异常积累，器官功能受到损害而出现相应的症状。（二）GD分型GD患者的神经系统受累可出现在任何年龄，神经系统表现通常与疾病严重程度有关。因此临床根据神经系统是否受累以及严重程度分为三个亚类：GDI型，非神经病变型，无神经系统受累表现；神经病变型GD（nGD）包括GDn型和GDnI型，其中II型为急性神经病变型，神经系统病变进程快，症状多发生在围产期或婴幼儿期。HI型为亚急性神经病变型，神经系统病变进程较为缓慢，除了神经系统表现外，根据其伴发临床表现又分为三个亚型：11Ia型、HIb型、11Ic型。GDDIa型常伴有轻度内脏症状伴进行性神经功能减退；GDOb型常伴有严重的内脏受累；GDOc型常伴有主动脉钙化和心脏瓣膜纤维化。（三）流行病学全球范围内GD发病情况差异很大，数据显示，GDl型约占95%,GDn型仅占1%,GDIn型占2%3%卬。中国、日本、韩国、埃及等国家，nGD患者至少占30%02021年埃及报告156例GD患者，11I型占54.5%,是埃及GD最常见的表型卬。在中国、韩国一些人群中，nGD病例报告比例高达60%。二、GDIn型临床表现（一）神经系统表现GD患者神经系统症状可发生于不同年龄，病变进程具有渐进性特征。GD11型患者多数在2岁前出现神经系统症状；GDnl型多发病在儿童早期，可表现为共济失调、进行性肌阵挛性癫痫、自闭症、学习障碍、言语延迟、智力迟钝、水平扫视减慢等症状；GDln型发病在青少年期及成人期，除可见儿童期的表现，亦可见精神障碍、痴呆、外周神经病变、认知缺陷等症状。水平扫视减慢是GDln型患者常见表现。脑电图表现为慢波背景，癫痫样放电。进行性肌阵挛癫痫提示病情加重，表现为频繁的肌阵挛发作，较严重的进行性肌阵挛癫痫常表现在GDffla型患者。电测听阈值增加亦是nGD早期的隐匿表现。（二）非神经系统表现GDin型非神经系统主要表现为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学方面主要表现为血小板减少和贫血。患者可出现皮肤及牙龈出血、月经量增多，面色苍白、疲乏无力，出血量过多时甚至危及生命。戈谢细胞浸润亦可导致肺间质纤维化。骨骼系统受累亦很常见，表现为骨质疏松、骨痛、骨危象、骨硬化、坏死和畸形。生长发育常表现身材矮小、发育迟缓。心脏受累症状在GD11Ic型常见，常见的表现有主动脉钙化和心脏瓣膜纤维化。GDIn型亦有白色玻璃体浑浊的表现，浑浊程度可能与神经症状的严重程度及疾病进展相关，因此详细的眼部检查对GDln型患者很重要。三、GDIn型诊断进展（一）早期诊断及随访中诊断GDIn型患者需早诊断、早治疗，神经症状出现并逐渐加重会降低患者生活质量和社会活动参与，严重的致残甚至会直接导致死亡。一项长期随访253例GDin型患者的队列研究中，平均年龄仅为2.7岁，死亡年龄0.929岁，提示早期分型有利于及时进行有针对性的治疗卬。部分诊断为GDI型的患者，逐渐出现神经症状后更正诊断为GDIn型。有研究显示，42例确诊GDnl型的患者中，18例（43%）初诊为GDl型，在随诊中逐渐出现神经系统受累表现而更新诊断。有些GDnI型患者神经症状出现较晚，亦是造成GD诊断分型错误的原因，故在随访中要密切关注GDl型患者有无神经症状出现。需要注意的是，随着疾病进展，有的GDl型患者由于脊柱受到骨质破坏，压迫脊髓神经出现神经症状，此类型的继发性神经症状需与GDln型的神经症状相鉴别。(二)诊断方法1 .GBA：现多使用干血纸片法(drybloodspots,DBS)初筛GBA活性。由于检测方法及参考值存在差异，不同实验室酶学的检测结果可能有所不同，应进一步结合其他诊断指标。与全血检测相比，DBS需要采集的样本量较少，可同时进行酶学、生物标志物及基因检测，在实际诊疗中更为便捷高效。2 .生物标志物：葡萄糖基鞘氨醇(glucosylsphingosine,Lyso-GL-I)是葡萄糖神经酰胺缺乏，GBA在神经酰胺酶作用下脱酰基的产物，作为生物标志物，其敏感性和特异性优于壳三糖苜酶(Chitotriglycosidase,CHITo)O不仅在肝脾和外周血，Lyso-GL-I在GDn型和GDin型患者的大脑实质中亦均有大量贮积。有研究分析74篇使用Lyso-GL-I作为监测GD的生物标志物的临床研究提示，其可广泛应用于临床oGD病情严重程度与Lyso-GL-I水平存在关联，症状严重的GD患者Lyso-GL-I水平比轻症GD患者更高，Saville等卬的研究显示，nGD患者的血浆Lyso-GL-I水平显著高于GDI型患者，提示Lyso-GL-I更能反映病情的变化。CHITO由戈谢细胞产生，未治疗前表达水平通常很高，可用于监测治疗效果，对判断预后有一定的价值。并非所有GD患者CHITO活性均异常，故其用于监测特异性不高。但有研究提示，在神经系统损伤较严重的GD患者脑脊液中，CHITO水平显著升高，为GDnI型患者的诊疗带来新思路3 .基因型：基因型可作为DBS初筛GBA活性降低者确诊戈谢病的金标准。同时亦可为戈谢病分型提供参考。日本、韩国和埃及的相关病例研究显示，L444P/L444P是GDnl型最常见的基因型，其次是L444P/F213I和F213I/F213LL444P亦是我国GD患者最常见的基因型3o一项研究显示，52例基因型为纯合L444P的GD患者中，39例(75%)为GDm型因此分析基因型与临床表现的相关性,有助于GD的诊断与治疗,基因型L444P/L444P、D409H/D409H和L444P/D409H与nGD高度相关，应密切随访。GBA基因检测亦可以在家系调查中验证变异基因来源(父亲、母亲)、筛查同胞亲属等。4 .专科检查：眼科神经学检查中，水平扫视减慢是GDIn型患者的常见表现，因此扫视性眼球运动的评估应作为临床评估的重要部分。听性脑干反应(auditorybrainstemresponse,ABR)是检测听觉系统与脑干功能的客观检查。BamiOU等的研究显示，ABR检测可评估GD患者神经系统受累的严重程度，可作为GDIn型患者诊断及长期神经系统监测评估的重要手段。GDln型患者一般在ABR检查时表现为峰间振幅显著降低，V/I波振幅比逆转。ABR检测可提示脑干功能异常，但与病变部位无明确对应关系。临床上，很难在出现神经系统症状前鉴别GDin型与GDI型。但神经系统症状出现前脑电图可监测到异常波型，有助于早期发现GD神经系统病变。有研究回顾近50年67例GDln型患者的293个脑电图，90%以上的GDln型患者至少有一次脑电图异常，90%的患者出现慢波背景，54%的患者记录到癫痫样放电1°因此通过定期监测脑电图，可早期发现患者神经系统异常表现。nGD患者虽然有神经系统症状，但影像学检查常难以检测到明显异常，故需要更多的相关研究探索证实。现在弥散加权磁共振成像和氢质子磁共振波谱(protonmagneticresonancespectroscopy,IH-MRS)已经用于GD患者的脑成像检查。对nGD患者进行弥散加权磁共振成像，计算脑实质大脑表观弥散系数(apparentdiffusioncoefficient,ADC)值”,结果显示，额叶皮质、颗叶皮质、额叶皮质下白质、皮质脊髓束、小脑、髓质和小脑的ADC值显著阐氐。因此IH-MRS可用于检测nGD患者大脑异常七】。另外，基因型为D409H的患者有脑积水风险，定期头颅磁共振成像检查非常必要。行为智力可作为评估nGD患者神经功能的有效工具。有研究随访34例GDDI型患者长达29年，观察到智商值分布从39125,平均82,提示智商值会随时间变化，但变化规律仍需要探索味。另一项研究发现，GDIn型的行为问题与脑电图结果无关，与智商高度相关S刀。因此定期评估患者的行为智力，对监测病情进展十分有必要。四、GDm型治疗进展(一)特异性治疗1.酶替代治疗(enzymereplacementtherapy,ERT)：ERT是GD的标准治疗。目前有三种制剂，即1994年伊米甘酶(imiglucerase),2010年维拉首酶CXCvelagluserasealfa)和2012年他利昔酶Ctaliglucerasealfa),先后在美国获批上市，均是通过静脉输注的GBA的重组活性酶，但目前国内只有伊米苜腋获批用于GDlll型患者的非神经系统症状的治疗。一项国际GD登记注册的253例GDnl型儿童和青少年的研究显示，应用伊米甘酶治疗5年的生存率为92%,10年的生存率为82%,20年的生存率为76%卬。另一项18例GDOI型患者ERT治疗并进行16年定期监测的单中心研究显示，ERT治疗后患者贫血改善，肿大的肝脾缩小，身材矮小的患者比例降低°目前使用伊米甘酶是GDIn型患者的标准治疗方法，其可以改善患者的内脏和血液学表现，改善患者生活质量及延长生命。2013年欧洲GD专家共识推荐，ERT用于治疗GDI型或GDnl型的儿童和青少年0尽早使用ERT能增加临床获益：接受ERT治疗的儿童脾脏和肝脏体积很快缩小，贫血和血小板减少显著改善，降低未来出现骨骼并发症的可能性。对成人治疗亦可显著改善血液学指标，减轻内脏症状，并预防或改善骨骼并发症。伊米苜酶在稳定神经系统方面有积极的作用，Erikson等2°随访8例GDnI型患者经过10年ERT治疗总体健康状况长期稳定改善。另有报告21例GDIn型患儿在高剂量ERT下(18例患者每2周60lkg,3例患者每2周120lkg),19例患者神经系统症状保持稳定C21o埃及随访20年研究显示，156例GD患者(85例GDin型占54.5%),诊断时年龄为24岁，接受ERT治疗后10例GDIn型患者在20年随访中未出现任何GD的神经系统表现，20年总生存率(OS)为73.3%o因此在年龄较小的GDln型患者中，使用高剂量ERT进行早期干预，可以稳定神经系统，改善患者生存质量，能够使患者维持较长时间获益，提高患者社会参与度。2 .底物减少疗法(SUbStrateredUCtiOntherapy,SRT)：SRT可降低葡萄糖脑甘脂浓度。目前美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的两种用于治疗成人GD的口服SRT为米格鲁特(MigIustat)和依利格鲁司他(EligIUStat)。依利格鲁司他分别于2014和2015年获美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准，成为GDI型成人患者的一线治疗。依利格鲁司他虽然能够穿越血脑屏隙，但对nGD患者的效果并不明显。米格鲁特在美国仅获准用于医学上无法接受ERT的GD成人，而在欧洲获准用于不适合ERT的轻至中度症状性成人GD患者，由于其副作用较明显，在GD中的应用较为受限。另外，VenglUStat是目前正在研究的SRT新药，主要特点为能够穿透血脑屏障，特别是在GDIn型中将会起到积极的作用。已有研究证明，VengIUStat可减少小鼠GD模型的葡萄糖脑苜脂，并延长其寿命】，其在GDIn型成年人和青少年患者中的研究也在同步开展，初步结果显示出良好的安全耐受及对神经系统功能改善有积极的影响31o3 .造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT）：成功的HSCT能够纠正GD患儿的酶缺陷，改善贫血和血小板减少，使肝脾体积缩小。目前国内已有使用非血缘脐血HSCT成功治疗GDHI型患儿的病例报道240然而HSCT的局限性突出，如人类白细胞抗原（HLA）匹配问题、治疗相关并发症、排异反应，GD作为非恶性疾病是否适合移植等问题均需进一步研究证实。4 .小分子伴侣：小分子伴侣包括亚氨基糖、氨澳索和其他竞争性GBA抑制剂及非抑制性伴侣或变构激活剂，其分子可以穿透血脑屏障，并促进适当的酶折叠及转移至溶酶体，从而治疗nGD患者。一项41例GD和GBA相关帕金森患者,观察氨滨索作为ERT的辅助治疗的安全性和有效性，结果发现，25例患者临床获益，包括稳定或改善神经系统症状，增加身体活动，降低疲劳度3。5 .基因治疗：是治疗单基因疾病的根本手段。目前在多项研究中，基于不同载体的传递系统，有使用非整合腺病毒载体（AAV9载体疗法）和使用整合慢病毒载体基因治疗出、目前正在针对nGD的婴幼儿应用AAV9基因疗法的I11期临床试验】。（二）非特异性治疗脾脏切除治疗可用于GDl型和GDnI型部分患者，年龄在4岁以上，伴有巨脾，脾功能亢进者必要时行脾切除术，可改善脾功能亢进和巨脾的并发症。但脾切除术属于姑息疗法，全脾切除术后可能会导致肝脏肿大、病理性骨折、肺动脉高压等风险增加，严重者加重中枢神经系统受累表现。出现癫痫症状的nGD应及时观察脑电图变化，排除低血糖、低钙血症、脑出血等后，规范使用抗癫痫药物。加强多学科诊疗和管理GDIn型具有重要意义。五、GDm型随访监测（一）GDln型患者的随访除了随访已经确诊为GDIn型的患者，亦应密切关注初步诊断为GDI型患者可能出现的神经系统症状。其中基线评估非常重要，包括血液检查、测量脾脏和肝脏体积以及评估骨骼疾病。血液检查包括全血细胞计数、肝肾功能检查、高密度脂蛋白、胆固醇、血凝检查，以及生物标志物LySo-GL-1、CHITo等。脾脏和肝脏的体积采用磁共振成像（MRI）、CT或者超声检查来测量。骨骼检查包括X线脊柱侧位像，双能X线评估脊柱和双侧股骨，MRl检测腰椎和双侧股骨，骨骼负担评分采用MRl计算。脑电图的波形异常变化是重点关注的临床指标。眼科、神经学、听性脑干反应及行为智力评估均是评估神经系统表现的重要手段。初诊为GDl型的患者，如伴有神经系统异常、心脏瓣膜钙化等表现时，应全面评估神经症状以判断是否转为GDIn型。因此，随访是发现症状做出及时诊断的重要手段。（二）GDln型患者神经检查随访频率GDin型患者应由有经验的神经科医生进行神经系统检查，第一年每3个月1次，之后每半年1次。眼科医生行眼球运动检查，并客观测量做好标记，特别注意缓慢扫视和凝视麻痹表现，建议每6个月1次。外周听力检查建议每年1次,检查结果依据3年的趋势再进行评估。脑电图检查应在有临床症状时，如癫痫发作时。听性脑干反应每年1次。行为智力评估每年1次。基因型为L444P/L444P.D409H/D409H和L444P/D409H的GDI型患者亦推荐每年一次与GDIn型相同的神经系统检查，以便尽早发现神经系统症状，规范治疗，提高患者生存质量。GDln型在我国以及日本、韩国、埃及等国家均有较高的发病率，具体原因尚未可知，患者身体以及心理发育受到较大影响，生活质量较差。而GDnl型患者神经系统出现症状时间并不确定，故有GDnl型患者早期初诊为GDl型。辨别患者是否为GDIn型，评估应包括神经科、眼科检查、脑电图和行为智力评估以及听性脑干反应。ERT可改善患者的内脏及骨骼等部位受累，然而目前治疗手段受限，正在研究的新兴疗法可通过血脑屏障治疗GD的神经系统并发症。GDIn型患者的遗传咨询、产前诊断、持续治疗及定期监测至关重要。需不断研究GDIn型的发病机制，并最终探寻出有效的治疗方法。