药理学第2版17中枢退行.ppt
,第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,主要疾病包括帕金森病（Parkinsons disease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。,病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失,兴奋毒性细胞凋亡氧化应激,假说:,第一节 抗帕金森病药,原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒,帕金森病（Parkinsons disease，PD）,分类：,如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。,帕金森病,表现：静止震颤、共济失调、运动迟缓、肌肉僵直、姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状.,病因,DA(-)Ach(+),正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,Oxidative stress(氧化应激-自由基学说),DA,O2-+H2O2,MAO,Fe2+,羟自由基,氧化N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNA,N元变性,Complex抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失,两多两少,无法清除自由基,发病机制,发病机制,DA,Ach,正常人,一.拟多巴胺药,（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药,二.抗胆碱药,1.ADCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药,DA,药物分类,Ach,ADCC氨基酸脱羧酶,抗帕金森病药分类,一、拟多巴胺药：多巴胺前体药左旋多巴 外周多巴脱羧酶抑制药卡比多巴多巴胺能神经递质促释药金刚烷胺选择性单胺氧化酶抑制药司来吉兰多巴氨受体激动药溴隐停培高利特二、中枢抗胆碱药 苯海索 Benzhexol,一.拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴（levodopa，L-DOPA）,酪氨酸,L-多巴,多巴胺,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,BBB,po吸收迅速胃排空延缓、胃液 H、高蛋白饮食,均F,2.1左右CNS 大部分被外周组织氨基酸脱羧酶DA,被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄,体内过程,*临床应用,1.治疗帕金森病(PD),（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸,(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药-PD无效,（3）疗效与用量和疗程有关23w起效，16m最大,35Y 药效消失；+COMT(-)药安妥朋,2.治疗肝昏迷,肝功能障碍,蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺,羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）,取代了正常递质NE 妨碍NS正常功能,羟苯乙胺,不良反应,1.胃肠道反应,2.心血管反应,二.长期反应,1.运动过多症,3.精神症状,一.早期反应,2.症状波动,1.胃肠道反应：80,一.早期反应,D2R阻断药多潘立酮（吗丁林）,DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R,2.心血管反应,（1）直立性低血压：30%,（2）心律不齐,DA作用N末梢抑制释放NE（）血管壁的DAR血管舒张,（）心脏R,二.长期反应,DAR过度兴奋手足、躯体和舌的不自主运动,2.精神症状 1015,左旋千金藤啶碱,1.运动过多症,氯氮平,3.症状波动：40%80,“开关反应”开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状,机制：DA的贮存能力,溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法,药物相互作用,1.VB6:AADC（脱羧酶）的辅基外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类药源性PD3.+抗抑郁药-直立性低BP,卡比多巴（carbidopa,洛得新）,特点：BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，疗效，副作用,1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药,单用无效,单胺氧化酶（MAO）分类,MAO-A,肠道食物中、肠道内和血液循环,黑质纹状体降解DA,MAO-B,2.MAO-B抑制药,1.低剂量（10mg/d）抑制MAOB,司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）,2.大剂量（10mg/d）抑制MAOA,3.神经保护剂抑制超氧阴离子和羟自由基形成延迟N元变性和PD的发展,增加L-dopa的有效性，减少后者的剂量和副作用，使L-dopa的“开-关”现象消失。,主要治疗作用,1.（）D2类R，弱（）外周D-R，-R；（）D1类R,（三）DA受体激动药,溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭）,由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的PD患者。,金刚烷胺（amantadine）,特点：1.机制 促进L-DOPA进入脑循环 促使DA合成、释放 减少DA的再摄取,（四）促多巴胺释放药,2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解 抗胆碱药金刚烷胺L-DOPA,适用于：1.轻症患者2.不耐受或禁用左旋多巴的患者3.与左旋多巴合用，可使50患者症状得到进一步改善4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效,二抗胆碱药,苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane）,特点：1.外周抗胆碱为阿托品的1/31/102.抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直3.对PD疗效不明显，副作用较多4.青光眼、前列腺肥大者慎用 本品对PD疗效不明显，现已少用。,第二节 治疗阿尔茨海默病药,随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)。,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。,主要治疗药物：,一、AChE抑制剂二、M受体激动药三、神经细胞生长因子增强药四、代谢激活药,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),一、AChE抑制剂,他克林 Tacrine Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。,【作用、用途】1.抑制胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的含量；2.激动M型和N型受体促进Ach的释放；3.促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的试验动物学习记记能力的降低。是目前最有效的治疗AD的药物【不良反应】最常见的不良反应是肝毒性，是患者终止治疗的主要原因；三分之一患者用药后有胃肠道反应，如胃肠痉挛、厌食、恶心、呕吐等,二、M受体激动药,占诺美林 Xanomeline Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，易透过血脑屏障，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一.服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。,复习思考题,简述L-dopa的作用特点。试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病，有何优点？,
