药物动力学在临床药学中的应用.ppt

第十三章,药物动力学在临床药学中的应用,第一节 临床最佳给药方案,临床给药方案：指确定药物的剂型、给药途径、给药间隔、给药剂量和疗程等。临床最佳给药方案：根据临床个体病人具有的病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案称为临床最佳给药方案。,基本要求：保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反应。目的是力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。决定给药方案的因素：药物的效应与毒性，药物动力学因素，患者的生理状态、病理状态，给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境等。,制定给药方案的步骤：根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案,第二节 个体化给药方案,一、根据群体平均动力学参数设计给药方案,（一）根据半衰期设计给药方案根据t1/2设计临床给药方案大致分为以下三种类型按t1/2给药(=t1/2)：对于中速处置类药物(t1/2=48h范围)，为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2给药(=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案。,t1/2较短的药物：对于t1/2很短的药物(如超速处置药物t1/21h和快速处置药物t1/2在14h)，根据药物治疗窗的大小，选择给药方案：若治疗窗较宽的药物，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G，t1/2=0.75h，其中毒浓度比有效浓度大100倍，给药间隔可延长。若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，给药速度为k0=CsskV，或在一天内多次给药，否则剂量增加，使毒性增加。,t1/2特别长的药物：对于t1/2较长的药物(如慢或极慢处置类药物t1/28h)，若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大的波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。洋地黄毒苷，t1/2=9d，如按半衰期给药，血药浓度波动太大，应将总剂量分次服用，一天一次比较安全。,对于非线性药物动力学特性的药物，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系。为保证临床用药的安全性和有效性，治疗药物监测对该类药物具有非常重要的意义对于肾功能减退患者，t1/2随患者肾功能变化而变动，所以临床给药方案设计时，必须根据患者t1/2变化来调整给药方案。,（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案,以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标其中k，V或Cl，F是恒定的，可通过调节X0或以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的,例题,妥布霉素要求平均稳态血药浓度为2.5g/ml，F1，t1/2=2.15h，V=26.81L，设8h，问剂量为多少？解：,(三)根据稳态血药浓度波动设计给药方案,1、药物治疗指数药物治疗指数(therapeutic index,TI)系指药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值。对临床实用药物来说是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多剂量给药应有一个最佳的给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临床用药的安全性和有效性。,MTC为最低中毒浓度；MEC为最低有效治疗浓度。单室模型多剂量静脉注射给药：则允许最大给药周期,或,对于治疗指数小的药物，临床多采用静脉滴注给药。在药物剂型设计方面，制成常规制剂则给药必须频繁。若制成缓释制剂，药物按一级速率缓慢释放，则药物吸收慢，与 比值小，即使剂量增大，给药周期延长，仍可保持 与 的比值小于TI。对于治疗指数较大、血药浓度或组织浓度允许有较大幅度波动的药物，按多剂量给药达稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度设计给药方案安全且方便。,2、重复静脉注射给药方案设计,单室模型药物重复静脉注射给药达稳态血药浓度的函数关系式为：,t=0 时,t=时,例题,已知某药k0.55h-1，V1.5L/kg，现有某体重40kg患者，需多次静脉注射给药，欲使该药最低稳态血药浓度为12g/L，最高稳态血药浓度为25g/L，请计算给药间隔时间。,例题,某抗生素t1/23h，V200ml/kg，其治疗有效浓度范围为515g/ml，当血药浓度大于20g/ml可观察到毒副作用，现多次静脉注射，使其血药浓度保持在515g/ml，给药方案如何制订？,解：求 求X0,检查给药方案设计结果,3、血管外重复给药方案设计,例题,已知某药物的生物半衰期为7 h，临床要求稳态最大血药浓度不超过30 gml-1，稳态最小血药浓度不小于15 gml-1，该药口服后达峰浓度的时间为2 h，若每次口服0.25 g的片剂，试计算合适的给药间隔时间。,4、静脉滴注给药方案设计,对于t1/2短/治疗指数小的药物，为避免频繁用药的麻烦和减少血药浓度的波动性，临床多采用静脉滴注给药方案。单室模型静脉滴注给药，稳态血药浓度 双室模型静脉滴注给药稳态血药浓度,某患者体重50 kg，静脉滴注庆大霉素，滴速k0=115.38 mgh-1，滴注时间为2.08 h。已知庆大霉素表观分布容积V=0.25 Lkg-1，消除速率常数k=0.347 h-1，最适血药浓度为48 gml-1，问k0是否合适？若不合适，应做如何调整？,例题,给药方案调整，以最适血药浓度的上下限分别作为稳态血药浓度，求算滴速k0，得,滴注2.08 h后的血药浓度为：,k0=40.3470.2550=17.35 mgh-1 k0=80.3470.2550=34.7 mgh-1 因此，调整后的滴速k0应介于17.35 mgh-1 34.7 mgh-1之间。,该浓度已超出最适血药浓度范围48 g/ml，由此可判断滴速k0=115.38 mgh-1的给药方案不合适。,为了尽快达到有效治疗浓度，临床给药方案设计时，常采用在静脉滴注开始时静脉注射一个负荷剂量，使血药浓度立即达到有效治疗浓度，同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。静脉滴注与静脉注射同时给药时，血药浓度与时间的关系式为：,用利多卡因治疗心律失常的患者，已知该患者的体重为75 kg，药物的表观分布容积V=1.7 Lkg-1，消除速率常数k=0.46 h-1，希望治疗一开始便达到2 gml-1的治疗浓度，应如何给药？,例题,当t=0时，X0=C0V=21.775=255 mg当t时，e-kt0 k0=CsskV=20.461.775=117.3 mgh-1因此，给药方案应是静注负荷剂量255 mg的同时以117.3 mgh-1静滴维持。,对于生物半衰期较长的药物，如果按间隔t1/2重复给药，则血药浓度波动性较大；如果静脉滴注给药，则达稳态所需要的时间较长。因此，对于这类药物临床用药时，可先静脉注射一个负荷剂量，使之立即产生治疗作用，一段时间后再静脉滴注给药维持有效血药浓度水平，这种给药方案的血药浓度-时间关系式为：,已知某药物的半衰期t1/2为55 h，表观分布容积V为60 L，有效治疗血药浓度为0.52.5 mgL-1，患者首先静脉注射给药10 mg，0.5 h后以10 mgh-1速率静脉滴注给药，问静滴3 h血药浓度是否还在治疗范围内？,例 题,根据临床用药需要，采用间歇静脉滴注给药方案。在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，根据临床需要间歇给药。其间隔时间与滴注速度k0可按下式计算：,已知某药的生物半衰期t1/2为2.15 h，表观分布容积V为17.6 L，临床治疗时给患者在0.5 h内快速滴注80 mg药物，欲维持有效治疗浓度1.48.0 mgL-1范围内，请设计最佳给药间隔时间与静脉滴注速度k0。,例 题,二、婴儿与老人的给药方案,（一）婴儿给药方案婴儿（2岁以下）与成人药物动力学与药理方面存在区别，特别是身体组成及肝肾功能成熟程度不同，因此对婴儿的给药方案与成人不同，应特别注意。,例题,成人青霉素G t1/2=0.5h，新生儿为3.2h，若青霉素G成人的剂量为4mg/kg，给药间隔4h，体重5kg的新生儿给药方案如何制订？解：若保持给药剂量不变，平均稳态血药浓度成人与新生儿相等，分布容积相同，设新生儿给药间隔时间为2,故新生儿给药方案为每24h给药20mg，或每12h给药10mg,（二）老年人给药方案,老年人脂肪组织增加，代谢过程减慢，故脂溶性药物分布容积发生变化。药物血浆蛋白结合减少，游离药物浓度增加例题：年轻人卡那霉素t1/2107min,7090岁老人t1/2282min，若年轻人剂量为15 mg/kgd，分2次给药，假定老年人表观分布容积不变，75岁的老年人剂量为多少？,解：为了维持年轻人与老年人体内预期的平均稳态血药浓度相同，给药间隔不变，设老年人剂量为X02,第三节 治疗药物监测,一、治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，通过对患者血液或其他体液中药物浓度的检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。目的是实现给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果。同时也为药物过量中毒的诊断以及患者是否按医嘱用药提供重要依据。,二、血药浓度与给药方案个体化,对大多数药物来说，药理作用的强弱和持续时间与药物在受体部位的浓度呈正比直接测定药物受体浓度非常困难，故以血药浓度间接地反映药物的受体浓度多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上,给药方案个体化程序如下：,三、TDM的适用范围,药物在血液中或其它体液中的浓度很低，通常在g/ml、ngm1的水平。TDM所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱，而滥用TDM将无疑会造成不必 要的浪费。,一般来说，临床需要进行血药浓度监测的药物应该符合以下基本条件：血药浓度与药理效应之间有明确的量效关系。临床上缺少即时的、易观察的、量化的疗效指标。,有效血药浓度范围窄，治疗指数低的药物：如洋地黄毒苷、CsA等个体差异大的药物：同一剂量出现较大的血药浓度变化，如三环类抗抑郁药具有非线性药动学药物：如苯妥英钠，茶碱肝、肾、心及胃肠功能损害：肝肾功能不全患者使用以肝代谢（利多卡因）肾排泄（氨基苷类抗生素）为主的药物，胃肠道功能不全者口服药物,一般下列情况需要进行血药浓度监测：,治疗作用与毒性反应难以区分：如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。长期用药者：长期服药的患者可能会引发顺应性差的问题；由于各种生理、病理因素的改变使血药浓度监测重新调整剂量；有些药物长期使用可能会出现耐药性形成或者代谢酶活性改变情况。合并用药：药物合并使用产生相互作用可导致药物代谢动力学特征改变。,四、TDM的临床意义,TDM对于深入研究患者用药后药物的体内过程、明确血药浓度与临床疗效的关系、提高药物疗效、保证临床用药的安全性和有效性具有重要意义。协助临床实现个体化给药TDM指导联合用药 药物中毒的预防和诊断 临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段,一男性患者，70岁，因慢性支气管炎、哮喘入院。医嘱为氨茶碱每次0.1 g，2次/日，血茶碱浓度6.3 gml-1，病情略见好转。后加量为每次0.1 g，3次/日，血药浓度14.5 gml-1，患者出现头疼、手震颤、呕吐等中毒症状，渐进入昏迷。经停药抢救，患者转危为安。后氨茶碱维持量改为每次0.1 g，2次/日，患者病情好转出院。此患者由于年老体衰对茶碱反应敏感，耐受差，中毒阈值较低，14.5 gml-1的血药浓度导致其茶碱中毒。因此茶碱临床用药时应对患者的年龄因素加以考虑。,1、结合患者生理因素进行血药浓度监测的结果解释和给药调整。,一女性患者，25岁，因癫痫强直阵挛发作入院治疗。医嘱为负荷剂量静脉注射苯妥英钠800 mg和口服维持剂量250 mgd-1。TDM结果显示苯妥英钠血药浓度是14 gml-1，未达到治疗浓度范围，升高剂量到400 mgd-1，患者出现痉挛类似癫痫发作的症状。再次进行血药浓度监测，测得血药浓度为42 gml-1，处于治疗浓度范围的低端，医生认为癫痫未得到有效控制应该加量。而临床药师查得患者的血清蛋白为2.0 gL-1，远低于正常范围3448gL-1，表明患者有低蛋白血症，于是推荐检测患者的游离药物浓度。结果为19.6 gml-1，大大高于游离苯妥英钠治疗浓度范围，因此说服医生降低口服剂量。其后，患者症状消失，表明这种癫痫发作样症状，是由苯妥英钠的毒性而非剂量不足引起。充分利用临床检验结果有利于作出正确的用药选择。,2、血药浓度监测结果的解释和给药调整应结合患者病理因素，注重临床检验结果的利用。,某患者，男性，54岁，有吸烟嗜好，患喘息型支气管炎，阻塞性肺气肿，肺心病，病程15年，间断服用氨茶碱。本次入院后临床给氨茶碱0.1 g，每日3次口服。经检测，氨茶碱血药浓度为9.9 gml-1，在有效血药浓度的低限，哮喘症状未控制。改氨茶碱为0.2 g，每日3次，再次监测，氨茶碱血药浓度结果为29.9 gml-1，未出现中毒症状，哮喘症状控制良好。按常规氨茶碱有效血药浓度范围定为1020 gml-1，该患者对氨茶碱的耐受性可能与长期吸烟和长期服用氨茶碱有关。,3、结合患者的个体特征进行结果解释和给药调整,TDM指导联合用药,具有CYP3A酶活性诱导作用的药物可以加快环孢素的代谢，降低环孢素的血药浓度；而具有CYP3A酶抑制作用的药物则可减慢环孢素的代谢，提高环孢素的血药浓度。,男性患者，53岁，肾移植术后6个月，测环孢素谷浓度270 ngml-1，因术后并发尿路真菌感染住院，加用酮康唑0.2 g，每日两次。一周后测得环孢素谷浓度760 ngml-1。通过及时调整环孢素的剂量，使其血药浓度降至正常治疗范围，未产生不良反应。,药物中毒的预防和诊断,某患者，女，14岁，因结核性脑膜炎后遗症，3年来持续服用苯妥英钠0.1g，每日3次。来院就诊时呈醉汉状步态，双手有意向性震颤，自感视物模糊，有复视现象。经血药浓度监测，苯妥英钠血药浓度为57.4 gml-1，确定为苯妥英钠中毒反应。马上停用苯妥英钠后，隔3天再次监测血药浓度为15 gml-1，患者中毒症状缓解。苯妥英钠是临床常规监测品种，应定期监测血药浓度，则可防止中毒反应的发生。,临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段,患者，女性，36岁，患风湿性心脏病，心律失常，心衰度。院外按维持剂量服用地高辛0.25 mg，每日1次，45天。入院后，临床症状未控制，医师不能确定是用药剂量不足，还是地高辛中毒反应。取血送检，监测结果为2.96 ngml-1，判定为地高辛过量中毒。立即停药并隔3天进行血药浓度监测，两次监测结果分别为1.6 ngml-1、0.45 ngml-1，此时患者中毒症状也随之消失。提示临床可恢复用药，按一点法先给地高辛0.125 mg，每日1次，作为试用剂量，2天后监测血药浓度，结果为1.4 ngml-1，患者心衰得到控制。,第四节 肾功能衰竭患者给药方案设计,肾衰病人药物消除能力降低，即k变小，t1/2延长，若采用常规治疗方法易产生中毒。故对于肾毒性较大或主要经肾排泄的药物，给药剂量或给药间隔应作适当调整。,一、根据消除速度常数与清除率调节剂量,药物的肾脏排泄率最主要的指标是肾小球滤过率（GFR）。临床常以肌酐清除率（CLcr）作为肾小球滤过率的指标。根据标准体重，正常的CLcr处于100120mlmin-1。一般情况下，药物的肾清除率CLr与CLcr成正比，如果药物假定均为肾脏排泄，此时又可以根据CLcr值来估算药物的消除半衰期k。,肾功能不全病人剂量调节的一般方法是希望达到平均稳态血药浓度，即：设V与肾功能减退无关，即 V正V病，F均相同，则,例：病人甲，30岁，患细菌性脑膜炎住院，体重60 kg。其肌酐清除率为正常成人的20%，肌酐清除率正常时的庆大霉素给药方案为每次80 mg肌肉注射，每8小时给药1次，请为该患者制定相应的庆大霉素给药方案。,只调整剂量：调整剂量=正常剂量20%；即16 mg每8 h给药1次；只调整给药的间隔而给药剂量不变：给药时间间隔=5通常间隔时间，给药时间延长5倍，即每40 h按照80 mg的剂量给药一次；既适当调整剂量，同时又调整给药间隔：如32 mg，每16 h给药一次。,二、Wagner法,瓦格纳（Wagner）通过大量统计学研究，建立了一种肾功能不全患者肌酐清除率和药物一级消除常数之间的线性关系。这个方法最大的特点就是能够直接利用患者的肌酐清除率去推算药物的消除常数，并且不需要已知原形药物的肾排泄分数。,肌酐清除率与肾功能减退患者药物消除速度常数之间具有线性关系。k=a+b Clcr其中 k为患者的消除速度常数，a为该药物的非肾消除速度常数，b 为比例常数，Clcr为患者的肌酐清除率。,例题：庆大霉素常用剂量为 80 mg,给药间隔为8小时，若测得患者Clcr为40 ml/min时，如何调整该患者的给药剂量。（已知庆大霉素 a=2,b=0.28,k=30 h-1）,解：k病 2 0.2840=13.2 h-1 X 0(r)(kr/k)X0=(13.2/30)80 35.2 mg 给药剂量应调整为每8 小时给药32.5 mg。(r)=k/k(r)（30/13.2）8 18.2 h 或调整为每18.2小时给药80 mg。但应继续考察峰谷浓度是否在治疗窗内。,三、稳态一点法（Ritschel 一点法）,特点：给患者一个试验剂量，多次给药，当血药浓度达稳态后，在下一次给药前，抽取一个血样，测得血药浓度，根据所要达到的稳态血药浓度求出所需调节的剂量。,例：某哮喘病人口服茶碱，每 8 h一次，每次 100 mg，两天后测得血药浓度为 4.2 g/ml，请调整剂量（已知茶碱的半衰期为 7.7 h，MEC为 8 g/ml）,解：茶碱的半衰期为 7.7 h，两天后已达稳态 C调=8 g/ml,X试=100 mg,C试=4.2 g/ml，则X调=100 8/4.2=190 mg 病人可改为每 8 h 服药一次，每次 200 mg,四、重复一点法,重复一点法只需采血两次，即可求算出k,从而进一步进行给药方案设计具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算k。其中C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，为给药间隔时间,例题,给一病人静注某药物试验剂量 100 mg,6 h后采血，然后立即给予第二次剂量100 mg。同样，在第二次给药后 6 h采第二个血样。测得C1和C2分别为1.65 g/ml和 2.5 g/ml，求k 解：已知C1=1.65 g/ml，C2=2.5 g/ml，=6 h，得 因此，病人的清除速率常数是0.11 h-1。,五、肾功能不全患者的临床用药原则,熟悉药物的药物动力学特点，尤其关注药物的肾排泄和可能引起的肾毒性。一般认为，药物肾清除不到总清除率的30%，不需调整给药方案，除安全范围特别窄的药物如氨基糖苷类；正确判断肾功能损害程度；尽量选用以肝代谢为主的药物，避免或减少使用肾毒性大的药物；使用对肾功能不全患者的推荐剂量方案，并根据患者临床治疗情况，调整给药方案，必要时通过血药浓度监测，设计个体化给药方案。,第五节 肝功能改变患者给药剂量调整,一、肝功能改变对药物动力学的影响肝脏是药物生物转化的主要部位 肝脏疾病时胆汁排泄、肝血流量和血浆蛋白结合率等均发生改变，从而引起药物的体内过程不同程度的改变。由于肝脏具有相当大的代偿能力，因此仅在肝功能严重受损时才发生药物动力学的明显改变。,肝功能引起药物动力学改变的因素：,肝脏自身代谢和消除能力下降；肝病时蛋白质合成数量和质量发生改变，使药物与血浆蛋白结合率降低；肝硬化大量腹水时细胞外液量增加，亲水性药物的分布容积增大；首过效应降低和生物利用度增加；CYP含量和活性下降。,二、肝功能改变时患者剂量的调整,肝功能改变对临床药物代谢动力学的影响而调整给药方案远比根据肾脏疾病调整给药方案复杂，临床上常将黄疸值（血清胆红素测定）和转氨酶值的改变作为药物损害肝功能的部分指标，再结合病人的具体情况，依靠临床用药经验对给药方案进行调整。,