药物制剂技术第3章.ppt

制药工艺用水的制备操作,第三章,制药工艺用水的制备操作,第一节 概述 第二节 纯化水的制备操作 第三节 注射用水的制备操作,第一节 概 述,制药工艺用水主要是指制剂配制、使用时的溶剂、稀释剂及药品容器、制药器具的洗涤清洁用水。制药工艺用水因其水质和使用范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，也可作为药材的提取溶剂。纯化水是指用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。其制备工艺流程见图3-1。,第一节 概 述,方法一：,方法二：,方法三：,图3-1 纯化水的制备工艺流程,第一节 概 述,注射用水是指纯化水经蒸馏所得的水，一般应在制备后12小时内使用。其制备工艺流程见图3-2。灭菌注射用水是指为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂,化学药品,反冲,化学药品,85保温,图3-2 注射用水制备工艺流程,第一节 概 述,注射用水和纯化水的区别：（1）在质量要求上：注射用水的质量要求更严格，除一般纯化水的检查项目如氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须检查PH、铵盐、细菌、内毒素，而且微生物限度比纯化水严格；（2）在应用上：纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制，注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。,第二节 纯化水的制备操作,一、实训目标1掌握纯化水制备的岗位操作法2掌握纯化水制备的工艺管理要点及质量控制点3掌握0.5t/h一级反渗透纯水装置的标准操作规程4掌握0.5t/h一级反渗透纯水装置的清洁保养标准规程,第二节 纯化水的制备操作,二、实训适用岗位及设备介绍（一）本操作工艺适用于注射用水、纯化水制备工。1.工种定义注射用水、纯化水制备工是指使用反渗透装置、去离子水装置和蒸馏水装置，将饮用水制成符合质量要求的纯化水、注射用水的操作人员。2.适用范围反渗透装置、去离子水装置和蒸馏水装置操作、质量自检,第二节 纯化水的制备操作,（二）常用制水设备1电渗析器 电渗析器一般由膜堆、电极、夹紧装置三大部件组成。其主要特点是除盐率比较任意（据需要可在3099的范围内选择），能量消耗低，对环境无污染，装置设计灵活、使用寿命长、操作维修方便，但制得的水比电阻较低，水纯度不高，故一般多用于原水的预处理，常与离子交换树脂法联合使用。,第二节 纯化水的制备操作,2离子交换树脂装置离子交换树脂柱有阳床、阴床、混合床三种，离子交换树脂装置一般由阳床（脱气塔）阴床混合床所构成。此法的主要优点是所得水的化学纯度高，设备简单，节约能量、成本低，但在去除热原方面，不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤用或用作制备注射用水的水源。3反渗透装置（图3-3）反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。此法的主要特点除了可以从水中除去有毒有机和无机污染外，还能保证完全消毒，完全能达到注射用水的质量要求，而且又比较经济，故美国药典版（1975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。,第二节 纯化水的制备操作,制备注射用水一般采用二级反渗透装置才能彻底地除尽原水中杂质，使引出的纯化水符合注射用水的质量标准。反渗透技术是依靠大于渗透压的压力作用，通过膜的毛细管作用完成过滤过程；反渗透技术处理工艺包括前处理工艺，膜组件连接工艺和后处理工艺三部分组成：前处理工艺又称预处理工艺，其目的是改善被处理水的质量，防止水中污染物对膜造成污染，延长膜的使用寿命，降低设备运行成本组件连接方式常分为一级和二级连接，所谓一级连接是指经过一次加压进行膜分离，二级是指进料须经二次进行膜分离后处理工艺：膜透过水又称淡水，由于膜不可能100的截留所有的无机物和有机物，因此透过水必然有一些离子和气体，如Na、HCO3、CO2等，如用于高纯度水还应进一步采用离子交换、脱气塔、紫外线、臭氧减菌等工艺作为透过水的后处理,第二节 纯化水的制备操作,4蒸馏水机（1）塔式蒸馏水机 其主要特点是产量大、所得水的质量较好，但要消耗大量的能量和冷却水，且体积大，拆洗和维修较困难，故国外已趋淘汰，而国内许多药厂或医院药房仍在应用。（2）气压式蒸馏水机 其主要特点是自动化程度较高；蒸发室内蒸汽压高，蒸汽与冷凝管内温差大，有利于清除热原，同时机内增设除雾器，可使蒸汽再次净化；气压式出水温度约30，需附设加热设备使水温达80，防止热原污染；不需冷却水；但其缺点是有传动和易磨损部件，维修量大，而且调节系统复杂，启动较慢（约45min），有噪音，占地大。,第二节 纯化水的制备操作,（3）多效蒸馏水机（图3-4）多效蒸馏水机是由多个蒸馏水器串联（有垂直和水平串联两种）而成，通过多效蒸发、冷凝的办法分段截留去除各种杂质，可制得高质量的蒸馏水，热量得到充分利用，大大节省蒸汽和冷凝水，是一种经济适用的方法。,图3-3 反渗透（RO）纯水设备,图3-4 D系列多效蒸馏水机,第二节 纯化水的制备操作,三、实训设备0.5t/h一级反渗透纯水装置四、实训内容（一）岗位职责及岗位操作法1.纯化水制备岗位职责（1）严格执行纯化水制备岗位操作法、0.5t/h一级反渗透纯水装置的标准操作规程、0.5t/h一级反渗透纯水装置的清洁保养标准规程；（2）负责纯化水所用设备的安全使用及日常保养，防止发生安全事故,第二节 纯化水的制备操作,（3）自觉遵守工艺纪律，保证纯化水生产达到规定要求，发现隐患及时上报；（4）真实、及时填写各种记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁；（5）工作结束，及时按清场标准操作规程做好清场清洁工作，并认真填写相应记录；（6）做到岗位生产状态标识、设备状态标识、清洁状态标识清晰明了。,第二节 纯化水的制备操作,2.纯化水制备的岗位操作法（1）生产前准备 检查清场合格标志，若清场不合格，需重新进行清场，并经QA人员检查合格后，填写合格证后，才能进入本操作；设备要有“合格”标牌，“已清洁”标牌；做好检查氯化物、铵盐、酸碱度的化验准备；按制水设备消毒规程对设备、所需容器、工具进行消毒；挂本次运行状态标志，进入操作。,第二节 纯化水的制备操作,（2）操作 预处理a.按操作规程按时清洗多介质过滤器、活性碳过滤器；b.检查精密过滤器、保安过滤器。反渗透装置运行 a.预处理系统各阀门处于运行状态。b.全自动开机：压力调节阀开45度，开淡水阀、浓水阀、电源开关；调压力阀和浓水阀，使流量达标（浓水排放应是产水量的35%50%）。c.手动开机：压力调节阀开45度，开淡水阀、浓水阀、开电源；运行方式选手动。关机：依次关闭：运行方式、增压泵、一级高压泵、二级高压泵、电源开关。,第二节 纯化水的制备操作,（3）清场按0.5t/h一级反渗透纯水装置清洁操作规程、制水车间清洁操作规程对设备、房间、操作台面进行清洁消毒，经QA人员检验和合格，发清场和合格证。（4）记录如实填写此生产操作记录，见附表3-1、3-2、3-3。,第二节 纯化水的制备操作,（二）生产工艺管理要点1多介质过滤器、活性炭过滤器每七天清洗一次；过滤器压力降大于0.1MPa时要更换。2游离氯经炭过滤器后，不得超过0.1mg/L，以避免对反渗透膜造成损坏。（三）质量控制关键点1按时清洗过滤系统，保证系统正常运转；,第二节 纯化水的制备操作,2饮用水：应符合国家标准过滤后：SDI154浊度0.2铁（mg/L）0.1氯（mg/L）0.13反渗透淡水：电导率2.0ug/cm2脱盐率85%4混合树脂水：电导率20ug/cm2。5纯化水的贮存时间不得超过24h6比电阻应每两小时检查1次，其他项目应每周检查1次7定期对系统进行在线消毒,第二节 纯化水的制备操作,（四）操作规程t/h一级反渗透纯水装置的标准操作规程（1）预处理 多介质过滤器：（每七天进行一次）a.反洗：开启3（反冲阀）、4（反排污阀）、1（总进水阀）阀门，其余阀门关闭。进原水，反洗5-15分钟。b.正洗：开启1（总进水阀）、2（顺冲阀）、5（顺冲阀）阀门，其余阀门关闭。进原水，正洗5-10分钟。c.运行开启1（总进水阀）、2（顺冲阀）、6（出水阀到活性碳装置）阀门，其余阀门关闭。进水。,第二节 纯化水的制备操作,活性碳过滤器：（每七天进行一次）重复上述a、b、c操作。精密过滤器：压力降大于0.1MPa时更换。保安过滤器：压力降大于0.1MPa时更换。（2）反渗透装置运行 预处理系统各阀门处于运行状态。全自动开机 a.压力调节阀开45度，开淡水阀、浓水阀、电源开关；b.调压力阀和浓水阀，使流量达标（浓水排放应是产水量的35%-50%）。,第二节 纯化水的制备操作,手动开机压力调节阀开45度，开淡水阀、浓水阀、开电源；运行方式选手动。（3）关机依次关闭：运行方式、增压泵、一级高压泵、二级高压泵、电源开关。2.0.5t/h一级反渗透纯水装置的清洁标准操作规程（1）当下列情况出现时，需要清洗膜元件 标准化产水量降低10以上；标准化透盐滤增加5以上；进水和浓水之间的标准化压差上升了15。,第二节 纯化水的制备操作,（2）清洁标准操作规程 用清水泵将干净、无游离氯的反渗透产品水从清洗桶（或相应水源）打入压力容器中，并排放几分钟；用干净的产品水在清洗箱中配制清洗液；开清洗进水阀、浓水阀，关压力调节阀、清洗回流阀，开清洗泵；检查出水，待出水颜色由浑浊变澄清后，开清洗回流阀，关浓水阀；,第二节 纯化水的制备操作,将清洗液在压力容器中循环1小时或预先设定的时间，对于8英寸或8.5英寸压力容器时，流速为3540加仑/分钟（133151升/分钟），对于6英寸压力容器时，流速为1520加仑/分钟（5776升/分钟），对于4英寸压力容器时，流速为910加仑/分钟（3438升/分钟）；清洗时间到后，完全开启淡水阀（若淡水阀关闭的话），再关闭清洗泵（注：此顺序非常重要，否则膜被反压损坏且无法恢复！）。清洗完成以后，排空清洗箱并冲洗干净，然后注满干净的产品水以备下一步冲洗；,第二节 纯化水的制备操作,用泵将干净、无游离氯的产品水从清洗桶（或相应水源）打入压力容器中，并排放不少于20分钟；在冲洗反渗透系统后，在产品水排放阀打开状态下进行反渗透运行，直到产品水清洁、无泡沫或无清洗剂（通常需1530分钟）；若时停机清洗，则需用pH11的碱液清洗2小时，然后杀菌并进行短时酸洗。如果水处理厂操作时原水没有结垢和金属氧化物成分，可以不用酸洗。最后在保护液中进行保存。注：在清洗液中应避免阳离子表面活性剂，如使用可能造成膜元件不可逆转的污染；反渗透膜保护液及抗菌液的泵入参考“清洗标准操作”。,第二节 纯化水的制备操作,3.安全操作注意事项（1）当使用任何化学药品时，必须遵循获得认可的安全操作。（2）准备洗涤液时，应确保在循环进入元件前，所有的化学药品得到很好的溶解和混合。（3）清洗后，建议采用高品质的不含游离氯的水对系统元件进行冲洗（最低稳定20），推荐用反渗透产品水。在恢复到正常压力和流量前，必须注意要在低流量和压力下冲洗大量的清洗液。（4）清洗后，产水必须排放10分钟以上或直至清洗机开机启动运行后产水清澈为止。,第二节 纯化水的制备操作,4.0.5t/h一级反渗透纯水装置的维护保养标准规程一般反渗透（RO）系统为连续操作模式。而实际RO系统将会以一定的频度启动，当RO系统停机时，必须注意以下事项：（1）必须用反渗透产品水或高质量的进水冲洗整个系统，以便从膜组件内置换掉高含盐量的浓水，直至浓水的电导率和进水电导一致。冲洗要在低压下进行（大约3bar或40psi）。就冲洗效果而言，高流量更有效。但单元件压降不应超过1.0bar（15psi），含多元件的单支外壳压降不得超过3.5bar。,第二节 纯化水的制备操作,（2）用于冲洗的水源不应含有用于预处理部分的化学试剂，故在冲洗系统前，应停止任何化学药品计量加药泵。（3）冲洗完成后，应完全关闭进水阀，如果进入排放口的浓水管路低于压力容器的高度，应在高于最高压力容器的浓水管路上设置空气破坏口，否则压力容器将会因虹吸作用而被排空。,第二节 纯化水的制备操作,（4）当系统停机48h以上时，应注意：元件不能失水干涸，元件再次干涸将出现通量不可逆损失；适当保护系统以防止微生物的产生，或每隔24h冲洗一次；当条件允许失，应防止系统置于极端温度条件下（温度不得高于45，但必须处于不结冰状态）。（5）RO停机24h，无需增加防止微生物的污染的措施；如果停机超过48h以上，且无法用原水每隔24h清洗一次，必须用化学药品保护液（11.5%亚硫酸氢钠溶液）保存。,第二节 纯化水的制备操作,注：使用保护液保存时，需按以下步骤进行：排放压力容器内的空气，将元件全部浸泡在11.5%亚硫酸氢钠溶液保护液中；应采用溢流技术：以循环完成后残留在系统内空气最少的方式为目标循环亚硫酸氢钠。为保证系统内的空气最少，应使充满保护溶液的最高压力容器开口处产生溢流；关闭所有阀门使保护液隔绝空气，避免空气氧化亚硫酸氢钠；每周检查一次pH，当pH3时，应更换保护液；至少每月更换一次保护液。（6）使用过的RO系统，应在保存前进行一次化学清洗。,第二节 纯化水的制备操作,5.常见故障及排除方法（表3-1、3-2）,表3-1 RO系统常见故障及排除方法,第二节 纯化水的制备操作,第二节 纯化水的制备操作,第二节 纯化水的制备操作,表3-2 反渗透膜污染特征及处理方法,第二节 纯化水的制备操作,第二节 纯化水的制备操作,（五）质量判断 水质检测项目为：pH、氯化物、硫酸盐、铵盐、钙盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物、硝酸盐和亚硝酸盐、电导率，具体各标准见附表35。新系统在投入使用前,整个水质监测分为三个周期,每个周期约7天,对各个取样点应天天取样,取样点为:产水口、总送水口、总回水口及各使用点。五、实训考核（见表3-3）六、思考题,第三节 注射用水的制备操作,一、实训目标1掌握注射用水制备的岗位操作法2掌握注射用水制备的工艺管理要点及质量控制点3掌握LDZ列管式多效蒸馏水机的标准操作规程4掌握LDZ列管式多效蒸馏水机的清洁保养标准操作规程二、实训适用岗位及设备介绍见第一节纯化水制备实训适用岗位及设备介绍三、实训设备LDZ列管式多效蒸馏水机,第三节 注射用水的制备操作,四、实训内容（一）岗位职责及岗位操作法1.注射用水制备岗位职责（1）严格执行注射用水制备岗位操作法、LDZ列管式多效蒸馏水机标准操作规程、LDZ列管式多效蒸馏水机清洁保养标准操作规程；（2）负责注射用水所用设备的安全使用及日常保养，防止发生安全事故；（3）自觉遵守工艺纪律，保证注射用水生产达到规定要求，发现隐患及时上报；,第三节 注射用水的制备操作,（4）真实、及时填写各种生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁；（5）工作结束，及时按清场标准操作规程做好清场清洁工作，并认真填写相应记录，做到岗位生产状态标识、设备状态标识、清洁状态标识清晰明了。,第三节 注射用水的制备操作,2.注射用水制备岗位操作法（1）生产前准备 检查是否有清场合格标志，且在有效期内，若清场不合格，需重新进行清场，并经QA人员检查合格，填写合格证后，才能进入下一步操作；检查设备、管路是否处于完好状态，设备是否有“合格”标牌、“已清洁”标牌，且在有效期内；做好检查氯化物、铵盐、酸碱度的化验准备；按制水设备消毒规程对设备、所需容器、工具进行消毒；挂本次运行状态标志，进入操作。,第三节 注射用水的制备操作,（2）生产操作 按LDZ列管式多效蒸馏水机标准操作规程进行生产。（3）生产结束 按LDZ列管式多效蒸馏水机标准操作规程关闭设备；在贮罐上贴标签，注明生产日期、操作人、罐号。按LDZ列管式多效蒸馏水机 的清洁保养标准规程、制水车间清洁操作规程对设备、房间、操作台面进行清洁消毒，经QA人员检验和合格，发清场和合格证，并填写清场记录表，见附表32。（3）记录如实填写各生产操作记录，见附表34。,第三节 注射用水的制备操作,（二）生产工艺管理要点1操作设备必须严格执行标准操作规程。2压力泵不得无水空转。3无菌滤膜使用时应注意膜元件浸润后应始终保持润湿；冲洗系统前，应停止任何化学药品计量加药泵；冲洗完成后，应完全关闭进水阀；在系统停机期间，必须用化学药品保存液保存；要避免产品水侧产生背压。4抽样检查时盛放样品的容器必须保证无菌，在抽样时打开使用；抽样时阀门开启一定时间（5分钟）后再取样；抽样后样品要无菌保存，不得被污染，以免影响结果的真实性；抽样后，抽样阀内余水要排空。,第三节 注射用水的制备操作,（三）质量控制关键点1按时清洗系统各部件，保证系统正常运转；2生产中pH值、氯化物、铵盐应每2小时检查1次，其他项目应每周检查1次；3注射用水必须80以上保温贮存或65以上循环贮存；4注射用水的贮存时间不得超过12h；5定期对系统进行在线消毒。,第三节 注射用水的制备操作,（四）LDZ列管式多效蒸馏水机使用规程1.LDZ列管式多效蒸馏水机操作规程（1）生产前准备工作 检查设备、管路是否处于完好状态；检查循环系统情况：蒸汽压力在0.15MPa0.3MPa，冷却水压力0.3MPa0.5MPa，压缩空气压力0.3MPa0.5MPa；调节仪表状态：a.“纯汽”按钮应在返回位置（无锁），b.“纯汽”按钮应在自锁位置，c.“废弃”按钮应在返回位置（无锁），d.其他按钮应在返回位置（无锁），e.温度调节仪在7098之间，f.六档油浸开关任意一挡处于锁定位置。,第三节 注射用水的制备操作,（2）生产操作 开启蒸汽管排水节门，排放管路冷凝水，直至有水蒸汽排出；开启蒸馏水机进汽阀门，再开排汽阀门，待排汽阀门没有冷凝水排出只排蒸汽时，关小排汽阀门，打开1、2、3效下面的针型阀排水，有蒸汽排出时，关闭针型阀；通加热蒸汽预热15分钟；开启纯化水、冷却水、压缩气阀门；接通电源，打开电锁，此时“蒸汽”、“压缩气”、“储罐”、“停止”灯亮；,第三节 注射用水的制备操作,按下“启动”按钮，纯化水给水泵运转，根据蒸汽压力大小，参照设备“各工况点参数”进行纯化水流量的调节；按下“质量”按钮，如果注射用水电导率合格（小于1s/cm）,“废弃”按钮亮，注射用水从合格口流出，否则从不合格口排出。注：蒸馏水机启动后的810分钟内：若“蒸汽”或“压缩”压力低于设定值，讯响器报警，主机不停机；此段时间后，主机停机，待“蒸汽”、“压缩”压力达到设定值时，主机自动恢复运行。此时间段注射用水出口小于85时，主机停机且不能恢复运行，注射用水从不合格口排出。开启蒸汽管排水节门，排放管路冷凝水，直至有水蒸汽排出；,第三节 注射用水的制备操作,（3）生产结束 按“停车”按钮，返回原位，“停止”灯亮，纯化水泵停止运转；温度调节仪温度指示值降至70时，冷却水泵自动停转；关闭进汽阀门；冷却水泵停转后，关闭电锁；关闭冷却水进水阀门。,第三节 注射用水的制备操作,2.LDZ列管式多效蒸馏水机清洁程序（1）每天生产保持机器表面始终处于洁净状态，发现表面有污物应及时清理，电器部件严禁用水冲洗。（2）一般每年清洗一次原料水及蒸汽过滤器、流量计，清洗后用纯化水冲洗至冲洗水pH值为中性。（3）一般每两年清洗一次蒸发器、预热器、冷凝器内水垢，其操作程序为：清洗液的配制：用安全酸洗剂配制成浓度510、温度60左右的溶液；关闭蒸馏水机电源和蒸汽阀门，开启清洗阀门；,第三节 注射用水的制备操作,拆下“不合格蒸馏水”出口接头，装上酸洗闷片及密封圈，接上泵并连通循环清洗液箱；开启泵，保持酸洗液的温度在60打开循环，按照每毫米水垢18小时的标准安排清洗时间；酸洗时，要经常放气；酸洗后，用0.51磷酸三钠或碳酸钠加热至80100，进行中和循环35小时；用纯化水冲洗蒸馏水机，直至冲洗水pH值为中性；关闭循环泵，排除残存水；慢慢开启蒸汽阀门，将残存水排出，关闭各阀门。（4）按规定时间进行在线灭菌。,第三节 注射用水的制备操作,3.注射用水贮罐、输送管路、输送泵清洁规程（1）每周直接用刷子刷洗贮罐内壁一次，再用注射用水冲洗一遍即可。（2）罐内如有贮存超过12h的注射用水，应先放掉积水，再用注射用水冲洗，才可用贮存新鲜注射用水。（3）每半年用刷子沾清洁液刷洗贮罐内壁一次，用粗滤饮用水冲洗，再用纯化水冲洗至洗液中无Cl-为止，最后用注射用水冲洗一遍即可。（4）每半年对输送管路、输送泵清洗一次。（5）按规定时间进行在线灭菌。,第三节 注射用水的制备操作,4.LDZ列管式多效蒸馏水机维护保养程序（1）每天维护保养的内容：检查设备紧固螺栓及连接件有无松动，及时紧固；检查连接管路有无跑冒滴漏现象，及时排除异常情况，保持设备表面的清洁。（2）定期维护保养的内容：计量仪器、仪表定期校验；安全装置定期校验（安全阀：一次/年）。（3）每年一次保养项目：检查液位控制器、自控系统、继电连接点、呼吸过滤器、电磁阀、气动阀、单向阀、疏水器，检查清洗原料水及蒸汽的过滤器、流量计，更换蒸馏水机配用多级泵的填料检修机械密封，检查轴承、校正联轴器，更换润滑油（脂）。,第三节 注射用水的制备操作,（4）每两年一次保养项目：更换或检修电磁阀、气动阀、单向阀等损坏部件，清洗蒸发器、预热器、冷凝器内水垢，更换密封垫，调整配用多级泵的各部位间隙，检查或检修轴瓦，校正联轴节，更换轴承垫片及其易损部件，检查或检修平衡盘、平衡环、叶轮、轴套等主要零件。（五）生产中常见问题及排除方法（见表3-4）,表3-4 LDZ列管式多效蒸馏水机常见故障发生原因及排除方法,第三节 注射用水的制备操作,第三节 注射用水的制备操作,（六）质量判断水质检测项目有：pH值，电导率，氯化物、硫酸盐、铵盐、钙盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物、硝酸盐和亚硝酸盐、内毒素含量。具体各标准见附表3-5。新系统在投入使用前，整个水质监测分为三个周期，每个周期约7天。对产水口、总送水口、总回水口及各使用点应每天取样。如有不合格的项目，应重新取样化验。五、实训考核六、思考题,