肾脏病的免疫机制 425杨锋.ppt

肾脏病的免疫机制,朝阳医院肾内科 杨 锋,肾脏内科,1、什么是肾脏病？肾脏病是指肾脏内固有细胞与组织受到损害而引起的一系列肾脏病变。2、引起肾脏病变的原因是什么？由于绝大多数（95%以上）肾脏疾病都是人体的免疫功能异常引起的。为此，肾脏病变的原因就是人体的免疫功能紊乱或免疫功能异常导致的。3、几个基本概念 什么是免疫？什么是免疫力？什么是免疫功能？什么是正常的免疫系统？,肾脏内科,免 疫：免疫就是免除人体疾病。免 疫 力：免疫力就是一个人的人体确保自己不得病的 能力。免疫功能：免疫功能就是人体的免疫力在确保人体不发 病的过程中发挥了哪些作用。正常的免疫系统：就是人体的免疫功能在确保人体处于 正常状态或健康状态中的全部网络。4、人体正常的免疫系统是怎样发挥作用的？正常的免疫系统是人体作为生物体而特有的，或者被理解为与生俱来的。所以叫做固有（非特异性）免疫系统。,肾脏内科,每一个人都有一个强大的免疫功能系统，由于它的存在而确保了人体不得病。另外，人体为了确保这个免疫系统的安全，还建立了一套备用系统，这个备用系统包括两个部分：旁路途经的补体激活系统和适应性免疫（特异性免疫）系统。这样，人体的免疫系统，就具备了我们常说的“固有免疫系统”和“备用系统”两部分。下面，我们就来看一下固有免疫系统和备用系统是怎样发挥作用的。,肾脏内科,人体固有免疫系统发挥作用是依靠人体内大量的免疫细胞发挥作用的。这些细胞分为两大类：一类叫做吞噬细胞，一类叫做杀伤细胞。,4.1 人体固有免疫系统的作用,肾脏内科,作为吞噬细胞类的细胞，其发挥作用的方式，是将存在于人体血液和组织内的致病性异物吞入吞噬细胞内消化掉。而作为杀伤细胞，传统的资料上都认为它只杀伤被病毒感染以后的细胞和某些肿瘤细胞。实际上，正确的作用还应该包括将吞噬细胞吞噬不下去的较大型致病性异物进行裂解或破碎，使较大的异物变成碎片或较小颗粒，以便于吞噬细胞吞噬。这样的配合过程，就使存在于人体血液和细胞内的致病性异物得以清除。从而确保人体血液和组织内的清洁。,肾脏内科,人体固有免疫系统的构成情况图,肾脏内科,4.2 各类固有免疫系统内的细胞及其关系 4.2.1 吞噬细胞 吞噬细胞按细胞内的核形，可以分为单核细胞和多核细胞两类。两类细胞是不同的：单核吞噬细胞按分工不同又分为单核细胞和巨噬细胞。所以我们平常都记录为单核/巨噬细胞。它们的相同点表现为三个方面：一是都来自于骨髓，即：在骨髓中发育成熟。二是都属于单核。三是都具有吞噬致病性异物的作用。,肾脏内科,它们的不同点表现为两个方面：一是单核细胞的外形是圆形的，巨噬细胞的外形是凹凸不平的。二是单核细胞只在血液当中游走，并且只吞噬血液中的致病性异物。而巨噬细胞则存在于人体的各种组织（包括淋巴器内也有）。而且在不同组织中又叫作不同巨噬细胞，并发挥不同的巨噬功能。例如，在肝脏中叫作枯否细胞；在脑组织中叫作小神经胶质细胞；在肺脏、脾脏、胰腺中也各叫作不同的细胞。,肾脏内科,多核细胞因为细胞内的核是多核的，且又含有很多颗粒，所以又称为多核粒细胞。根据分工不同又分为三个类型：一是专门吞噬酸性染料和抗寄生虫感染，并参与适应性免疫应答的噬酸性粒细胞；二是专门吞噬碱性染料和参与适应性免疫应答的过敏反应的噬碱性粒细胞；三是专门吞噬细菌和其他病原微生物，在杀菌方面非常有效的中性粒细胞。这三类多形核多颗粒的吞噬细胞的共同点是：都是来源于骨髓的细胞，都参与了固有免疫的防御。,肾脏内科,它们的不同点是：各司其职，中性粒细胞参与了杀菌、抗炎症；嗜碱性粒细胞参与了过敏反应；嗜酸性粒细胞参与了抗寄生虫与抗炎症。上述两类细胞相互配合，就构成了一个庞大的吞噬细胞系统，共同维持着人体血液、组织、淋巴系统的清洁和人体健康。,肾脏内科,4.2.2 杀伤细胞（NK)人体固有免疫系统内的杀伤细胞，作为吞噬细胞系统的合作伙伴，也是一个宏大的辅助系统。这些杀伤细胞不仅存在于血液系统中，也同时存在于组织系统中。它的专职作用就是专职识别和杀伤人体内被病毒感染过的细胞，各种肿瘤细胞，以及较大型致病性异物。它和吞噬细胞密切配合，共同维护人体内环境的清洁和健康。,肾脏内科,肾脏内科,4.3 固有免疫系统的其他细胞,巨核细胞（图3）巨核细胞是在骨髓中发育和成熟的专职分泌血小板的细胞。巨核细胞的作用就是为人体血液中提供大量的血小板，以形成人体的凝血机制。,图3,肾脏内科,肥大细胞（图4）这个细胞是来源于骨髓中的噬碱性细胞，和噬碱性粒细胞起的作用是一样的。一是和噬碱性粒细胞在适应性免疫中的过敏反应是一样的；,图4,肾脏内科,二是这种细胞是个大胖子，鼓鼓圆圆的，也在组织中存在；三是这类细胞只与粘膜和结缔组织结合，只存在于这种纤维组织中；四是只和过敏有关，能引起过敏反应。,肾脏内科,抗原提呈细胞（图5）抗原提呈细胞是发育和成熟于骨髓系统，成熟后进入淋巴系统和组织系统内的一类专职于提供信息的细胞。它的特点是外形张扬（树突状或并指状），但杀伤能力弱，信息传递能力强。我们可以理解其为信息情报系统。它的专职工作就是用信息刺激来激活T淋巴细胞和B淋巴细胞。,图5,抗原提呈细胞系统中的树突状细胞,肾脏内科,淋巴器官中的T细胞和B细胞。（见图6：T细胞和B细胞）这两种细胞都是在淋巴系统中发挥作用的细胞，所以都属于淋巴系统内的功能细胞。也称为淋巴细胞。区别是这两种细胞的发育和来源渠道不同，所以就有了不同的命名。由于T细胞是在胸腺中发育成熟的，成熟后才进入循环中，所以被称为T细胞或T淋巴细胞。由于B细胞是在骨髓中发育成熟的，成熟后才进入淋巴器官和组织中，所以就称其为B细胞或B淋巴细胞。,肾脏内科,这两种细胞的特点是：在固有免疫系统正常时，它们俩都处于休闲状态。只有固有免疫系统异常后，人体内的抗原提呈细胞，才将人体内的生物异物相关信息传递给这两种细胞，这两种细胞被信息激活后才开始发挥免疫反应作用。,肾脏内科,图6：T细胞和B细胞,肾脏内科,5、固有免疫系统异常后是怎样启动备用系统的？我们分析了上述各类细胞的不同作用，就明白了一个道理。人体的固有免疫系统是一个体系完整、配合默契的人体防病系统。这个系统的完整运行，就可以确保人体处于健康状态。我们平常说的人体发病，其实就是下面两种情况导致的:一是外来侵害物质的量大于了人体固有免疫系统的清除能力。二是虽然外来异物没有增加，但人体固有免疫系统的清除能力出现了异常下降，导致人体异物清除不力。不论这两种情况中的哪种情况出现，都会导致人体固有免疫系统因不适应而出现人体疾病。,肾脏内科,人体的固有免疫系统异常后，马上就启动备用系统来对抗疾病。一是迅速启动处于固有免疫系统备用的补充体系来进行协同作战。这条途径由于经常处于静止状态，只有在固有免疫系统失常时才会被活化。所以，我们就认为这个体系是处于非主流的防御体系。为此，我们才称其为补体激活的旁路途径。但是，这个系统一旦被激活，也具有很强的免疫功能，对固有免疫系统也有很强的协同作用。,肾脏内科,二是迅速启动抗原提呈细胞活化系统。抗原提呈细胞是一群具有高效刺激能力的细胞。它能通过一些特异的方法去刺激和活化适应性免疫系统。这个系统的启动也是在固有免疫系统失常后人体的本能反应。作用方式就是给适应性免疫系统提供异常细胞的相关信息。启动和刺激适应性免疫系统内的T细胞和B细胞活化。,肾脏内科,实际上，上述两个系统的激活方式也很简 单，就是固有免疫系统当发现自己的能力不行时（也就是人体免疫力下降时）：一是会释放一系列免疫刺激因子，去分别刺激人体内的补体C3，使C3活化，开始发挥补体的免疫功能。二是刺激抗原提呈细胞活化，从而给适应性免疫系统提供异常细胞的抗原，以供适应性免疫系统进行识别。上述这两个被刺激活化的过程我们就称作免疫应答。免疫应答启动后，整个备用系统就进入了免疫反应过程。它们通过协同作战，一起协助固有免疫系统共同抵御疾病的发生。,肾脏内科,当固有免疫系统和备用系统共同作用一段时间后，人体内的生物异物就被清理完毕，人体也就又开始恢复健康。这就是我们经常看到的人体从疾病状态又恢复到健康状况的现象。这种人体由疾病状态能够恢复到健康状态的能力，就是人体的自愈能力。当人体由疾病状态又恢复到健康状态的时候，固 有免疫系统的备用系统就又恢复了休息，固有免疫系 统也就又恢复了独自工作的能力。这种人体的恢复能 力我们就称为人体的免疫限制能力。正是由于人体的这种免疫限制能力的存在和正常作用，才会使人经常能够在疾病中脱离出来。,肾脏内科,6、人体是怎样发生免疫性疾病的呢？按照上述固有免疫系统和备用免疫系统的作用机制来分析，人体是应该不得病的。那么人体为什么还会发生免疫性疾病呢？下面，我们就来分析一下免疫性疾病的发病原因。首先我们需要明确人体免疫系统正常的两个前提条件：一是如果固有免疫系统不失调，人体就不会启动备用系统。二是如果备用系统不失调，那么人体的备用系统的应急反应就会在完成应急反应任务后停止反应。,肾脏内科,明确了上述两个前提条件后，我们就可以反过来证明免疫性疾病的发病原因：一是固有免疫系统失调后，连续发布激活备用系统的信息，使备用系统无休止工作，从而使免疫反应过度发生。二是以适应性免疫系统领军的免疫备用系统失调后，同样失去了自我限制能力，出现了一种无休止的过度工作行为。,肾脏内科,这种无休止的免疫炎症反应不仅使应该清除出人体的致病性异物无法得到清除。还同时导致了人体正常细胞和组织因过度的免疫炎症反应而出现损伤、损害和损坏。这种过度的免疫炎症反应，我们就称其为超敏反应。这种超敏反应，如果出现在其他器官和组织中，就会导致其他器官和组织的免疫性疾病，如果出现在肾脏器官中，就是肾脏的免疫性疾病。,肾脏内科,型超敏反应,IgE介导的免疫反应：由于变应原敏感的T细胞与特异的变应原接触后（Th2细胞）分泌IL-4,IL-6，IL-10,它们促进IgE的产生并活化肥大细胞和嗜碱性细胞.被覆IgE的肥大细胞、嗜碱性细胞在变应原出现时释放血管活性蛋白(如组胺)及趋化因子(如IL-4),引起血管的扩张、前列腺素的合成、血小板介导的凝血、血栓形成以及纤维蛋白沉着等。在几种肾脏炎症性疾病中,可有IgE的沉积及嗜酸性细胞的浸润.如：药物相关急性间质性肾炎，就是IgE介导的超敏反应.它伴有嗜酸性细胞增多,肾内嗜酸性细胞浸润及IgE沉积,对激素治疗有效。,肾脏内科,型超敏反应,肾脏内科,型超敏反应,机理：IgG、IgM类抗体直接作用于相应的细胞或组织上的靶抗原（包括半抗原），在补体、巨噬细胞和NK细胞等参与下造成的组织细胞损伤。常见肾病：肺出血-肾炎综合征：由于针对肾小球基底膜（GBM）中型胶原的自身抗体线性沉积，抗体与相应抗原结合形成免疫复合物活化补体经典途径，形成膜攻击复合体（MAC），损伤靶细胞。由C5a吸引炎症细胞释放溶酶体、超氧化物并与血小板作用激活凝血系统,刺激纤维蛋白沉积及新月体形成。,肾脏内科,抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA)相关性肾炎：ANCA与中性粒细胞胞浆抗原相互作用激活中性粒细胞，也可以激活内皮细胞。中性粒细胞对内皮细胞的粘附使内皮细胞表面相互作用，导致了多种免疫炎症反应。如反应性氧类物质的生成,溶酶体的脱粒,T细胞活化并释放淋巴因子,造成了内皮细胞的损伤。ANCA-抗原免疫复合物沿肾小球基底膜（GBM）的种植启动ANCA介导的肾损伤。,肾脏内科,型超敏反应,肾脏内科,型超敏反应,免疫复合物沉积导致的肾脏病,肾脏内科,型超敏反应,肾脏内科,型超敏反应,细胞介导的肾脏病，原型是肾移植.细胞介导的肾脏病对慢性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)的发病也起了一定作用.因接触链球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴细胞可与肾小球抗原交叉反应,而导致进行性细胞死亡及肾实质的硬化。,肾脏内科,型超敏反应,肾脏内科,主要以IgE介导（型超敏反应）,体液免疫介导,细胞免疫介导(型超敏反应),补体直接介导肾脏病,（型超敏反应为主）,固有免疫系统参与了免疫发病机制,7、超敏反应对肾脏的损害7.1 肾脏免疫性疾病的发病机制,肾脏内科,7.2 体液免疫的损伤机理 体液免疫介导的肾脏损伤，其病理类型和固有细 胞受损程度，是由沉积的抗体、免疫复合物的种类、数量以及沉积的部位所决定。7.2.1 免疫复合物在肾脏内有特定的定位。肾小球基底膜(GBM)GBM外侧的上皮细胞下GBM内侧的内皮细胞下肾小球系膜区,肾脏内科,沉积部位,一、内皮下和系膜区,免疫复合物,补体,C5a,中性粒细胞 浸润,发生急性渗出性炎症反应伴严重的细胞增生和肾小球滤过率下降,活化,产生,中性粒细胞、单核细胞和血小板的趋化因子,如：急性链球菌感染后肾炎,趋化作用、粘附,肾脏内科,沉积部位,二、沉积在系膜区,免疫复合物,补体,C5a,中性粒细胞 浸润,IL-6、IL-8、TNF-、血小板活化因子等,活化,中性粒细胞、单核细胞和血小板的趋化因子,趋化作用、粘附,肾小球系膜细胞,分泌,损伤,激活,肾小球系膜细胞增生,表型转化,细胞外基质堆积,分泌,产生,肾脏内科,沉积部位,三、上皮下和基底膜内,炎症细胞不能通过内皮细胞和基底膜直接接触抗原和上皮细胞，主要通过活化补体形成MAC（膜攻击复合体），未达到细胞溶剂剂量的MAC，通过激活足细胞，产生炎症介质：活性氧、蛋白酶、细胞因子、细胞外基质导致细胞和基底膜通透性增加产生蛋白尿。如膜性肾病，膜性狼疮肾炎。,肾脏内科,7.3 细胞免疫介导的损伤机理 体液免疫在肾脏固有细胞病的发病机制中发挥了重要的作用，但是离不开细胞免疫的参与，大多数抗体的生成需要T细胞的辅助。T细胞亚群的失衡，可以导致细胞免疫损伤或介导以体液免疫为主的损伤，总之，细胞免疫和体液免疫相互联系不能完全分离,肾脏内科,抗基底膜抗体型足细胞病、肺出血肾脏固有细胞病综合征、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA)相关性足细胞病和ANCA相关性内皮细胞病，自身组织成分作为抗原，首先通过提呈细胞活化T细胞后，激活B细胞产生自身抗体，原位免疫复合物形成后同样激活T细胞，浸润的T细胞直接参与了攻击肾脏固有细胞。,肾脏内科,微小病变型足细胞病、局灶节段硬化性足细胞病，体液免疫因素不明显，而是肾小球中浸润的T细胞直接攻击肾脏固有细胞或通过释放通透因子损伤上皮细胞。肾脏移植时，肾脏固有细胞的组织相容性抗原（MHC）作为抗原，刺激机体T细胞活化，通过CD4+细胞释放炎症因子损伤移植肾脏和CD8+直接杀伤移植肾脏的固有细胞。,肾脏内科,7.4 肾病免疫发病机理（概括）,肾脏内科,主要针对细胞免疫,糖皮质激素,主要针对体液免疫,多途径免疫抑制剂,环磷酰胺和苯丁酸氮芥,甲氨蝶呤,硫唑嘌呤,来氟米特,吗替麦考酚酯,FK506,西罗莫司环孢素A,8.免疫治疗常用药物,肾脏内科,9、肾脏病为什么难治？肾脏病的免疫治疗为什么会给患者带来那么多困惑呢？概括起来，大概有以下几点原因：9.1 超敏反应之所以发生在肾脏器官中，是因为有大量的免疫复合物和类似于免疫复合物的人体异物沉积在肾脏器官中，那么，这些人体异物为什么会沉积在肾脏中呢？是因为肾脏器官内的固有细胞和细胞外基质（肾组织）上有这些人体异物的特异结合区（也叫结合表位）。,肾脏内科,一旦出现特异性结合，就会导致人体本能的免疫清除反应，也就是免疫炎症反应。这种反应一旦过敏，就出现超敏反应。超敏反应只要控制不住，就会导致肾脏固有细胞和组织的损害。损害的结果表现在临床症状上就是各类肾脏病。那么，肾脏病治疗的关键应该是将沉积在肾脏器官内的，足以引起超敏反应的人体异物清除出去。,肾脏内科,因为医学界还没有这样的特效药物和技术，导致我们不得不退而求其次，设法去抑制肾脏的超敏反应。那么，超敏反应为什么也抑制不住呢？超敏反应控制不住，是两个方面的问题。一是因治疗技术不过关，治疗效果不好，超敏反应一直抑制不住；二是治疗技术过关了，超敏反应被临床抑制住了。但是，沉积在肾脏器官内的免疫复合物及类似物还沉积在那儿，又会导致第二轮、第三轮，甚至更多轮的超敏反应。这实际上就是肾脏病难治，且一定会最终进入肾衰竭的根源。,肾脏内科,9.2 肾脏病发病原因复杂，治疗机理难懂。作为一个肾病科医生很难在较短时间掌握该技术。致使该领域内真正懂肾病的专家奇缺，专业人才缺乏，治疗效果必然不理想。9.3 肾病科在各医院大都属于非主流科室，所以各医院在人员、设备和资金配置方面都相对较差。导致肾病治疗科室因受不到重视而效果不明显也就显而易见了。,肾脏内科,9.4 在病情诊断不清的情况下，就急于进行模糊性治疗也是治疗效果不好的另一个重要原因。为什么会出现这种情况呢？原因就是因为诊断设备造价很高，大多数医院置备不起，诊断技术要求高，这种在设备及诊断技术不足的情况下，所形成的肾病诊断数据就难以反映肾病的真实情况。不准确的诊断也就难以确保规范的治疗，不规范的治疗也就难以确保疗效。,肾脏内科,10、肾脏病治疗中应特别重视的几个问题：10.1 一定要正确认识肾脏。肾脏是个最复杂的器官，保护难，治疗难，治愈更难，一旦致病，终生难好，总是反反复复，好好坏坏。所以，所有肾病患者不论处于哪一期，只要有肾病，都是重病，都应该引起高度重视。一旦致病，都要早治疗，而且要找真正会治肾病的人治疗。,肾脏内科,10.2 一定要做好长期治疗的准备，千万不要希望一朝一日就能治愈。因为肾脏的炎症是免疫性炎症反应，属自体炎症，是人体排斥人体异物的一种本能反应，而且是超敏反应。人体内存留的异体物质不清除干净，炎症反应终会发生。加之西医没有好的清除办法，中医虽然有效，但短期内也不可能彻底治愈，所以，一定要做好长期治疗的准备。,肾脏内科,10.3 一定不要只相信一种疗法。因为中医的现实是：多年来对自体的免疫炎症反应认识不是很充分，所以对免疫炎症反应的阻断办法并不多。西医因为没有活血化瘀的认识和思路，对沉积的免疫复合物也没有清除手段，所以，治疗中如果单纯依靠中医或西医都是片面的，最好的办法是能将两种疗法的优势组合起来。所以治疗中的选择非常重要。,肾脏内科,10.4 一定要重视对肾病的诊断，千万不要在诊断环节上省钱。因为肾病的诊断是一个非常重要的环节。最起码应该将诊断和治疗放在同等重要的位置上。因为诊断不清，是无法正确治疗的。而且诊断手段一定要正确，要坚持用科学诊断逐步取代经验诊断。,肾脏内科,10.5 一定要学会坚持治疗。治肾病千万不能三心二意，也不能三天打渔两天晒网，更不能今天跑东明天跑西。因为目前的现状是，任何人也没有特效药和特殊疗法。更不可能一朝一夕就能治愈肾病，目前最有效的办法就是设法找到更接近科学一点的疗法。,肾脏内科,所以一旦找到更专业一些的医生或医院就静下心来进行持续的治疗。千万不要相信短期内治愈的承诺，一旦得了肾病，一定要找到专业医生或医院，坚持持续治疗，除此之外，别无选择。,肾脏内科,10.6 一定要改善不良生活习惯。否则，吃多少药、花多少钱也治不好肾病。因为肾病发病的诱因与一个人的生活习惯是紧密相关的。我们不妨想一想，一个健健康康的人，为什么就得了肾病？原因就是不良生活习惯导致的。说深一点，不良生活习惯是肾病的罪魁祸首。所以，要想治好病，必须彻底改变坏的生活习惯。如果不想改善生活习惯，就不要期望治好肾病。,肾脏内科,10.7 一定要彻底禁忌肾病禁忌症。一定要年年注意，天天注意，时刻注意。因为肾病的禁忌症是肾病治疗的大敌。尤其是感冒，是引起肾病的最大禁忌症。它能够在瞬间将所有的治疗努力归零。说重一点，不论坚持了多么久，治的多么好，一次感冒，就会导致一切努力都化为乌有。从这个角度说，严防禁忌症比花钱吃药、住院治疗重要的多。,肾脏内科,谢 谢！,肾脏内科,谢 谢！,