支气管哮喘的研究治疗进展.ppt

,支气管哮喘的研究治疗进展,支气管哮喘的定义,Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role.The chronic inflammation causes an associated increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing,Breathlessness,chest tightness,and coughing,particularly at night or in the early morning.These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obstruction that is often reversible either spontaneously or with treatment.Global Initiative for Asthma 2002,2003GINA治疗和预防的更新,Asthma Preventin:1.免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（P99)；2.吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活性（P101)；3.灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童和成年人是安全的(P102)。,Global Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,Asthma Management:1.在MDI中CFCs将被hydrofluoro-alkanes(HFAs)所取代（P104)；2.Mometasone(莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)；3.口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，但在推荐剂量的吸入激素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测（P105)；4.同种免疫疗法(homeopathy immunotherapy)对哮喘无效（P113)；5.对25岁的学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（P126)；6.无证据支持在严重哮喘治疗中用静脉的2受体激动剂疗效优于吸入制剂（P139)；7.一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效（P139)；8.对阿司匹林敏感哮喘，应用环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病人的观察至少1小时应用（P147)。,Global Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,AntiIgE antibody 2002GINA没有特别推荐应用AntiIgE治疗哮喘.根据2002,10以后的文献,2003GINA建议对已经应用过吸入激素和口服激素的严重的过敏性哮喘病人,AntiIgE 能够降低激素应用的剂量,改善哮喘的控制,如急性加重、症状减少，应用缓解药减少。今后的研究将为AntiIgE 的应用提供更多的证据。,Global Initiative for Asthma 2003,关于炎症细胞,嗜酸性粒细胞，肥大细胞，T淋巴细胞。气道粘膜标本一般来自轻度哮喘。许多严重的哮喘病人（不管急性还是慢性），除以上细胞外，中性粒细胞也出现，并起一定的作用。以上发现也存在于突然死亡的哮喘病人。动物实验有嗜酸性粒细胞与症状不成比例。嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞协同作用。嗜酸性粒细胞，肥大细胞作用最重要。Wenzel SE,Am J Respir Crit Care Med 1997 Sur S,Am Rev Respir Dis 1993 Jacoby DB,J Allergy Clin Immunol 2001,哮喘免疫组织病理学改变,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,骨髓产生，作为CD34+单个核细胞进入循环。移行到气道粘膜和粘膜下，随组织特异性分化成熟。IgE介导释放组胺、白三烯，启动花生四烯酸代谢。,哮喘的变态反应性炎症,淋巴细胞,小鼠存在两种CD4+细胞：TH1和TH21.TH1释放IL-2和IFN-2.TH2释放IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-13等 在啮齿类动物发现的以上证据支持TH1/TH2失衡 学说.人类的TH1/TH2学说有争议,但绝大多数学者支持此学说.B淋巴细胞具有产生IgE和抗原呈递的作用.,关于细胞成分,细胞因子：GM-CSF,IL-4，IL-13（诱导B细胞释放IgE）,IL-5（促进嗜酸性粒细胞趋化）,炎性介质:组胺，前列腺素，白三烯，PAF趋化因子：嗜酸细胞趋化因子(ECF-A)、中性粒细胞趋化因子（NCF-A）生长因子:TGF-粘附分子：VCAM-1，ICAM-1,关于细胞因子的平衡（TH1/TH2）,TH1和TH2释放的细胞因子,关于特应性(Atopy),对一般环境变应原发生IgE介导的反应的倾向性，通常是有遗传性的。是最强的可确认的哮喘倾向性因素。特应性体质用以下方法确定：皮肤点刺试验 血清总IgE 特异性IgE,关于特应性(Atopy),特应性与哮喘的遗传性：（1）无哮喘的特应状态对其亲属患哮喘危险性无影响；（2）有哮喘的特应状态增加其亲属患哮喘危险性；（3）有哮喘无特应体质的父母所生孩子与正常人群无差异；（4）患哮喘有特应性体质的父母所生孩子患哮喘可能性比正 常人群高2-3倍。Von Mutius E,Am J Respir Crit Care Med 2000 Sibbald B,London:Academic Press 1992,关于气道高反应性,气道被刺激物激发后非常容易狭窄或狭窄的过多地反应，是哮喘的危险因素；与血浆IgE水平、气道炎症有关；染色体5q位点调节血浆IgE，并与气道高反应性有关。无症状的气道高反应性是哮喘的危险因素，但不清楚是先于、同时、跟随哮喘症状的发生；无症状的气道高反应性与气道炎症和重塑相关；气道反应性测定可能是目前评价是否停药治疗的最客观指标。,几个共同关注的问题,支气管哮喘与COPD的相似与区别？儿童哮喘是否可以自愈？吸入激素什么时候可以停药？痰嗜酸性细胞是一个研究的很好指标吗？,Asthma 与 COPD,Asthma,COPD,Airflowlimitation,SmoothMuscledysfunction,Airwayinflamation,AirwayRemodelling,Muco-cilliarydysfunction,Structuralchange,Airway inflamation,Systemiccomponent,急性炎症,慢性炎症,气道重塑,Asthma,粘液分泌过多,嗜酸性细胞,肥大细胞,抗原,Th2 细胞,血管扩张新血管形成,血浆渗出水肿形成,中性粒细胞,粘 液 栓,巨噬细胞/树突状细胞,平滑肌收缩肥大/增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,Barnes PJ,哮喘的现代观点,Chronic Obstructive Pulmonary Disease,Chronic Obstructive Pulmonary Disease,Airflow in small airways(internal diameter,2 mm)may be limited in COPD by three mechanisms.First,alveolar attachments may have reduced elasticity and become disrupted as a result of emphysema.Second,the airway wall may be thickened by an inflammatory-cell infiltrate(composed of macrophages,neutrophils,and B and T lymphocytes),by structural changes(increased thickness of airway smooth muscle and fibrosis),and in severe disease,by lymphoid follicles.Third,the airway lumen may be occluded by mucous secretions(mucus glycoproteins secreted from surface goblet cells and inflammatory exudate).,Chronic Obstructive Pulmonary Disease（2）,In the peripheral airways of patients with chronic obstructive pulmonary disease,as compared with normal peripheral airways,there is airflow limitation due to a variable mixture of loss of alveolar attachments,inflammatory obstruction of the airway,and luminal obstruction with mucus.,AsthmaCOPD-交织在一起的疾病,相似点：慢性炎性疾病影响小气道，引起气流受限；遗传和环境因素相互作用的结果；粘液分泌和支气管收缩；小气道的结构改变。不同点：COPD影响气道和肺间质，哮喘影响气道；炎症的特征不同：asthma:嗜酸性粒细胞，CD4 COPD：嗜中性粒细胞，CD8,我们必须认识到的问题是,Long-standing asthma 可以引起气道重塑，导致部分的不可逆性改变，老年人的诊断受到挑战；两个病在一个个体可以同时存在；气道炎症的特征可能可以帮助鉴别其存在；所以：应提倡极早应用吸入激素。,儿童哮喘的自愈比例有多大？,A longitudinal,Population-based,Cohort Study of Childhood Asthma Followed to Adulthood.1972,4-1973,3出生的新西兰Dunedin婴儿619，随访9，11，13，15，18，21，26岁，包括：问卷、肺功能、支气管激发试验、过敏源试验；结果：51.4%有过一次以上的喘鸣，14.5%持续到26岁(相当于哮喘患儿的30%)，27.4%痊愈,12.4%复发.,儿童哮喘的自愈比例有多大？,结论:1)超过1/4的患儿持续哮喘或复发直到成年;2)出现上述结果的原因可能有:对室内灰尘敏感;气道高反应性;男性;吸烟;较早年龄发作.结合肺功能持续下降,提示:成年哮喘可能是由早期儿童决定的.,Childhood asthma follow to adult,儿童哮喘的自愈比例有多大？,大约有不到3/4的儿童会痊愈；超过1/4的儿童会持续到成年；如何发现和随访这1/4的儿童？在不能发现这批儿童时，是否应该使用吸入激素来观察与随访？,Rate of improvement in measures of asthma control with inhaled corticosteroid treatment,0 2 4 6 24（M）,100,无夜间症状,FEV1,mPEF,不用SABA,气道高反应性,Woolcock AJ,et.al.Academic Press 2001,降低气道高反应性是遥远的目标,气道高反应性可能是判断是否可以停药的一个重要指标；达到降低气道高反应性约需2年时间，所以要长期应用ICS；根据不同作用机制联合用药，可能会缩短降低气道高反应性的时间。所以：应用吸入激素的时间要足够长。,痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？,诱导痰嗜酸性粒细胞百分比=3%许多证据支持痰嗜酸性粒细胞百分比与哮喘症状相关，并且作为部分炎症反应表现使哮喘区别于其他气道疾病。但是，越来越多的证据支持有其他的炎症机制参与到哮喘的临床表现：增加的气道高反应性、可逆的气流受限。,Douwes J,et.al.Thorax 2002,痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？,非嗜酸性粒细胞炎症(29-41%)在症状性哮喘表现的证据：支气管粘膜活检组织、肺泡灌洗液、诱导痰，在肺嗜酸细胞炎症哮喘病人是变化的，部分原因如下：1）病情严重度2）哮喘症状控制程度3）吸烟4）激素治疗的剂量，5）同时发生的感染6）近期暴露于恶化的环境过敏源或污染,痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？,两种观点，分别有不同的证据支持：1）治疗后两组病人（痰嗜酸细胞阳性vs痰嗜酸细胞阴性）临床参数无差异；51cases,治疗前取痰，其中29%痰嗜酸细胞=1%.FP 250g BID治疗1月，疗效比较（FEV1、气道反应性、AQLQ）无显著差异.2）治疗后两组病人（痰嗜酸细胞阳性vs痰嗜酸细胞阴性）中,阳性的病例激素治疗疗效要好于阴性组.但是,样本偏小或缺乏随机对照.,痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？,引起气道炎症的原因不同,可能对不同的药物治疗有不同的反应.如过敏源、病毒或细菌感染等，并不能用临床表现来区别。需要注意的是：气道炎症除了炎症细胞浸润，炎前细胞产物和因子释放，还有其他原因：1）微血管渗漏；2）粘液分泌3）结构改变：气道上皮的脱屑、基底膜增厚、气道平滑肌肥大等。,痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？,Biomarker是今后新药开发的重点，同时也是科研工作的关键；是否可以考虑针对痰嗜酸细胞这个Biomarker做一个大样本的多中心临床试验，观察在两组病人中对吸入激素是否有疗效的差异？,支气管哮喘治疗进展,长效2-受体激动剂PDE4拮抗剂M3受体拮抗剂抗IgE单抗Ciclesonide（环索奈德）Mometasone FuroateAnti-IL-5受体抗体？重组可溶性IL-4受体？Anti-IL-13疫苗？,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症发作,激素疗效反应,时间,Barnes PJ,短效B2激动剂激素,吸入型激素,吸入激素长效B2激动剂,哮喘炎症发展过程,Acute on chronic inflammation,Reliever:,Rapid-acting inhaled 2-agonist prn,Controller:Daily inhaledcorticosteroid,Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled b2-agonist,Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long acting inhaled b2-agonistplus(if needed),When asthma is controlled,reduce therapyMonitor,STEP 1:Intermittent,STEP 2:Mild Persistent,STEP 3:Moderate Persistent,STEP 4:Severe Persistent,STEP Down,Outcome:Asthma Control,Outcome:Best Possible Results,Controller:None,-Theophylline-SR-Leukotriene-Long-acting inhaled b2-agonist-Oral corticosteroid,Stepwise Approach to Asthma Therapy,联合吸入治疗,布地奈德+福莫特罗(Pulmicort+Oxis)氟替卡松+沙美特罗(Seritide)布地奈德+福莫特罗(Symbicort),PDE4拮抗剂,Roflumilast-ALTANA 第二代PDE4拮抗剂：RP73401，SB207499，CDP840人类嗜碱细胞和肥大细胞含有PDE3、PDE4、PDE5，PDE4拮抗剂可以抑制抗原诱导的组胺和半胱氨酸白三烯的释放，嗜碱细胞表面PDE3、PDE5酶抑制剂不能抑制其释放，但是PDE3拮抗剂可能有潜在的PDE4的作用。B-淋巴细胞：没有确切试验说明；嗜酸细胞：抑制MBP、ECP、白三烯等单核巨噬细胞：抑制TNF-a、花生四烯酸、白三烯；中性粒细胞：抑制超氧化物和白三烯的产生；,PDE4抑制cAMP代谢,PDE4通过增加CAMP浓度，抑制嗜酸细胞炎症,PDEs家族,PDE4拮抗剂,456例慢性稳定性哮喘病人，500g,口服，日一次。52周评价：有效性：FEV1、FVC、PEF在12周达到显著改善后，继续维持改善后的水平；安全性：不良反应率（6%）其中：头痛（3%），腹泻（1%），恶心（1%）。,ED Bateman,et.al.Oralpresentation 157.ERS 2003,PDE4拮抗剂,702例病人，3个随机、双盲、12周多中心研究，500g，日一次。肺功能评价：PEF：基础值360L/min,升高8.15L/min1.76(7天）；24.21L/min2.58(12周）统计学有显著差异（P0.0001)起效时间:PEF:4.84L/min1.76(1天）结论：Roflumilast具有潜在抗炎作用，表现较早和持久的治疗哮喘临床作用。,M Aubier Oral presentation 157 ERS 2003,M3受体拮抗剂,Tiotropium-SPIRIVA-Boehinger Ingelheim人类气道含有3个毒覃碱样受体：M1，M2，M3，M2受体阻断，可以引起乙酰胆碱的释放：口干，溴化异丙托品选择性不强。Tiotropium同时具有选择性强（M1、M3），作用时间长的特点。,Tiotropium化学合成过程,Tiotropium vs Ipratropium,Tiotropium的临床试验,Tiotropium的临床试验,抗IgE单抗,Omalizumab(Xolair)-NOVARTIS携带高亲和力IgE（high-affinity IgE receptor-FcRI)受体的细胞：肥大细胞，嗜碱细胞，树突状细胞，嗜酸细胞。通常认为这些细胞是免疫反应的门卫，因为他们调节吸入的抗原呈递给T细胞；哮喘病人的树突状细胞能够表达更多的FcRI，并且结合更多的IgE，IgE介导的抗原摄取和呈递给T细胞，在哮喘病人显著增强。,抗IgE单抗,速发的哮喘反应（IAR）：IgE介导的抗原交联结合到肥大细胞、嗜碱细胞，导致炎性介质的快速释放。慢性的气道炎症：来自于这些炎症细胞，以及嗜酸细胞产生的细胞毒物质和细胞因子加强了炎症过程。人类重组的单克隆抗IgE抗体，可以与游离的IgE形成复合物（90%)，从而避免IgE与炎细胞表面高和低亲和力受体结合。另外，循环IgE水平可以下调FcRI表达。从以上多个关键部位，阻断免疫反应，从而获得治疗哮喘的临床疗效。,抗IgE单抗,临床试验证实:10周的应用,可以减弱早期的支气管收缩和迟发的哮喘反应;降低诱导痰中嗜酸细胞数;降低气道的高反应性.在应用吸入激素的病人,可以改善哮喘症状,降低急性发作次数,降低吸入激素的剂量.,Boulet LP et.al AJRCCM 1997 Milgrom H et.al NEJM 1999,抗IgE单抗,具有抗炎作用的证据：45例轻度持续性哮喘病人，随即双盲对照研究，应用Omalisumab 16周，诱导痰嗜酸性粒细胞：试验组自身对照（6.6%1.7%),有显著差异(P0.001);试验组下降的幅度,较对照组(8.5%7%)有差异(P=0.05);气道粘膜活检:试验组:嗜酸细胞数目降低,;FcRI细胞染色阳性细胞降低;IgE细胞染色阳性细胞降低；T细胞亚群降低；B细胞降低；IL-4染色阳性细胞降低。,Lousi R,et.al.AJRCCM 2000Green RH,et.al.Lancet 2002,抗IgE单抗,Meta-analysis:1070例过敏性哮喘病人，2个随机、对照、双盲试验。结果：难治性哮喘、吸入高剂量激素的病人、肺功能差的病人、频繁恶化的病人，临床效果尤其突出。Sub-analysis:254例具有与哮喘相关的发病率和死亡率的高度危险病人，试验组中每病人年哮喘急性发作率为0.69/人/年,显著低于对照组(1.56/人/年)。,Ayres JG,et.Al.JACI 2003 Holgates S,et.al.Cuur MRO 2001,Ciclesonide（环索奈德）,Ciclesonide（环索奈德）-ALTANA环索奈德是一种吸入激素，在体内由质粒介导的水解酶在C21异丁基基团水解，成为desisobutyryl-ciclesonide.特点：80-320g,每日 一次；12周无皮质 醇抑制改变。,Mometasone Furoate,Mometasone Furoate-Schering有多种剂型；吸入治疗的优越性？,Mometasone Furoate,399例病人，12周Mometasone 治疗 MF-DPI 400g 吸入日一次 MF-DPI 200 g 吸入日二次 placebo结果：FEV1和PEF（am&pm)均改善，较对照（p0.05)结论：MF-DPI日一次与二次一样有效,J.Karpel,et.al.p336 ERS2003,Mometasone Furoate,哮喘RCT研究 MF-DPI（n=82）400 g 吸入日一次，FP（n=85)250 g 吸入日二次,placebo 8周临床试验结果：FEV1两者均较对照改善，两者无差异。,P.Houle,et.al.p341 ERS 2003,