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医药数学模型,I know that it will happen,Because I believe in the certainty of chance.,药物动力学的房室模型,一、问题的背景与提出,在医学中有关药物的作用过程一般认为，从给药到产生药效，须经历三个主要过程:药剂学过程、药物动力学过程和药效动力学过程。(如下图所示)通过药剂学过程，药物转化为可吸收的状态。接着，经历药物动力学过程，药物被吸收进入体循环，并在体内分布、代谢和排泄，使血液中有一定的药物浓度。当药物依度达到一定水平时，药物就可能产生效应。,图1 药物作用的过程图,药剂学过程 剂 剂型的崩解量 活性物质的 溶出 药物动力学过程 药物的吸收、供吸收的药物 分布、代谢 及排泄 药剂动力学过程 药物与受体 血药浓度 相互作用 效应,药物动力学,药物动力学：研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及这些过程与药理反应间的定量规律的学科分支。对于新药研制、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的发展都具有重要的指导意义和实用价值。,房室模型(Compartment model),房室模型是药物动力学研究上述动态过程的基本步骤之一。药物在人体的分布过程中，可近似地把人体看成由有限个部分组成，每个部分称为一个房室。房室具有以下特点:(1)每个房室有固定的容量，并且每一时刻的药物浓度都是均匀分布的。(2)各房室间及各房室与外部环境间均可按照一定的规律进行药物交换。,房室说明,将一个机体分为几个房室，要看不同药物的吸收、分布、排泄过程的具体情况以及研究对象所要求的精度而定。为了讨论方便，这里以二房室模型为例。即将机体分为血液较丰富的中心室(包括心、肺、肾等器官)血液较贫乏的周边室(如肌肉组织等)。,二、模型假设,(1)机体分为中心室和周边室，两室容积(即血液体积或药物分布容积)在过程中保持不变。(2)药物从一室向另一室的转移速率及向体外的排泄速率与该室的血药浓度成正比。(3)只有中心室与体外有药物交换，即药物从体外进入中心室，最后又从中心室排出体外。(4)相对于转移和排泄的数量来说，忽略掉药物的吸收数量。,三、建模与分析,对于二房室系统来说，中心室用l标记，周边室用2标记，周围环境用0标记,xi(t)：第i室的药量 Ci(t)：第i室的血药浓度Vi：第i室的容积(i=1，2)，k12和k21：两室之间的药物转移速率系数，k10：1室向体外排泄的速率系数，f0(t):体外给药速率,图2 二房室系统模型示意图,血液较丰富 血液较贫乏 f0(t)中心室 k12 周边室 C1(t),x1(t)C2(t),x2(t)V1 k21 V2 排泄 k10 xi(t)=Ci(t)Vi(i=1,2),药物二房室系统数学模型,根据物质平衡法则，从t到t十t时刻，第i房室的药量增加量 xi=xi(t+t)xi(t)应等于其余各室和环境流入i房室的药量之和再减去从第i房室流向环境和其余各室的药量之和。因此，我们有 x1(t+t)x1(t)=tk21x2(t)f0(t)k12x1(t)k10 x1(t)x2(t+t)x2(t)=tk12x1(t)k21x2(t)两边除以t，再令t0 可得 dx1/dt=k12x1k10 x1k21x2f0 dx2/dt=k12x1k21x2,由于xi(t)=Ci(t)Vi,i=1,2,整理可得到 dC1/dt=(k12k10)C1+(V2/V1)k21C2+f0/V1 dC2/dt=(V1/V2)k12C1 k21C2(1)这是线性常系数的非齐次微分方程组，它对应的齐次方程的通解 C1(t)=A1e-atB1e-bt，C2(t)=A2e-atB2e-bt 其中a，b满足 a+b=k12k10+k21，ab=k21k10,不同给药方式的讨论,下面，针对几种常见的给药方式和初始条件，具体给出方程(1)的解。,l.快速静脉注射模型,这种注射可理解为在初始时刻快速将剂量D的药物注入中央室，于是初始条件为:f0(t)=0,C1(0)=D/V1,C2(0)=0，公式(1)的解为 C1(t)=D(ak21)/V1(ab)e-at D(bk21)/V1(ba)e-bt，C2(t)=Dk12/V2(ba)(e-ate-bt),2.恒速静脉注射(点滴)模型,某些药物因溶解度低、刺激性过大，不宜快速注射。则采用恒速静脉注射(点滴)。初始条件为:f0(t)=k0,C1(0)=0,C2(0)=0，那么(1)的解为 C1(t)=A1e-atB1e-bt+k0/k10V1，C2(t)=A2e-atB2e-bt+k12k0/k21k10V2,其中 A1=k0(k10b)/V1k10(ab),B1=k0(ak10)/V1k10(ab)A2=V1(k12+k10a)/k21V2A1,B2=V1(k12+k10b)/k21V2B1 一旦在t=T时停止滴注,那么C1(t)、C2(t)在t T后将按指数规律衰减并趋于零。,3.口服或肌肉注射模型,口服或肌肉注射与静脉注射的重要区别之一，就表现在药物的吸收过程，即在给药部位和药物进入中心室之间有一个将药物吸收入血液的过程。这就相当于有一个吸收室，如图3所示。,图3 口服或肌肉注射时药物的吸收模式,吸收室 中心室 x0(t)f0=k01x0 x1(t),药物进入中心室的速率,记x0(t)为吸收室的药量，k01为药物由吸收室进入中心室的转移速率系数，于是有:dx0/dt=k01x0 x0(0)=D 其中D是给药量。此时药物进入中心室的速率 f0(t)=Dk01exp(k01t),那么(1)的解为如下形式:C1(t)=Ae-atBe-bt+Eexp(-k01t)C2(t)=Fe-atGe-bt+Hexp(-k01t)借助待定系数法和初始条件 C1(0)=C2(0)=0，可得系数A、B、E、F、G、H的值。,四、参数估计,从上可知，中心室的血药浓度C1(t)与转移速率系数k12、k21，排除速率系数k10、房室容积V1、V2以及输入参数D、k0等因素有关而房室模型恰恰是通过对C1(t)的测量来确定一些对药理学及临床医学最为重要的参数，如转移速率系数kij，特别是以中心室向体外排除的速率系数k10，显然这是微分方程的反问题，或称为系统辩识的问题。下面以快速静脉注射给药方式为例来介绍估计诸参数的方法。,参数估计过程,从中心室采取血样，并获得血药浓度 C1(t1),C1(t2),C1(t3)，C1(tn)我们将参数估计过程分成两步:(1)先计算a、b、A、B，其中:A=D(ak21)/V1(ab)，B=D(bk21)/V1(ba)(2)再确定k12、k21、k10。,1.计算a、b、A、B,因为C1(t)=Ae-atBe-bt，不妨设ab。则当t充分大时，C1(t)可近似为A e-at，即 lnC1(t)=ln Aat,对于适当大的ti和相应的C1(ti)，运用最小二乘法不难估计出a、A，然后计算 C1*(t)=C1(t)A e-at，于是 ln C1*(t)=ln Bbt,对较小的ti，仍用最小二乘法来求得b、B。,2.确定k12、k21、k10,因为当t,C1(t)和 C2(t)均趋于零，即进入中心室的药物全部被排除，所以 D=k100C1(t)V1dt=k10V1(A/a+B/b)又C1(0)=D/V1=A+B，所以 k10=ab(A+B)/(aB+bA)代入 a+b=k12k10+k21，ab=k21k10 可得 k21=ab/k10=(aB+bA)/(A+B)k12=a+bk10 k21。,模型的应用,还有许多方面的问题，如污染问题、传染病的传播问题、生态问题等都可以化为这种由有限个具有房室特点的部分组成的系统，称为房室系统。如果系统由n个房室组成，称为n室系统。其物质的质量分布规律为：dxi/dt=ji kjixj(t)kijxi(t)ki0 xi(t)f0(t)i=1,n,评 注,房室系统的建模过程是将机理分析与数据处理相结合的一种有效方法。它在药物动力学、代谢系统分析和化学反应动力学方面都得到了成功的应用。但是，针对房室个数的选择问题，目前还没有统一的方法。当转移速率系数kij明显依赖于xi时，这时系统就变成非线性房室模型。对于非线性系统的辨识问题，至今尚无完整的理论方法。另外，目前也有将随机性引入到房室模型中来，从而建立有随机房室模型的趋势。,药物服用模型,问题的背景,医生给病人开处方时，必须注明两点:服药的剂量服药的时间间隔。超剂量的药品会对身体产生严重不良的后果，甚至死亡。剂量不足，则不能达到治病的目的。为采用适当剂量，就要研究药品在体内分布。,模型假设,(1)患者服药量为一常数y0，(2)相邻两次服药时间间隔为T，T为一常量，(3)令y(t)表示t时刻药品在患者体内的浓度，(4)y(0)表示t=0时患者服药量y0。,模型分析和建立,患者服药后，随时间推移，药品在体内逐渐被吸收，发生生化反应。也就是体内药品的浓度逐渐降低，药品浓度的变化量与服药量成线性比，则有 dy/dt=ky y(0)=y0 其中k0为常数,k值取决于药品的种类。其解为 y(t)=y0 e-kt，t 0，T),当t=T时，由于经过时间间隔T，患者第二次服药，剂量仍为y0，所以t=T时 y(T)=y0+y0e-kT 则当t T，2T)时，体内药品浓度:y(t)=(y0+y0e-kT)e-kt,t T，2T)当t=2T时，患者第三次服药仍为y0，所以 y(2T)=y0十(y0+e-kT)e-kT=y0(1+e-kT+e-2kT)则 y(t)=y0(1+e-kT+e-2kT)e-kt,t 2T，3T),以此类推，则当t=nT时，体内药品浓度 y(nT)=y0(1+e-kT+e-2kT+e-nkT)上式右边为一等比数列之和，求和得 y(nT)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT)则 y(t)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT),t nT，(n+1)T当n时,lim n y(nT)=y0/(1-e-kT),药物剂量的确定,如果治疗患者病情所需药物剂量水平接近yc，我们近似地有 yc=y0/(1-e-kT)。如果间隔时间T为确定量，那么剂量y0可由 y0=(1-e-kT)yc 所确定，体内药品浓度的分布，可由图1说明，由图1可看出患者多次服药后，体内药品浓度缓慢趋于极限值yc。,图1 体内药物浓度的分布图,浓度 yc 方法2 方法1 y0 0 T 2T 3T 4T 5T 6T t(时间),服药方法2,假设 患者开始服药，就采用剂量yc(身体所需量)且每间隔时间T继续服药，使体内药品浓度达到yc，若药品浓度变化仍遵循dy/dt=ky的规律那么t0，T)时，体内药品浓度 y(t)=yc e-kT 当t=T时，根据假设，需加剂量y1，使 y1十yce-kT=yc,所以 y1=(1-e-kT)yc 由上式可知，每间隔时间T,患者服用剂量为y1(事实上y1=y0)，药品在体内分布由 图1标出。,图1 体内药物浓度的分布图,浓度 yc 方法2 方法1 y0 0 T 2T 3T 4T 5T 6T t(时间),服药方法2的特点,优点：使药品在体内浓度从一开始就满足所需水平缺点：以大的初始剂量作为开始，可能会使身体不适应，产生副作用通常采用的方法：初始时刻，令患者服药剂量为2y0，以后每间隔时间T，继续服药y0。,进一步讨论,若患者体内药品浓度的减少遵守规律 dy/dt=ke y（k为正常量），仍以时间间隔T为周期服药，在第二次服药前，浓度yl由下式给出 yl=ln(kTe-y0)在第三次服药前 y2=lnkT(le-y0)+e-2y0以此类推，在第n十l次服药前:yn=lnkT(l+e-y0+e-(n-1)y0)+e-ny0则当ynyc时 T=e-yc(le-y0)/k 由该式我们也可以确定服药时间间隔。,传染病的传播模型,问题背景,随着卫生设施的改善、医疗水平的提高以及人类文明的不断发展，诸如霍乱、天花等曾经肆虐全球的传染性疾病已经得到有效的控制,但是在世界的某些地区，特别是贫穷的发展中国家，还不时出现传染病流行的情况。同时，一种更为险恶的传染病爱滋病，则在全球范围内蔓延。2000年底，世界各地的艾滋病患者和病毒携带者高达3610万人，全球死于艾滋病的总人数已达到2180万。长期以来，建立数学模型来描述传染病的传播过程，分析受感染人数的变化规律，预报传染病高潮的到来等等，一直是各国关注的课题。,问题提出,被传染的人数与哪些因素有关?如何预报传染病高潮的到来了?为什么同一地区一种传染病每次流行时，被传染的人数大致不变?传染病的传播涉及因素很多，不可能通过一次简单的假设就能建立起完善的数学模型这里的方法是，先做出最简单的假设，看看会得到什么结果，然后针对不合理或不完善处，逐步修改和增加假设，得到比较满意的模型。,传染病模型一,模型一假设 1)每个病人在单位时间内传染的人数为常数k0 2)一人得病后，经久不愈，人在传染期内不 会死亡。,模型一的建立,记时刻t的得病人数为i(t)，开始时有i0个传染病人，则在t,t+t时间内增加的病人数为 i(t十t)i(t)=k0i(t)t于是得 di(t)/dt=k0i(t)i(0)=i0（1）其解为 i(t)=i0,模型一的评注,该结果表明，病人人数将按指数规律无限增加，当t时，i(t)，显然与实际不符。事实上，一个地区的总人数大致可视为常数(不考虑传染病传播时期出生和迁移的人数)。在传染病传播期间，一个病人单位时间能传染的人数k0则是在改变的。在初期，k0较大，随着病人的增多，健康者减少，被传染机会也将减少，于是k0就会变小。所以应该对模型一的假设进行修改。,传染病模型二,记时刻t的健康者人数为s(t)，当总人数不变时，k0应随s(t)减少而变小。模型二假设 1)总人数为常数n，且 i(t)+s(t)=n 2)单位时间内一个病人能传染的人数与当时健康者人数成正比，比例系数为k(传染强度)。3)一人得病后，经久不愈，人在传染期内不会死亡。,模型二的建立,据假设2)，方程(1)中的k0应变为ks(t),即 di(t)/dt=ks(t)i(t)i(0)=i0(2)将s(t)=n-i(t)代入上式,得 di(t)/dt=ki(t)n-i(t)i(0)=i0(3)其解为 i(t)=n/1+(n/i0-1)e-knt(4),传染病曲线,i(t)t曲线见图1，这个模型可用来预报传染病较快的疾病前期传染病高峰到来的时间，医学上称di/dtt为传染病曲线。它反映了传染病人的变化率与时间的关系，如图2所示。,图1 i(t)t曲线 图2 di/dtt 传染病曲线,i(t)di/dt n n/2 i0 0 t1 t 0 t1 t,传染病高峰时刻,由 i(t)=n/1+(n/i0-1)e-knt 可得 di(t)/dt=kn2(n/i0-1)e-knt/1+(n/i0-1)e-knt2令 d2i/dt2=0,得di(t)/dt的极大值点为 t1=ln(n/i0-1)/kn由此可见，当传染强度k或n增加时,t1都将变小，即传染病高峰来得快，这与实际吻合。此处的k可由经验和统计数据估计,模型二的评注,由(4)式:i(t)=n/1+(n/i0-1)e-knt 当t时，i(t)n。这意味着最终人人都将被传染，显然这与实际不符其原因是 假设3)不合理，应进一步改进。,传染病模型三,有些传染病如伤风、痢疾等愈后免疫力很低，可以假定无免疫性，于是病人被治愈后变成健康者，健康者还可以被感染再变成病人模型三假设1)总人数为常数n，且 i(t)+s(t)=n 2)单位时间内一个病人能传染的人数与当时健康者人数成正比，比例系数为k(传染强度)。3)病人每天被治愈的占病人总数的比例为，称为日治愈率。病人治愈后成为仍可被感染的健康者。,考虑到条件3，模型二的(2)式应改为 di(t)/dt=ks(t)i(t)-i(t)i(0)=i0(5)将s(t)=n-i(t)代入上式,得 di(t)/dt=ki(t)n-i(t)-i(t)i(0)=i0(6)其解为 i(t)=(kt+n/i0)-1(k=)和i(t)=k/(k-)+(n/i0-k/(k-)exp(-(k-)t)-1(k),接触数=1 阈值,感染期内有效接触感染的健康者人数不超过病人数,传染病模型四,大多数传染病如天花、流感、肝炎、麻疹等治愈后均有很强的免疫力，所以病愈的人既非健康者，也非病人(已感染者)，他们已经退出传染系统，称为移出者 我们将人员分成3类:第一类是传染者(i)类;第二类是健康者(易受传染者)(s)类;第三类是移出者(r)类，(包括患病死去的人、痊愈后具有长期免疫力的人以及在痊愈以前被隔离起来的人)令i(t)，s(t)和r(t)分别表示在时刻t的第一、二、三类的人数。,模型四的假设 1)总人数为常数n，则 i(t)十s(t)十r(t)=n(5)2)单位时间内一个病人能传染的人数与当时健康者人数成正比，比例系数为k(传染强度)。3)单位时间内病愈免疫的人数与当时的病人人数成正比，比例系数为a(恢复系数)。,模型四的建立,由假设3)，有 dr/dt=ai(t)(6)由于引入了r(t)，则模型2的方程(2)式应改为 di(t)/dt=ks(t)i(t)-dr/dt(7)上式表示单位时间内病人人数的增加应等于被传染的人数减去病愈的人数。从(5)(7)式中消去di/dt，并设 r(0)=0，s(0)=s0。得 ds/dt=-ks(t)i(t)dr/dt=ai(t)r(0)=0,s(0)=s0 i(t)十s(t)十r(t)=n(8),模型四的求解,记p=a/k，称为特征指标，对同一地区，同一种传染病,p是常数。由方程(8)可得 ds/dt=-(1/p)s(t)(dr/dt)其解为 s(t)=s0e-(1/p)r(t)s01-(1/p)r(t)+(1/2p2)r2(t)于是 dr/dt=ai(t)=an-r(t)-s(t)a(n-s0)+(s0/p-1)r(t)-(s0/2p2)r2(t)再解上式,经过整理简化得 lim tr(t)(2p2/s0)(s0/p1)上式表明:当s0很小(p)时，才存在传染问题。,今设s0=p十h(h0,只有这时才有传染问题)，且hp,则 lim tr(t)2p2/(p+h)(h/p)2h 因lim r(t)表示最终免疫的人数，也即最终痊愈的人数。显然，这也就是传染病传染的人数，于是由上式可得下列结论,模型四的评注,(1)对于同一地区，同一传染病所传染的人数大体上是常数2h，该结论与统计结果一致。(2)当恢复系数a变大，传染强度k变小时，p=a/k变大，相应h变小,从而传染病传染的人数2h也就减小。(3)由于s0可视为总人数，所以传染病传染的人数是p以上人数h的两倍。,