【教学课件】选修课 药物与毒物动力学 1药物与毒物动力学part.ppt

药物与毒物动力学,重庆医科大学公共卫生学院卫生毒理教研室,第一节 药物与毒物动力学简介,一、药物与毒物,瑞士科学家paracelsus all substances are poisons there is none which is not a poison,The right dose diflerentiates a poison and a remedy.所有的物质都是毒物，没有一样没有毒，只有正确 的剂量才能使药物不成为毒物。,砷 剧毒药治疗癌症 海鲜,药物与毒物的区别药物与毒物可相互转化,二、药物与毒物动力学,(一）概念 药物动力学（pharmacokinetics）亦称药动学，系应用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)分布(Distribution)，代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A过程的“量时”划化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。,（二）化学物的体内过程,1.基本概念生物转运biotransprotation 外源化学物与机体接触、吸收、分布、代谢和排泄的过程称为外源化合物的生物转运吸收 由机体接触到入血液的过程称为吸收分布 通过血流分散到全身组织细胞中为分布,代谢 在组织细胞中，外源化学物经各种酶系的催化，发生化学结构与物理性质的变化的这一过程称为代谢 生物转化 代谢转化过程是由酶催化的生物化学过程，称此过程为生物转化排泄 代谢产物和一部分未经代谢的母体化学物排除体外的过程为排泄清除 外源化学物的代谢过程和排泄过程合称清除,2.外源化学物的吸收,吸收途径经胃肠道经呼吸道 经皮肤皮下注射，静脉注射，肌肉注射和腹腔注射,经胃肠道吸收,胃肠道给药：口服、舌下给药、直肠给药首过消除指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。,影响胃肠道吸收的因素,（1）外源化学物的性质一般说来，固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。,（2）机体方面的影响,胃肠蠕动情况 蠕动较强，则外源化学物在胃肠内停留时间较短，吸收较少，反之，蠕动减弱，停留时间延长，有利于吸收。胃肠道充盈程度 胃肠内容物较多时，吸收减慢；反之，空腹或饥饿状态下容易吸收。,胃肠道酸碱度 化学物的解离程度除取决于物质本身的解离常数（pk）外，还与其所处介质的pH 有关。由于胃液的酸度较高（）,弱有机酸类多以未解离的分子状态存在，所以在胃中易被吸收。小肠内酸碱度已趋向于弱碱性或中性(pH=6.6-7.6),弱有机碱类在小肠内主要是非解离状态，也容易通过简单扩散而被吸收。但由于小肠粘膜的吸收面积很大，故既使是弱酸性药物在小肠内也有一定数量的吸收。,胃肠道同时存在的食物和外源化学物 同时存在的食物和外源化学物也可影响吸收过程。例如钙离子可降低镉和铅的吸收，而低钙膳食可增强铅和镉的毒性作用，也与铅镉的吸收增加有关。脂肪可使胃的排空速度降低，因此可延长外源化学物在胃中停留时间，促进吸收。,某些特殊生理状况 胃酸分泌随年龄增长而降低，可影响弱酸或弱碱性物质的吸收。,给药考虑的因素（从吸收角度）,1.外源化合物的性质2.机体的因素“环境”方面的因素基因方面的因素药物基因组学毒物基因组学,药物基因组学,药物遗传学（Pharmacogentics)是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。药物基因组学（Pharmcogenomics)是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。,它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系,即:研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响,以此为平台开发药物,指导合理用药,提高用药的安全性和有效性,避免不良反应,减少药物治疗的费用和风险。,最典型的例子如异烟肼治疗结核病患者的反应不一样,其差异是由于编码 乙酰转移酶(NAT1和NAT2)的基因差异所致。NAT2基因会造成“慢乙酰化”的表型,使药物的代谢缓慢,药物分子在体内停留的时间延长,以至发生肢端疼痛麻痹和虚弱等不良反应对-乙酰转移酶活性较高的“快乙酰化者”的患者,因能快速将异烟肼转化,则不发生这些毒副反应。,药物基因组学研究基因突变与药效关系,从基因入手设计药物治疗方案,在理论上可以达到根治而无不良反应的效果。在临床合理用药中弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足,为以前无法解释的药效学现象找到了答案,为临床个体化用药开辟了一个新的途径。,临床用药进入个性化的时代,3.外源化学物的分布-再分布,分布及再分布外源化学物被吸收后，首先向血流量大的器官分布，血液供应愈丰富的器官，外源化学物分布也愈多。但随着时间的延长，按照外源化学物与器官的亲合力大小，选择性的分布在某些器官，此为再分布过程。,在体内的存在方式,与血浆蛋白结合 在血浆蛋白中，白蛋白的分子比较大，占血浆蛋白含量的50%以上，可与多种类型的物质结合。非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象。溶解状态与血红蛋白结合,4.外源化合物体内代谢,外源化学物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化学变化并形成一些分解产物或衍生物的过程。外源化学物的生物转化过程分两相反应,第一相反应(Phasereaction)主要包括氧化(oxydation)、还原(reduction)和水解(hydrolysis)，通常仅导致水溶性小量增加 第二相反应(phasereaction)主要为结合反应(conjugation),结合反应指化学物经第一相反应形成的中间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互结合的反应过程。通常可引起外源化合物水溶性显著性增加，且加速排泄。,药物在体内转化的两个步骤：I相反应 II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：灭活，形成活性代谢物，产生毒性代谢物。,生物转化酶生物转化通常是酶促反应参与生物转化的酶极为复杂，这些酶主要存在内质网以及线粒体和胞液中。微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片部分，含有多种活性的酶系。,6.排泄,排泄是外源化学物及其代谢产物由机体向外转运的过程，是机体物质代谢过程中最后一个重要环节。排泄的主要途径肾脏，随尿排出；其次是经肝、胆通过消化道，随粪便排出；挥发性化学物还可经呼吸道，随呼出气排出。,1、肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径。尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：改变尿液值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,ADME过程复杂性定量研究具有必要性,（三）药动学历史,药物动力学是一门较年青的新兴药学与数学间的边缘科学；是近20年来才获得的迅速发展的药学新领域。国际上于1972年，由国际卫生科学研究中心（International Center for Advanced Study in Health Sciences）的Fogar发起在美国马里兰洲波兹大国立科学卫生研究院（）召开了药理学与药物动力学国际会议，在这次具有历史性意义的会议上，第一次由这样的权威性机构正式确认药物动力学为一门独立学科。,1913年，Michaelis和Menten就提出了有关动力学方程 1919年，瑞士的Widmark利用数学公式对药物有动态规律进行了科学分析 60年代，由于电子计算机的重大发展和分析化学和重大突破（它已使人们能从极少量的生物样液中定量测出痕量的药物和化学物质的浓度）以及许多科学家的远见卓识，使药物动力学有很大发展 70年代初，药物动力学才被国际上公认为独立学科。,70年代以来，药物动力学的研究，在理论上，实验方法上和实践应用上都有了飞速发展。近年来，人们已致力于发展一类生理学上逼真的药物动力学模型。这种细致的模型基本上是利用了人或其他动物的已知解剖学与生理学情报以及掺入的生理，解剖及生化测定数据。,原则上讲，这种细致的模型在某些方面优于经典的隔室模型。从观念上讲，生理学模型精确的表征了任何器官或组织中药物浓度的经进过程，所以能更明晰地洞察药物在体内的分布状况；同时，由于生理学模型的诸参数均相当于诸如器官血流量及容积等真实的生理解剖学数值，故机体的生理或病理改变所引起的药物配置动力学的变化，有可能通过某些有关参数的变动来预估,但是，目前药物动力学的研究，距离完全把握药物在体内的每个器官的动向，从而任意能动地设计出在体内任何指定部位、指定时间、发挥指定作用的药物与制剂，还有相当大的距离。在我们面前，很多方面还是有待于不断认识的必然王国。,（四）药物动力学研究的内容及意义,1药物动力学在新药研制过程中的指导意义 回顾药物研究的过程，剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系，不难看出药物动力学对于指导药物设计的重要意义,在研制一种新药时，常常希望通过结构改造来达到所期待的要求，但是化学结构改变以后，可导致药物体内过程亦发生变化。因此，既要弄清疗效关系，亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系,药物的化学结构决定着药物的理化性质,不同结构的药物，其脂溶性，水溶性，酸碱性，解离度，受酶催化等生化学反应的难易程度都不同 因此，在新药设计中，不论是制备同型物还是前体药物，通过化学结构的改造，改变了化合物的理化性质，都可以使药物的动力学性质发生改变,如改变药物的脂溶性或水溶性，就可以改变药物的吸收速率和吸收量，肝脏的首过效应，以及药物的生物利用度；改变药物的选择性，就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化或失活；改变药物在体内的时间过程，就可以改变药物的消除，及排泄或代泄速率。从药物动力学角度来说，新药设计的目的，就是通过药物化学结构改造，设计出使体内过程符合临床需要的药物，以满足临床治疗的要求。,案例例如，邻氯苯甲异恶唑青霉素与双氯苯甲异噁唑青霉素的结构区别，只在氯原子的取代数量上。临床应用过程中发现，口服剂量相等的情况下，双氯苯甲异噁唑青霉素的血药浓度是邻氯苯甲噁唑青霉素的2倍，即高出1倍。双氯苯甲异噁唑青霉素较邻氯苯甲异噁唑青霉素吸收好？当平行比较口服与静脉注射后的血药浓度，发现静脉注射与口服相近所以不能从口服吸收差异来解释。,进行了药物动力学研究发现双氯苯甲异恶唑青霉素的消除速度比邻氯苯甲异噁唑青霉素小的多。消除速度小，及表示药物在体内消除慢，因而药物在不断吸收过程中，双氯苯甲异青霉素噁唑青霉素可得到一个较高的血药浓度（高出1倍）。说明：双氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血药浓度较邻氯苯甲异噁异唑青霉素高，并不是由于吸收好的原因，而是由于在体内消除慢的结果。因此：新药的改进需要药动学资料，对于研究新药进行结构改造工作来说具有重要的指导意义,因此，在设计新的化合物时，参考药物动力学参数，分析药物结构对参数的影响，发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程，从中找出规律，再用以指导新化合物设计，就能发挥对新药设计的指导作用。,2.药物动力学在中草药有效成份研究中的意义,中草药有效成份的药物动力学研究，是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题，它面广量大，具有重大的理论和实用意义。近年来我国中草药研究工作取得了很大发展，如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾（Sily bin）系水蓟素(Sily mairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮)中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床，对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好，亦未发现副作用或毒性反应。,近年来的研究证明，水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。为使临床用药方案合理化，并进一步探讨其降低脂保肝作用机理，有必要对其药动力学特性进行研究。此外，也是为中草药进入世界增加砝码发现毒性，提供合适的给药方式,具有肾毒性的中药,国内报道具有肾毒性的中药种类较多，比较常见的有：雷公藤、山慈姑、木通、马桑果、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罂粟壳、草乌、天麻、腊梅根、使君子、益母草、白花丹、胖大海等。其中，以雷公藤引起的肾损害为最多，其次有木通及一些中成药制剂。,导致中药肾损害的因素,中草药的植物学种属是导致其肾损害的基本因素，它决定了某种中草药是否具有导致肾脏损害的潜在可能。其他一些因素，包括炮制方法、配伍、剂型、煎制方法、服用方法、剂量及个体差异均可影响中药对肾脏的毒性作用。通过分析中药导致肾损害的病例发现，过量服用导致的肾损害占了相当大的比例(89.68)；相信游医偏方和无医嘱擅自服用也占了较大的比例(33.33)。,因此，药动学研究对中医药具有重要意义。,3药物动力学在药理学研究中的重要地位,药理学(Pharmacology)是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。它一方面研究药物对机体的作用；另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学(Pharmacodynamics)和药物动力学(Pharmacokinetics)两大部分,体内药物浓度由各种途径的消除，不会总是保持不变的，而是随时间变化而变化，最终从体内消除。为反映这种变化，把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线，通过数学模型的处理，可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值，达到最大值所需的时间，出现有效浓度和维持有效浓度的时间，计算药物的生物半衰期，反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。,因此，研究不同时间血药浓度的变化，在估价药的治疗作用和毒副作用方面具有重要的意义。如水杨酸的血药浓度在50100mg/h出现镇痛作用；大于250mg/h则有抗风湿作用；在350400mg/h具有抗炎作用；达到500mg/h则出现毒性；当达到16001800mg/h则引起中毒死亡。血药浓度与疗效的关系：不达到有效浓度则不出现疗效，而超过一定限度则出现毒性,4药物动力学对临床用药的指导意义,药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学(clinical pharmacokinctics)，主要是研究实现临床给药方案个体化，包括给药剂量，给药间隔时间，给药途径以及剂型的选择等方面的内容。国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。,在临床给药方案设计中 药物剂量的确定，若给药剂量太小，则无效；剂量太大，则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜，需要药物动力研究，方能作出正确的回答。多剂量给药时，给药间隔时间的确定，给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度；若给药时间过短，不仅用药过繁很不方便（特别是注射给药），还容易造成体内药物蓄积中毒。,如果根据药物动力学研究，知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数，则有助于临床医师，药师用动力学方法设计出给药间隔，负荷剂量，维持剂量等科学的给药方案，特别是器官病变患者给药方案设计，通过血药浓度监测实现给药方案个体化，“量体裁衣”，具有重要意义。,案例,曾被临床广泛应用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂，和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混悬液）。经药物动力学研究发现，很难保持体内有效血药浓度。这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊,三种磺胺药的t1/2与血浆蛋白结合率 药物名称 t1/2(h)血浆蛋白结合率（%）ST 4 5580 SD 17 45 SM2 7 80,药物的t1/2短，从体内消除的快，t1/2长，所以，很难保持体内有效血药浓度。三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大，联合应用以后，将发生竞争性结合，结合率大的SM2夺走了血浆蛋白，结合率小的SD，在血液中呈游离状态，达到作用部位后，使其作用强度和副作用大大增强，所以，三种磺胺联合应用，很难保持有效血药浓度所以，现已停止使用,5药物动力在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位,药物动力学与药剂学相结合，产生了生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料，可以正确地评价药物制剂的质量，设计合理的剂型，制剂工艺为临床合理用药提供科学依据，保证临床用药的安全性的有效性。,同一药物制剂的不同药厂出品，或同一药厂同一制剂的不同批号之间，疗效相差可能很大。案例1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一致很好。后来，有人将处方中的辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件为什么？,经药物动力学研究发现，将处方中的CaSO4改为乳糖以后，压制的片剂体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。,案例2另有篇报道，治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂，剂量达到原来的4倍亦不显效。经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即T50为173分钟；有效片剂释放一半，即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明，片剂崩解了，但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题，必然影响药物的吸收和临床疗效。大多数药物要以分子状态才能吸收，那么，从崩解再继续分散到可以吸收的分子状态，还要经过漫长的过程,如何评价药物的疗效和制剂质量等重要工作，仅仅依靠原有的经验，显然是不够的，必然联系药物动力学的原理与方法，作进一步的研究工作。,综上所述，药物动力学已成为一种新的有用的工具，它在药学领域里具有广泛的应用。药物动力学作为一门用数学分析手段来处理药物在体内的动态过程的科学，具有重大的理论价值，是“数学药学”的重要组成部分它的基本分析方法已经渗放到生物药剂学，临床药剂学，药物治疗学，临床药理学，分子药理学，生物化学，分析化学，药剂学，药理学及毒理学等多种科学领域中，已成为这些学科的最主要和最密切的基础，推动着这些学科的蓬勃发展。,同时，药物动力学还有着析为广泛的实用意义它的发展将对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂，特别是对于临床指导合理用药，通过药物动力学特征的研究，分析临床治疗所需有效血药浓度选择最适剂量，给药周期，负荷剂量的计算，以及连续用药是否会在体内发生蓄积，设计最优给药方案等具有重大的实用价值。,第一节 药物与毒物动力学简介一、药物与毒物二、药物与毒物动力学(一）概念（二）化学物的体内过程1.基本概念2.外源化学物的吸收吸收途径影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质（2）机体方面的影响,胃肠道充盈程度胃肠道酸碱度 胃肠道同时存在的食物和外源化学物 胃肠蠕动情况 某些特殊生理状况给药考虑的因素3.外源化学物的分布-再分布 在体内的存在方式4.外源化合物体内代谢6.排泄,（三）药动学历史（四）药物动力学研究的内容及意义 1药物动力学在新药研制过程中的指导意义2.药物动力学在中草药有效成份研究中的意义 3药物动力学在药理学研究中的重要地位 4药物动力学对临床用药的指导意义 5药物动力在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位,第二节 药物动力学研究基本理论,（一）概念1.速率论 一级速率过程：药物转运速率与药物浓度成正比 零级速率过程：药物转运速率恒定且与药物浓度无关（静脉滴注）MichacelisMenten 型过程：低浓度时为一级速率过程，高浓度时为零级速率过程,2.血药浓度时间曲线,给药后不同时间采血，测定血药浓度，以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，得药时曲线。,3.药动学模型 房室型模型：一室模型：药物吸收后迅速达到分布平衡。如：静注，单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。二室模型：药物吸收后很快进入血流丰富的组织需一段时间才能完成在血流不丰富的组织中的分布。时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。,房室模型,房室（compartment）,房室的划分是相对的房室模型的时间性房室模型的抽象性,单室模型多室模型,生理模型：思路：是一种比较符合毒物在体内动态变化的具体状况的模型。以生理学室代替经典模型中的隔室，这些生理学室分别代表与药物体内分布有主要关系的单个或多个脏器或组织、体液。药物以血流动力为转运动力，透过不同的生物膜转运到相应的生理室，以药物在该生理室的各种清除为指标研究药动学变化。,（二）动力学参数,生物半衰期t1/2表观分布容积Vd体内总清除率（代谢清除率肝清除率）血药浓度时间曲线下的面积（AUC)生物利用度（F）平均稳态血药浓度Css,生物半衰期（Half-Life）,血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。单位min或h。反映药物消除过程T1/2停药后体内残留量 150%312.5 53.125,分 布 容 积（Volume of distribution）,假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示意义：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。反应分布,清除率（clearance）,单位时间内有多少毫升血中的药物被清除（单位时间消除药量以血药浓度计算所占的容积）正确估算药物从体内消除速度的唯一参数,血浓度时间曲线下面积AUC,指血液中化合物浓度与时间作图，其曲线下的面积(单位gminml-1)指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量,生物利用度F,或称生物有效度，是指外来化合物被吸收时入机体的量或吸收的程度，也就是化合物的吸收率。利用此参数可以比较外来化合物不同途径吸收进入机体的吸收率。其公式为：F非静脉注射AUC/静脉注射AUC,平均稳态血药浓度（average steady stateconcentration,Cav(ss)：,（三）连续多次给药或单次给药血浆药物浓度的变化和稳态血药浓度,1、恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css,坪值)。2、连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量的药物时，血药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css.当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度迅速达到Css.3、单次给药时，经5个t1/2体内药量基本消除(96%).,（四）消除动力学,消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：dC/dtkCn,一级动力学消除：指血浆药物消除速度与血药浓度成正比。特点：1、恒比消除2、1/2恒定，一次给药后经过个1/2体内药物基本消除。3、恒量给药，经过个1/2血药浓度可达稳态浓度（ss）。4、增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达ss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。,等量等间隔多次给药血中积累药物 t1/2数一次给药 血中总药量 剩余量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0,等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。按一个1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。,零级动力学消除,恒量消除(零级动力学消除)每单位时间内消除恒定数量的药物，这是由于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。特点：(1)药物血浆半衰期（t1/2)随血浆浓度 高低而变化；(2)时量曲线用普通坐标时为直线。,