刘又宁抗感染药物临床应用进展.ppt

抗感染药物临床应用进展,解放军总医院呼吸科刘 又 宁,抗感染药物(anti-infective agents)是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbial agents)含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。,概 念,抗生素(antibiotics)：原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterial agents):指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）,作 用 机 理,抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类,作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸,损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类,其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）,抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。,我国抗感染药物滥用现象严重,Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000,U.S.U.K.France Italy Germany Japan PRC,8%11%17%18%22%24%53%,OECD 2000,卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关 2000年卫生总费用4764亿元 药费约2580亿元，抗生素约为1030亿元，占药费43%比1999年增长590亿元。,WHO最新的统计表明，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有25%的患者生病时需要使用抗生素。,据全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。,西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是，三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。,抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置予了一个非常危险的境地！这已决不是危言耸听。,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9头孢菌素类 31.9青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1,-内酰胺类抗生素应用进展,-内酰胺环结构图(1),青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,-内酰胺环结构图(2),头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,头 孢 菌 素 分 代 原 则,第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢匹罗),细菌产-内酰胺酶及对策,-内酰胺酶的分类,-内酰胺抗生素对抗-内酰胺酶的水解作用的途径,提高-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。如三代头孢中的头孢他啶，碳青霉烯类抗生素等。将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为-内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏。,超广谱-内酰胺酶,随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见，大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高。一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。,Rotation,Substitution,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2),三种酶抑制剂对不同类型-内酰胺酶抑制能力比较,注：1.IC50为50%酶活性被抑制时的-内酰胺酶抑制剂浓度 2.数据摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233,目前临床应用的各种-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览,阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢曲松舒巴坦派拉西林/他唑巴坦,-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则,应当强调指出的是，不是任意一种-内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:1.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;2.两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了二药伍用制成合剂的价值。,为何产ESBLs细菌会对酶抑制剂合剂耐药？,酶抑制剂剂量不足；产生分解酶抑制剂的酶其他机制,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药,体外敏感的第三代、第四代头孢能否用来治疗产ESBLs细菌感染？,我国ESBLs的亚型大部分为CTX-M型，少部分为SHV型，很少有TEM型,AmpC-内酰胺酶,AmpC酶为Bush类-内酰胺酶的代表，G-杆菌大多有一定产AmpC酶能力，但只有持续高产者才形成耐药。,AmpC-内酰胺酶的分类,根据其编码基因的存在位置可分为：1.质粒型AmpC-内酰胺酶 2.染色体型AmpC-内酰胺酶根据其表达水平是否能被-内酰胺抗生素等诱导可分为：1.诱导性AmpC-内酰胺酶 2.非诱导性AmpC-内酰胺酶,质粒型AmpC-内酰胺酶,除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC-内酰胺酶的表达水平不受-内酰胺抗生素等因素的影响,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性,高产AmpC酶的细菌对大多数-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性。,Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis，1986，154(5):792-800,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性,解放军总医院阴沟肠杆菌中产AmpC 酶或ESBLs菌株的分离情况（n=106）,解放军总医院产AmpC 酶或ESBLs阴沟肠杆菌分离情况圆饼图（n=106）,对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的42株阴沟肠杆菌的产酶情况,解放军总医院耐药阴沟肠杆菌产ESBLs或AmpC酶的情况(n=42),16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106）的体外抗菌活性（2）,16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（2）,16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（2）,产ESBLs或AmpC酶细菌的判定,阴沟肠杆菌（1）,头孢哌酮 R头孢他啶 I头孢美唑 S头孢哌酮/舒巴坦 S,产ESBLs或AmpC酶细菌的判定,阴沟肠杆菌（2）,头孢哌酮 R头孢他啶 R头孢美唑 R头孢哌酮/舒巴坦 I替卡西林/克拉维酸 R头孢吡肟 S美洛培南 S,产ESBLs或AmpC酶细菌的判定,阴沟肠杆菌（3）,头孢他啶 R头孢曲松 R头孢西丁 R头孢哌酮/舒巴坦 R头孢吡肟 R伊米配能 S,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素 碳青霉烯类抗生素 对其敏感的非-内酰胺类抗生素(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药,碳青霉烯类药物,亚 胺 培 南/西 司 他 丁,帕 尼 培 南/倍 他 米 隆,美 罗 培 南,比 阿 培 南,碳青霉烯类抗生素,美罗培南对DHP-高度稳定，即提高了抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。可单方使用。,亚胺培南，帕尼培南在临床应用中易被DHP-水解，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或DHP-抑制剂。,抗菌活性比较(G+),8,128,2,8,粪肠球菌（2222）,0.5,0.25,0.06,0.06,化脓链球菌（486）,0.5,32,0.5,1,肺炎链球菌（PR，272）,0.5,1,0.06,0.25,肺炎链球菌（PS，1442）,4,16,0.13,0.25,金黄色葡萄球菌（MS，5258）,Pip/Taz,Czid,IPM,MEM,MIC90（mg/L）,细菌类型和种别（菌株数目）,Infectious Diseases in Clinical Practice,1997,6(5):291-303,抗菌活性比较(G-),NT,64,2,2,不动菌（589）,64,16,8,4,绿脓假单胞菌（5946）,0.06,0.13,0.13,0.03,脑膜炎奈瑟菌（171）,0.5,0.25,4,0.13,嗜血流感杆菌（1829）,2,0.25,4,0.25,奇异变形杆菌（2511）,128,64,1,0.25,阴沟肠杆菌（2590）,16,1,1,0.06,肺炎克雷折杆菌（2911）,4,0.5,0.5,0.06,大肠杆菌（7658）,Pip/Taz,Czid,IPM,MEM,MIC90（mg/L),细菌类型和种别（菌株数目）,Infectious Diseases in Clinical Practice,1997,6(5):291-303,抗菌活性比较(厌氧菌),1,16,0.5,0.5,厌氧陈链球菌,16,128,8,2,难辨梭状芽胞杆菌（256）,1,16,0.25,0.06,产气荚膜梭状芽胞杆菌（462）,8,128,1,0.5,脆弱拟杆菌（1868）,Pip/Taz,Czid,IPM,MEM,MIC90（mg/L),细菌类型和种别（菌株数目）,Infectious Diseases in Clinical Practice,1997,6(5):291-303,药代动力学参数比较,73.1,74.1,66.9,投药1.0g,40.0,38.8,30.1,投药0.5g,曲线下面积（mgh/L),/,11.6,17.8,稳态分布容量,65,52-67,55,投药1.0g,42,35,26,投药0.5g,血浆峰浓度（mg/L),0.84,0.93,0.96,半衰期,/,13-12,2,血清蛋白结合率（%）,亚胺培南(1g),美罗培南(1g),动力学变量,西司他丁(1g),Infectious Diseases in Clinical Practice,1997,6(5):291-303,注射用倍能临床研究总结资料,解放军总医院 北京医院 第三军医大学西南医院,一九九八年十一月,倍能与泰能临床疗效（%）比较,0.936,0.380,0.4447,0.9600,0.811,0.9275,1.000,0.869,0.8969,1.000,0.154,0.2019,P,89.83(53/59),89.39(59/66),有效率（%）,55.93(33/59),63.64(42/66),痊愈率（%）,总疗效,总计（125）,62.50(5/8),63.64(42/66),有效率（%）,12.50(1/8),9.09(1/11),痊愈率（%）,总疗效,其他感染（19）,100(13/13),100(17/17),有效率（%）,84.62(11/13),82.35(14/17),痊愈率（%）,总疗效,泌尿系统感（30）,92.11(35/38),92.11(35/38),有效率（%）,55.26(21/38),71.05(27/38),痊愈率（%）,总疗效,呼吸道感染（76）,对照组（59例）,试验组（66例）,喹诺酮类抗菌药物,喹诺酮类药物的优点,如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星、莫西沙星、加替沙星，其中绝大多数国内已能生产。,应用喹诺酮药物应注意的问题,（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。（3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。,应用喹诺酮药物应注意的问题,（4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。（5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。(6）是否会对环境生态产生不良影响？,theophylline concentration(ug/ml),Theophylline+enoxacin,theophylline,(time:hour),Comparison of serum theophylline concentration-time curve of proenoxacin and postenoxacin,儿童是否可以应用的争论,毒副作用的原因？产生耐药的顾虑?“儿童”的年龄界限?,喹诺酮的传统分类,喹诺酮的新分类方法,90年代以后开发的喹诺酮类药物,副作用明显的几种药物,替吗沙星格帕沙星曲代沙星司帕沙星洛美沙星氟罗沙星依诺沙星,新喹诺酮对G-杆菌的活性,一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。,为何新喹诺酮适合社会获得呼吸道感染的治疗,对常见致病原的活性非典型致病原的增多与-内酰胺大环内酯的比较,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,解放军总医院大肠杆菌耐环丙沙星的增长,(),耐 药 率,李家泰报告1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕杀星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种药物，基本尚未在我国开始使用，但其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。,耐环丙沙星大肠杆菌,正确评价与合理应用喹诺酮类抗菌药物 刘又宁 中华医学杂志 1996年 浅议应用氟喹诺酮类抗菌药物治疗呼吸系感染的利弊 刘又宁 中华结核和呼吸杂志 1998,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。,门诊及住院病人大肠杆菌对环丙沙星耐药性变化（R+1%）,outpatient,inpatient,抗生素在食用动物中使用目的,治疗预防 由细菌感染引起的疾病，由于食用动物肠道细菌感染常见，故喹诺酮类广泛应用饲料添加剂 促进食用动物的生长，即通过调节其肠道寄生菌，提高饲料的利用率。,各国批准使用喹诺酮种类情况,1、在动物生长促进剂中超量使用；2、自行扩大抗生素使用范围；3、把通过发酵工艺生产的抗生素的菌丝体，都被用作食用动物的饲料。而国外这些菌丝体或是在厂内被焚烧掉或去除活性后使用。4、每年有百吨以上喹诺酮洒在鱼塘内，预防鱼类疾病，刺激生长。,我国食用动物抗生素使用特点,耐药细菌或基因由动物向人类传播,耐药细菌经食物链由动物向人传播,粪便、排泄物,肥料/水,肉食品加工,肉、水产品,谷物、蔬菜,人类胃肠道,食品,农民,环境、水,衣服、手,肉类,耐药细菌由动物向人传播,大肠杆菌：0157 大肠杆菌传播途径：通过家禽、猪粪便食物、水.人类致病：胃肠炎、结肠炎、泌尿生殖系感染耐药特点：喹诺酮类文献报道:沙特阿拉伯：鸡使用喹诺酮类治疗后耐药率上升；荷兰(94年）:杀猪和养猪农民携带耐药菌比率 远大于当地普通农民,由于化肥、农药、抗生素的滥用，我国的食品安全情况令人担忧：孕妇尿检，瘦肉精中毒，抗分支杆菌蛋黄,在我国限制新喹诺酮在某些人群的使用，是否能达到延缓其耐药性发展的目的？,大环内酯类抗生素的新用途,大环内酯类抗生素的分类（1）,分 类 代表性药物 外 文 名 红霉素 rythromycin 甲基红霉素 clarithromycin14员大环内酯 红霉素类 罗红霉素 roxithromycin 氟红霉素 flurithromycyn 地红霉素 dirithromycin15员环大环内酯 氮红霉素类 阿奇霉素 azithromycin,大环内酯类抗生素的分类（2）,分 类 代表性药物 外 文 名 吉他霉素 kitaxamycin 罗他霉素 rokitamycin 交沙霉素 jlsamycin 麦迪霉素 midecamycin16员环大环内酯 醋酸麦迪霉素 miocamycin 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 罗沙米星 rosamycin,某些抗感染以外的作用，14员环或15员环具有，但16员环不具有。,新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较,几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比,14员大环内酯的新用途,1 治疗DPB2 破坏细菌生物被膜3 Crohns 病4 肺纤维化（实验室）5 支气管哮喘（实验室）6 阻止癌的转移（实验室）7 男性生育功能不全？,本例患者克拉霉素治疗效果评价,Mortality Rate of DPB Patients Person TearX 100,Mortality rate,Macrolides sales in Japan,Retrospective Study in Tokyo Area(1988),Previous Therapy,unclear,worsen,poor,37 cases,51.4%,35.1%,EM Therapy,Duration of Therapy 43.2 M,Duration lf Therapy 20.1 M,excellent,48.1%,52 cases,38.5%,good,Fair,Beta-lactam,Aminoglycocid,New-quinolone,Steroids,etc,1.偶然发现2.机理不明3.16员环药物无作用4.15员环首先在我国证明有效5.疗程长，剂量小,DPB的大环内酯方法,阿齐霉素对铜绿假单孢菌生物被膜的抑制及其对氟罗沙星增效作用解放军总医院呼吸科 方向群 刘又宁,Pharmacokinetics/Pharmacodynamics抗菌药物投药间隔的新观点,Evaluating antibacterial efficacy using pharmacokinetics and pharmacodynamics,Pharmacokinetics(PK)serum concentrationpenetration to site of infectionPharmacodynamics(PD)susceptibility MICconcentration-vs.time-dependent killingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE),Pharmacokinetic Parameters,Patterns of antibacterial activity,PatternPharmacodynamiccorrelateTime-dependent killing Time above MIC and minimal to moderate(TMIC)persistent effectsTime-dependent killing AUC/MIC ratioand prolonged persistent effects Concentration-dependent AUC/MIC ratiokilling and prolonged orpersistent effects Peak/MIC ratio,Time-dependent agents,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,Time,Antibacterial concentration(g/ml),2,Drug A,Drug B,Drug A present at concentration of 2 g/ml for 50%of dosing intervalDrug B present at concentration of 2 g/ml for 30%of dosing interval,4,6,8,0,Time above MICCorrelation of serum pharmacokinetics with MIC(susceptibility)of an organism,MIC,Relationship between Time above MIC and bacterial eradication with-lactams in otitis media,Craig&Andes,Pediatr Infect Dis J,1996Dagan et al studies,Concentration-dependent agents,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间,Antibiotic concentration,MIC,Time,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection,the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,24-hr AUC/MIC and Peak/MIC RatiosCorrelation of serum pharmacokinetics with MIC(susceptibility)of an organism,Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S.pneumoniae in immunocompetent animals,Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against Gram-negative bacilli in immunocompromised animals,Fluoroquinolone AUC/MIC90ratios for S.pneumoniae,Adapted from Kelly et al.ICAAC 1998 abstract F-87;Turrnidge 1999 Drugs 38:supp 2:29-36,Effect of increasing concentrations of obramycin(a),Ciprofloxacin(b)and Ticarcillin(c)on the bacterial activity against Pseudomonas Aeruginosa,9,Log10cfu/ml,Time(h),(a),(b),(c),Predictors of Bacterial Eradication:Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profiles,PenicillinsCephalosporinsCarbapenems,QuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycycline,ALL ORGANISMSAmoxicillin2Amox/clav2Cefuroxime axetil1Cefprozil1Cefixime0.5Cefaclor 0.5Loracarbef 0.5Azithromycin0.12Clarithromycin0.25,Pharmacodynamic breakpoints for oral agents used for RTIs,PK/PD breakpoint ug/ml,NCCLSPK/PDS.pneumoniae H.influenzaeALL ORGANISMSAmoxicillin242Amox/clav242Cefuroxime axetil141Cefprozil281Cefixime10.5Cefaclor 180.5Loracarbef 280.5Azithromycin0.540.12Clarithromycin0.2580.25,Pharmacodynamic vs.NCCLSbreakpoints(g/ml),Based on M100-S11,National Committee for Clinical Laboratory Standards,2001;Sinus and Allergy Health Partnership.Otolaryngol Head Neck Surg 2000;123(supp 1 part 2):S1S32.,Susceptibility of US Isolates at PK/PD breakpoints,Percentage of strains susceptibleAgentS.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalisAmox/clav9097100Amoxicillin906114Cefaclor2725Cefixime5799100Cefpodoxime639964Cefprozil64186Cefuroxime647937Cefdinir 6197100Azithromycin670100Clindamycin*89NANADoxycycline762096Levofloxacin99.810099TMP/SMX*57759,Based on M100-S11,National Committee for Clinical Laboratory Standards,2001;Sinus and Allergy Health Partnership.Otolaryngol Head Neck Surg 2000;123(supp 1 part 2):S1S32.Jacobs M.(unpublished),氨基甙类抗生素的投药方法与疗效和毒性的关系,Percent Efficacy of OD vs BID or TID Dosing of Aminoglycosides,BID OR TID,OD,Impact of High Frequency Audiometryon Incidence of Ototoxicity with Netilmicin,Alteration inAuditory Function Once Daily X3 Daily p-value250-6000 HZ 0/19 2/19 0.210,000-18,000 HZ 3/19 9/19 0.05,Tuflana.Scand J Infect Dis 1991;Supp74:249,Percent Nephrotoxicity of OD vs BID or TID Dosing of Aminoglycosides,BID OR TID,OD,国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。我们的动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（1）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（2）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（3）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（4）,给药前 给药后 2周 给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（5）,给药前 给药后 2周 给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（6）,给药前 给药后 2周 给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（7）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（8）,给药前 给药后 2周 给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（9）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药的耳毒性比较,日剂量单次给药组豚鼠耳蜗铺片毛细胞形态（SDH染色，20倍）,日剂量两次给药组豚鼠耳蜗铺片毛细胞形态（SDH染色，20倍）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药的耳毒性比较,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,如何确定抗感染药物的投药间隔？,1.-内酰胺抗生素2.氨基甙类抗生素3.喹诺酮类药物,抗感染药物的局限性,一般状态的改善：脏器功能、营养、水电解质平衡引流：化脓感染、肺脓肿、脓胸全身衰竭的危重患者抗感染药很难奏效,抗感染药物通过人体免疫机制来起作用，不能忽视全身治疗,人类的健康离不开细菌。健康人有500多种细菌，数量是1014，重量达2-4磅，数目比人的细胞还多。其中99%的细菌寄生在肠道，如大肠杆菌20分钟就繁殖一代。,细菌是天然存在的微生态的一部分,皮肤肠道上呼吸道尿道生殖道,治疗剂量的一切抗生素,显著抑制,正常菌群,抗生素是把双刃剑，在为人类造福的同时，也给人类带来了很大的麻烦,耐药菌的产生与传播，毒副作用，链霉素依赖分支杆菌，万古霉素依赖肠球菌。,抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，前者是人工的，后者是天然的。在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。当前耐药菌株产生的速度远远超过抗生素研制速度，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。“人定胜天”，只是一种美好的幻想。,合理应用抗感染治疗，限制其滥用是有关全人类的重大问题,在美国买一支枪要比买一支抗生素容易得多一青年学者在实验室将耐万古霉素的基因从肠球菌转移到金葡菌，受到广泛指责抗生素后时代的到来尚需时日,