传出神经系统药理概论课件.ppt

,1,第五章 传出神经系统药理概论 第一节 概述 一、传出神经系统的分类1、解剖学分类 分为运动神经和植物神经。,2,2、按传出神经末梢所释放递质分类（1）乙酰胆碱递质（ACh）（2）去甲肾上腺素递质（NA）（3）多巴胺递质（DA）神经分类（1）胆碱能神经（2）去甲肾上腺素能神经,3,第二节 传出神经系统的递质及受体 当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从末梢释放出化学传递物，称为递质。通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体，发生效应。一、传出神经系统的递质 1.递质的生物合成与贮存(1)去甲肾上腺素(NA)的生物合成 NA是在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中即开始进行。酪氨酸随血液进入神经元后，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴，再经多巴脱羧酶的催化，脱羧后生成多巴胺，后者进入囊泡中，经多巴胺-羟化酶的催化，转变为去甲肾上腺素。NA与ATP的嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中。,4,5,(2)乙酰胆碱(ACh)的生物合成 ACh主要在胆碱能神经末梢形成，与其合成有关的酶和辅酶有胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A在胞质液内促进胆碱形成乙酰胆碱。乙酰胆碱形成后，即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。,6,7,2.递质的释放（1）胞裂外排 当神经冲动到达末梢时Ca2+内流促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内的递质（NA、ACh）排出至突触间隙，产生效应。（2）量子化释放 当神经冲动到达末梢时，200300个以上囊泡（量子）可同时释放，由于释放ACh量子剧增引起动作电位而产生效应。（3）其他释放机制 药物被摄取进入囊泡内置换出NA。,8,3.递质的消失（1）乙酰胆碱作用的消失主要是被神经突触部位的胆碱酯酶水解。（2）去甲肾上腺素主要靠突触前膜将其摄取入神经末梢内而使作用消失；这种摄取称为摄取1。其摄取量为释放量的75%95%，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为摄取2。此种摄取之后，即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏。此外，有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMT和MAO所破坏。,9,二、传出神经系统的受体 能与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体。对毒蕈碱敏感的胆碱受体，称为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）。对烟碱敏感的胆碱受体，为烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体。肾上腺素受体又可分为肾上腺素受体和肾上腺素受体。,10,三、传出神经按递质的分类 1.胆碱能神经合成ACh，兴奋时末梢释放ACh。（1）全部交感神经和副交感神经的节前纤维；（2）运动神经；（3）全部副交感神经的节后纤维；（4）极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。2.去甲肾上腺素能神经合成NA，兴奋时释放NA。几乎全部交感神经节后纤维都属此类。,11,四 传出神经系统受体功能及其分子机制1、M胆碱受体 M受体属于与鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联的超级受体。M受体激动后与G蛋白偶联，进而激活磷脂酶C，增加第二信使的形成,而产生一系列效应。2、N胆碱受体 N胆碱受体属于配体门控离子通道型受体，与配体结合就能直接使通道开放,而产生一系列效应。3、肾上腺素受体 肾上腺素受体属于受体操纵性离子通道型受体，可使受体操纵性离子通道开放，从而产生效应。如受体激动使Ca2+通道开放，Ca2+进入细胞而产生各种生理效应。,12,第三节 传出神经系统的生理功能 传出神经系统药物的药理作用不外是影响传出神经系统的功能(或拟似作用，或拮抗作用)。因此，熟悉两大类传出神经系统的生理功能，再结合各药的特性，就容易掌握每个药物的药理作用。多数器官同时接受上述两大类传出神经的双重支配。去甲肾上腺素能神经兴奋时，可心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能变化，有利于机体适应环境的急聚变化。胆碱能神经兴奋时，节前与节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时，基本上表现与上述相反的作用，有利于机体进行休整和积蓄能量。传出神经的受体-效应表见书 P57-58,13,第四节 基本作用及其分类 一、传出神经系统药物的基本作用（一）直接作用于受体 许多药物能直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合。如果结合后产生与递质相似的作用，就称激动药。如果结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，相反，却能妨碍递质与受体的结合，产生与递质相反的作用，就称为拮抗药。,14,（二）影响递质 1.影响递质的释放 有些药物（麻黄碱）可促进递质的释放；有些药物（可乐定）可抑制递质的释放。2.影响递质的转运的贮存 有些药物可干扰递质NA的再摄取，如利舍平可抑制囊泡的再摄取。3.影响递质的转化 乙酰胆碱可是被胆碱酯酶水解，因此胆碱酯酶抑制剂就可干扰乙酰胆碱的代谢。二、传出神经系统药物的分类 传出神经系统药物可按其作用性质（激动受体或阻断受体）和对不同类型受体的选择性进行分类P59-60。,15,第六章 胆碱受体激动药 胆碱受体激动药能与胆碱受体结合，激动受体，产生与乙酰胆碱相似的作用。胆碱受体激动药分为M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。第一节 M胆碱受体激动药 乙酰胆碱（ACh）ACh是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用十分广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。但了解其生理、药理作用，将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理。,16,药理作用 1、M样作用 静脉注射小剂量ACh即能激动M受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起全身血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋、心率减慢、瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。2、N样作用 剂量稍大时，ACh也能激动N胆碱受体，产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。ACh还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。（见书P62-63）,17,卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）（carbachol）卡巴胆碱的化学结构和作用都与ACh相似，能直接激动M和N受体，也可促进胆碱能神经末梢释放ACh而发挥间接作用。卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较ACh长。卡巴胆碱对膀胱和肠道作用最明显，可用于手术后腹气胀和尿潴留。副作用较多，加以阿托品对它的解毒效果差，故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼，引起缩瞳以降低眼内压。,18,毛果芸香碱（匹鲁卡品）是从毛果芸香属植物中提出的生物碱。药理作用 能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。但其毒性大，属于剧毒类药，除非在特殊情况下全身用药（抗胆碱药阿托品中毒的抢救）。毛果芸香碱对眼和腺体的作用最明显，对心血管系统则无明显作用。1、对眼的作用（1）缩瞳虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔扩大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。,19,（2）降低眼内压房水的生成是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血流（图6-1，6-2）。毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。,20,图6-1 M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用 上：胆碱受体阻断药的作用 下：胆碱受体激动药的作用 箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向,21,（3）调节痉挛（看近物清楚）视近物时，通过晶状体聚焦，使物体能成像于神经网膜上，从而看清近物。称为调节。眼睛的调节主要取决于晶状体的曲度变化。晶状体囊富有弹性，使晶状体有略呈球形的倾向，但由于睫状小带（悬韧带）向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。睫状小带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以胆碱能神经（动眼神经）支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或用拟胆碱药如毛果芸香碱时使环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只适合于视近物，而看远物则难以使其清晰地成像于视网膜上；故看近物清楚，看远物模糊。拟胆碱药的这种作用称为调节痉挛。2 对腺体的作用 吸收后能激动腺体的M胆碱受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。,22,临床应用 1、青光眼（1）闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）患者前房角狭窄，眼内压增高。2%以下毛果芸香碱能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状。（2）开角型青光眼（慢性单纯性青光眼）有一定的疗效，因它无前房角狭窄和闭塞情况，而是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。毛果芸香碱可通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。2、虹膜炎 与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。,23,第三节 N胆碱受体激动药 烟碱 是N胆碱受体激动药的代表，它是烟叶的重要成分。作用很复杂，既作用于N1受体，也作用于N2受体，此外，尚可作用于中枢神经系统，而且具有小剂量激动，大剂量阻断N受体的双相作用。因此无临床治疗应用价值，但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理中具有重要意义。,24,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 第一节 胆碱酯酶 胆碱酯酶(ChE)一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（AChE）。此酶对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。一般常简称为胆碱酯酶。胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。,25,第二节 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用。抗胆碱酯酶药可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明；一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。一、易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性,26,药理作用 1、对眼的作用 有缩瞳、降低眼内压、调节痉挛等作用。2、对胃肠道平滑肌的作用 不同药物对胃肠道平滑肌的作用不同。如新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用于。3、对骨骼肌神经肌肉接头的作用 认为抗胆碱酯酶药可逆转由竞争性神经肌肉阻滞剂引起的肌肉松弛，并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。4、其他作用 对腺体、对心血管系统都有一定的作用。,27,（二）常用易逆性抗胆碱酯酶药 1、新斯的明 作用机制 新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M和N样作用。其结构中的季铵阳离头以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合，生成胆碱酯酶和新斯的明复合物。由复合物进而裂解成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和复活的胆碱酯酶，酶的活性才得以恢复 药理作用及特点 1、结构中具有季铵基困极性大,28,（1）故口服吸收少而不规则。（2）不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。（3）不易透过角膜进入前房，故对眼的作用也较弱。2、对不同的平滑肌作用不同（1）对骨骼肌的兴奋作用最强；因为 A、抑制胆碱酯酶；B、直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体；C、促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。（2）对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；（3）对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱。但新斯的明抑制胆碱酯酶使迷走神经的兴奋性提高，心律下降。,29,临床应用 1、重症肌无力 其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%90%。利用新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，皮下或肌内注射新斯的明后，可使症状减轻。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。,30,2、腹气胀和尿潴留 新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。3、阵发性室上性心动过速 在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，新斯的明通过拟胆碱作用使心室频率减慢。4、用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒 不良反应 副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动、瞳孔缩小等M、N样作用，其M样作用阿托品可对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者、心动过缓患者。,31,2、吡斯的明 作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。3、毒扁豆碱又名依色林 为叔胺类化合物。易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。滴眼后5分钟即出现缩瞳，眼内压下降作用可维持12天，调节痉挛现象消失较快。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中毒。安贝氯铵 主要用于重症肌无力，不良反应和应用时注意事项与新斯的明相似。加兰他敏 可用于重症肌无力，但疗效较差，也用于脊髓前角灰白质炎（小儿麻痹症）后遗症的治疗。依酚氯铵 常用于诊断重症肌无力,32,二、难逆性抗胆碱酯酶药一有机磷酸酯类 有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很大。中毒机制 有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,33,中毒途径 有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发，因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时，也可引起全身性中毒。中毒表现 一、急性毒性 有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。1、M 样症状（属于轻度中毒）（1）眼瞳孔缩小、视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。（2）腺体分泌增多，引起流涎、出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。,34,（3）呼吸系统 支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。（4）胃肠道 由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。（5）泌尿系统 严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。（6）心血管系统 M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。,35,2、N样症状（属于中度中毒）交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。（1）N1受体激动主要兴奋症状是胃肠道、腺体、眼等方面，是胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。（2）N2受体激动则表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。,36,3、中枢神经系统症状（属于重度中毒）有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。二、慢性毒性 多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。,37,第三节 胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯磷定。碘解磷定又称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，也不稳定。药理作用 碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其带正电荷的季铵氮即与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。,38,磷酰化胆碱酯酶水解率很低与PAM作用后产生复合物，后者进一步裂解成胆碱酯酶和磷酰化解磷定，胆碱酯酶因而复活。此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。,39,解毒疗效 碘解磷定使酶复活的效果因不同有机磷酸酯类而异，例如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，而对乐果中毒则无效。因乐果中毒时所形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，几乎是不可逆的，加以乐果乳剂含有苯，可能同时有苯中毒。碘解磷定类恢复酶活性作用对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物神经系统功能的恢复较差。对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）似也有疗效。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。,40,不良反应 一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快（大于500mg/min）和剂量超过2g时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。偶有咽痛和其它碘反应。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶作用和神经肌肉阻滞作用，加重有机磷酸酯类的中毒程度。氯磷定（PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。特别适用于农村基层使用和初步急救。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。,41,第四节 有机磷酸酯类中毒的防治 急性中毒的治疗（1）迅速消除毒物以免继续吸收 发现中毒时，应立即将患者移出有毒场所。对经皮肤侵入的中毒者，应清洗皮肤，最好用温水和肥皂彻底清洗。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并立即以微温的2%碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，因敌百虫在碱性溶液中可转化成敌敌畏而增加毒性。眼部染毒，可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟。,42,（2）积极使用解毒药 须及早、足量、反复地注射阿托品，阿托品能迅速解除有机磷酸酯类中毒时的M样症状，缓解呼吸道和胃肠道平滑肌的兴奋性；也能解除一部分中枢神经系统中毒症状，使昏迷病人苏醒。此外，大剂量阿托品还具阻断神经节作用，从而对抗有机磷酸酯类的兴奋神经节的作用。但阿托品对N2受体无效，因此不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻痹也无效，也无复活胆碱酯酶作用，疗效不易巩固。因此须与胆碱酯酶复活药合用。但在两药合用时，当胆碱酯酶复活后，机体可恢复对阿托品的敏感性，易发生阿托品中毒。因此，两药合用时，应适当减少阿托品的剂量。,43,第八章 胆碱受体阻断药（）M胆碱受体阻断药 第一节 阿托品和阿托品类生物碱 胆碱受体阻断药能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。阿托品药理作用、作用机制、临床应用 阿托品能竞争性拮抗乙酰胆碱或胆碱受体激动药对M受体的激动作用。阿托品与M受体结合，因内在活性很小，一般不产生激动作用，却能阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与受体结合，结果拮抗了它们的作用。且M受体分布极广，所以阿托品的作用非常广泛。利用某一作用为治疗目的时，其它作用则成了不良反应。因此阿托品的作用多、用途多、不良反应多。,44,1腺体 阿托品因阻断M受体而抑制腺体分泌；其中唾液腺和汗腺最敏感，在用0.3mg阿托品时，就显著受抑制，引起口干和皮肤干燥，同时对泪腺和呼吸道分泌也大为减少。较大剂量可减少胃液分泌，但对胃酸浓度影响较小，因胃酸分泌还受体液因素如胃泌素的调节，同时又因胃中HCO3-的分泌也受到抑制。阿托品抑制腺体分泌可用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，也可用于严重的盗汗和流涎症。,45,2眼（1）扩瞳阿托品松弛瞳孔括约肌，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势，从而扩瞳。（2）眼内压升高由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼内压升高倾向患者。（3）调节麻痹阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，折光度减低，只适于看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上，故看近物模糊不清，这一作用称为调节麻痹。,46,对眼的用途（1）虹膜睫状体炎0.5%1%阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息，有利于炎症的消退；同时还可预防虹膜与晶体的粘连。（2）检查眼底如需扩瞳，可用阿托品溶液滴眼，但因其扩瞳作用可维持12周，调节麻痹也可维持23天，视力恢复较慢，目前常以作用较短的后马托品溶液取代之。（3）验光配眼镜阿托品类可使睫状肌的调节功能充分麻痹，使晶状体固定，以便正确地检验出晶状体的屈光度，但阿托品作用持续时间过长，现已少用。只有在儿童验光时，仍用之。因儿童的睫状肌调节机能较强，须阿托品发挥充分的调节麻痹作用。,47,3平滑肌 阿托品能松弛许多内脏平滑肌，特别是对过度活动或痉挛的内脏平滑肌，松弛作用更显著。（1）它可抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛，可降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛；（2）对膀胱逼尿肌也有解痉作用；（3）对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。阿托品对子宫平滑肌影响较小。用于解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏胶痛，如胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频、尿急等，疗效较好。对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差。在治疗这两种绞痛时，常和吗啡类镇痛药合用。用阿托品治疗遗尿症，是利用其松弛膀胱逼尿肌的作用,48,4心脏（1）心率 A 治疗剂量阿托品（0.5mg）在一部分病人可使心率轻度短暂地减慢。B 较大剂量（12mg）则阻断窦房结起搏点的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加速，加速程度取决于迷走神经张力；在迷走神经张力高的青壮年，心率加速作用显著。（2）房室传导 阿托品能拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。但在心肌梗塞时，要慎用阿托品，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能会激发室颤。用于缓慢型心律失常 临床上常用阿托品治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常，还可用于治疗继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节律。,49,5血管与血压 A 治疗量阿托品对血管与血压无显著影响，这可能因许多血管缺少胆碱能神经支配。B 大量阿托品有解除小血管痉挛的作用，尤其以皮肤血管扩张为显著，可产生潮红温热。扩血管作用的机制未明，但与抗M胆碱作用无关，可能机体对阿托品所引起的体温升高的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩张血管的作用。用于抗休克 对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大剂量阿托品治疗，可能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。对于休克伴有心率过速或高烧者，不用阿托品。,50,6中枢神经系统 随着剂量增加中枢神经系统越来越显著。小剂量无影响，较大剂量12mg可较度兴奋延髓和大脑，25mg时兴奋加强，出现焦虑不安、多言、谵安；中毒剂量（如10mg以上）常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，也可由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。阿托品还用于解救有机磷酸酯类中毒。不良反应及中毒 阿托品的作用广泛，不良反应也多。0.5mg：轻微心率减慢，略有口干及乏汗；1mg：口干，心率加速，瞳孔轻度扩大；2mg：心悸，显著口干，瞳孔扩大，有时出现视近物模糊；,51,5mg：上述症状加重，语言不清,烦躁不安,皮肤干燥发热,小便困难,肠蠕动减少；10mg以上：上述症状更重，脉速而弱，中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，出现谵安、幻觉、惊厥等。严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹等。中毒的解救除洗胃排出胃内药物等措施外，可注射新斯的明、毒扁豆碱或毛果芸香碱等。当解救有机磷酸酯类的中毒而用阿托品过量时，当然不能用新斯的明、毒扁豆碱等抗胆碱酯酶药。中枢症状明显时，可用安定或短效巴比妥类，但不可过量，以避免与阿托品类药的中枢抑制作用产生协同作用。禁忌证 青光眼及前列腺肥大者禁用。老年人慎用。,52,山莨菪碱山莨菪碱是从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱（654-1），人工合成品（654-2）。特点1、脂溶性小（极性大），对中枢作用小。2、抑制唾液分泌和扩瞳作用则仅为阿托品的1/201/10。所以比较与阿托品副作用小选择高。3、对平滑肌解痉作用好。（1）对血管平滑肌解除血管痉挛，改善微循环适用于感染中毒性休克。（2）对内脏平滑肌能缓解内脏平滑肌绞痛（如胃肠平滑肌绞痛等）,53,东莨菪碱 特点（与阿托品比较）1、脂溶性大（极性小），易进入中枢而拮抗中枢的ACh，小剂量镇静；大剂量催眠。阿托品无此作用。2、外周及心血管作用较弱。但抑制腺体分泌、扩瞳作用较强。用途 1、麻醉前给药 2、抗晕动病及妊娠呕吐及放射病呕吐。可能和抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层及抑制胃肠道蠕动有关，与苯海拉明合用以增加效果。防晕作用预防性给药效果好，如已发生呕吐再用药则疗效差。3、抗震颤麻痹 可缓解流涎、震颤和肌肉强直，可能与其拮抗中枢神经的乙酰胆碱作用有关。4、有资料报道东莨菪碱对机磷酸酯类中毒效果优于阿托品。因其兴奋呼吸中枢较强，能对抗乙酰胆碱的烟碱样作用，所以对肌震颤有效。,54,第二节 阿托品的合成代用品 由于阿托品用于眼科作用太持久，用于内科，副作用又较多，针对这些缺点，通过改变其化学结构，合成了不少代用品，主要有扩瞳药、解痉药和选择性M受体亚型阻断药。一、合成扩瞳药（见书）二、合成解痉药三、选择性M受体亚型阻断药,55,第九章 胆碱受体阻断药（）N胆碱受体阻断药 第一节 N1胆碱受体阻断药神经节阻断药 药理作用 N1胆碱受体阻断药能选择性地与神经节细胞的N1胆碱受体结合，竞争性地阻Ach与受体结合，使Ach 不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药。神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。例如交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果常使血压显著下降。又如在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。,56,临床应用 神经节阻断药在过去曾用于治疗高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且其降压作用过强过快，故现已少用于治疗高血压，主要用于麻醉辅助药以发挥控制性降压作用。曾经应用的神经节阻断药有季铵类的六甲又铵以及非季铵类的美加明和咪噻吩等。,57,第二节 N2胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药 N2胆碱受体阻断药（也称骨骼肌松弛药），简称肌松药，阻断神经肌肉接头的N2胆碱受体妨碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛，这类药一般用于外科手术前，作为麻醉辅助剂，可减少麻醉药的用量，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。根据其作用方式的特点，可分为除极化型和非除极化型两类。一、除极化型肌松药（非竞争性肌松药）琥珀胆碱 作用机制 占据N2受体并激动受体，但结合强，水解慢，使运动终板后膜持久的除极化，神经冲动到达时兴奋不能传递，同时又阻碍了乙酰胆碱和N2胆碱受体相结合，导致骨骼肌松弛。,58,除极化型肌松药的特点是：常先出现短时的肌束颤动。这是由于不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。连续用药可产生快速耐受性。抗胆碱酯酶药新斯的明不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之（既过量中毒无特殊的解毒药）。在临床用量时，并无神经节阻断作用所以不会引起血压下降。静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，故适用于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作静脉滴注适用于较长时手术。禁忌症：高血钾、青光眼、白内障晶体摘除术患者忌用氨基甙类、多肽类抗生素也有肌松作用。两药合用易致呼吸麻痹慎用。过量致呼吸肌麻痹，用时必须备有人工严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。,59,二、非除极化型肌松药（竞争型肌松药）筒箭毒碱作用机制 能与ACh同时竞争N2胆碱受体，但不能激动受体，仅占领受体，阻碍乙酰胆碱和N2胆碱受体相结合，使终板膜不能除极化引起骨骼肌松弛。竞争型肌松药的作用特点是：在同类阻断药之间有相加作用。吸入性全麻药（特别如乙醚等）和氨基苷类抗生素（如链霉素）能加强和延长此类药物的肌松作用。与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量时可用适量的新斯的明解毒。,60,兼有程度不等的神经节阻断作用，可使心率减慢，血压下降。肌松时无肌束颤动。静脉注射作用快而短暂。个体差异大，高敏反应多，剂量难掌握，小于10岁儿童不用禁忌症：重症肌无力，支气管哮喘，严重休克患者禁用。以上两类肌松药在使用时，最好同时配备人工呼吸机，以便人工呼吸抢救。,61,第十章 肾上腺素受体激动药第一节、受体激动药 一、肾上腺素（adrenaline，Adr）1.来源：由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌 药用 动物肾上腺提取 由人工合成 2.药效学：口服无效，部分被碱性肠液所破坏 通过第一关卡效应大部分失活。只能肌肉注射、皮下注射，或心室注射 3.作用：同时激动，受体 其中1=2,62,效应（1）心血管 血管：体内各部分血管肾上腺素受体种类和密度不相同，因此对各部位血管的作用也不同，该血管受体分布多，则收缩作用占主要，若2受体分布多，可出现舒张效应，如 皮肤，粘膜血管 最强 肾血管 收缩 显著 脑血管，肺血管 差舒张 骨骼肌血管 冠脉血管机制 兴奋2受体 兴奋心脏产生腺苷扩张冠脉,63,至于肾上腺素对血管作用而引起外周变化，与剂量有关。小剂量2效应占优势，血管舒张，外周阻力 大剂量效应占优势，血管收缩效应舒张效应外周阻力，血压 当应用受体阻断药阻断受体之后，再用肾上腺素则出现血压 心脏 兴奋1受体收缩力，传导，心输出量，心率，耗氧量，肾上腺素兴奋心脏作用快，因此它是一个强效的心脏兴奋药，是临床急救中的最常用的药物之一。但它 A、提高心肌代谢，心肌耗氧量，可使冠心病患者诱发心绞痛 B、心肌兴奋性，静脉注射快可出现心律失常,64,（2）支气管A、兴奋支气管平滑肌上的2受体使之舒张，且作用强大 B、兴奋支气管粘膜血管的受体使之收缩渗出有利于消除支气管粘膜水肿。C、抑制支气管内肥大细胞使组胺、白三烯等过敏介质释放所以有利于消除支气管痉挛及粘膜水肿,65,4、用途1）变态反应性疾病支气管哮喘，危急情况下使用，可皮下注射、稀释后iv、喷雾给药过敏性休克：休克时主要是由于血压，心跳微弱，支气管痉挛，呼吸困难。Adr可使血压，兴奋心脏，支气管舒张，抑制过敏介质释放。可皮下注射，肌注，稀释后缓慢静注。除此，对其它速发型变态反应也能迅速缓解症状。2）心脏骤停：主要是意外情况，如溺水、电击、药物中毒、全麻药过量等。,66,因肾上腺素可兴奋窦房结，增加（快）传导，加强心肌的收缩力，因此可用于心脏骤停，一般作心室内注射，并配合人工呼吸和心脏挤压。但对电击及卤素类全麻药所致的心脏骤停，应先用除颤器或利多卡因除颤，因此时伴有心室颤动。3）和局麻药配伍 为了延长局麻药的作用时间，减少吸收中毒，可利用肾上腺素收缩血管的作用，两药合用，达到以上目的，因局麻药自身可扩张血管。5、禁忌症：高血压，冠心病，甲亢，器质性心脏病，脑血管硬化患者忌用。6、不良反应,67,二、麻黄碱：特点：1、作用 1)兴奋受体的作用，类似肾上腺素，=1=2 2）可促进NA和DA的释放 由1）2）产生的效应类似Adr，但更弱，更慢，更持久 3）P.O.有效，化学性质稳定，在胃肠道不易被破坏 4）具有中枢兴奋作用，会产生不安，失眠，可用镇静催眠药对抗。5）具有快速耐受性，其产生的原因为 受体逐渐被饱和 递质逐渐被耗竭,68,2、用途：1）预防哮喘的发作及轻症的治疗松驰支气管平滑肌2）防止低血压，如防治硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉（腰麻）引起的低血压。3）充血性鼻塞兴奋受体，收缩粘膜血管，减轻粘膜水肿,69,第二节 受体激动药 去甲肾上腺素（NA）1、体内过程1）P.O.无效，因为易被消化道 MAO破坏易被碱性消化液破坏能强烈收缩消化道血管，致NA难以吸收，所以除了用于上消化道出血时口服外，其它用途不能口服只能（一般）i.v，因i.m，可使局部血管剧烈收缩而引起局部组织坏死。2）作用短暂迅速被摄取和代谢3）忌和碱性药物配伍在碱性液中易被氧化破坏2、作用：1，2=03、效应：,70,主要是心血管效应1）心脏1受体兴奋，使心肌收缩力，收缩压，传导，反射性引起心率，耗氧量，但上述作用弱于Adr2）血管受体兴奋，可使小动脉，小静脉收缩，收缩强度如下：皮肤粘膜血管肾血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管但可使冠状血管舒张，冠脉血流量，是由于心脏兴奋，心肌代谢产生腺苷，而舒张冠脉血管。但对冠心病患者去甲肾上腺素可使冠脉血流量减少3）血压由于兴奋受体和1受体，使收缩压，舒张压，平均血压,71,4、用途：1）低血压：如某些药物中毒或腰麻所引起的低血压，此时，交感神经冲动减弱，使体内Adr和NA释放减少，血管扩张引起血压下降，立位时更易产生体位性低血压，利用NA收缩小动脉，小静脉，兴奋心脏，使收缩压维持12kPa(90mmHg)左右，以保证心、脑、肾等重要器官的血液供应。2）休克：A、主要是神经性休克（产生原因总低血压）B、其它休克的早期利用NA升压作用，保证心脑肾的供血。但休克中，后期不能用反而会加重微循环障碍。3）上消化道出血 P.O强烈收缩上消化道血管而止血。,72,5、不良反应1）大剂量可引起心悸、异位节律点兴奋性提高，引起心律失常，但较Adr弱。2）急性肾功能衰竭 过量或长时间给药由于收缩肾血管肾血流量尿少、无尿急性肾功能衰竭（肾实质损伤）3）局部组织缺血坏死 滴注时间过长，浓度过高或药液外漏，可引起局部组织缺血坏死，出现皮肤苍白疼痛，应立即停药更换给药部位，并用受体阻断药或普鲁卡因浸润注射，以扩张血管4）禁忌症：同Adr,73,间羟胺（阿拉明）其作用类似于NA，1但 A、收缩血管和升压作用较NA弱，持久，可靠，平稳，不忽上忽下 B、副作用少，少引起心律失常和少尿、心悸 C、有多种给药途径，i.m、i.v.d 所以间羟胺是NA良好的代用品，用于各种休克早期和低血压,74,去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林）特点：1、主要激动1受体，=0或很弱作用弱而持久使血管收缩，血压，可用于低血压（腰麻所致低血压）2、减少肾血流量，作用NA，所以少用于抗休克 3、对心脏作用弱，极少引起心律失常，但血压反射性引起心率，能用于阵发性上性心动过速（同新斯的明）4、可兴奋巩膜辐射肌上的受体瞳孔扩大（但较弱