《失代偿肝硬化》PPT课件.ppt

恩替卡韦在HBV相关肝硬化失代偿患者中的应用,主要内容,HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结,主要内容,HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结,HBV相关肝病进展的自然史,急性HBV感染,慢性HBV感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,肝癌,死亡/肝移植,肝硬化失代偿,5年发生率20%,既往或现症HBV感染者约占全世界人口的1/3全球约有3.54亿慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者,5年发生率8%20%,约8%/年,约15%/年,1.J Hepatol.2012 Jul;57(1):167-85.2.J Hepatol.2012 Aug;57(2):442-50.,HBV相关肝硬化失代偿的相关问题,SIRS=全身炎症反应综合征,HBV相关肝硬化失代偿的长期预后如何？,HBV相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，5年生存率仅为14%35%。,HBV相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？,最常见的相关并发症包括腹水（70%）、静脉曲张破裂出血（34.3%）、黄疸（26%）、肝细胞癌（25%）、自发性腹膜炎（7.3%）和肝性脑病（5.2%）。,影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？,发生肝性脑病、血白蛋白 2.8 g/dL、腹水为失代偿首发表现、出现脓毒血症伴SIRS和未抗病毒治疗等因素均可导致该类患者生存率降低。,2.J Hepatol.2012 Aug;57(2):442-50.,失代偿患者的抗病毒治疗原则,2012年欧洲肝病学会（EASL）慢性HBV感染临床指南在HBV相关肝硬化失代偿患者中禁用干扰素（干扰素会使HBV相关肝硬化失代偿患者的细菌感染风险升高）。应使用恩替卡韦等强效核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗。该情况下恩替卡韦剂量应为1 mg/d（而非0.5 mg/d）。接受NAs治疗3 6个月可延缓失代偿肝硬化病情进展，许多患者可因此避免肝移植，在这类患者中，应终身使用NAs。部分病情严重的患者仍需肝移植治疗，在这类患者中持续使用NAs使移植时HBV DNA降至不可测水平可降低移植后HBV复发风险。,1.J Hepatol.2012 Jul;57(1):167-85.,主要内容,HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结,乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的对比研究,3.Hepatology.2011 Jul;54(1):91-100.,研究1,纳入191例肝功能失代偿的慢性乙肝患者,ETV（n=100，1.0 mg/d）,ADV（n=91，10 mg/d）,随机分组,来自52家医疗中心，16岁CTP评分7分HBV DNA 105拷贝/mL既往未接受过ETV、ADV或替诺福韦治疗,最长治疗96周,主要研究终点 治疗24周时血清HBV DNA降幅,研究设计,多中心、随机、开放性研究,ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯；CTP评分=Child-Turcotte-Pugh评分,治疗24周时，ETV组HBV DNA降幅显著优于ADV组（治疗差异：1.74 log10拷贝/mL，P 0.0001）在治疗48周内的各时间点，ETV组HBV DNA降低的幅度均优于ADV组,3.Hepatology.2011 Jul;54(1):91-100.,主要结果1,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用,ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯,研究1,3.Hepatology.2011 Jul;54(1):91-100.,主要结果2,HBV DNA300拷贝/ml的患者比例,(n=100),(n=91),P0.001,P0.001,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用,治疗24周和48周时，ETV组HBV DNA 300拷贝/mL的患者比例明显高于ADV组（P均0.001）,ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯,治疗时间,研究1,治疗24周和48周时ETV组终末期肝病模型评分降幅大于ADV组至研究结束时，ETV组进展为HCC的患者比例和累积死亡率低于ADV组（12%vs 20%，23%vs 33%）,3.Hepatology.2011 Jul;54(1):91-100.,主要结果3,失代偿患者接受恩替卡韦治疗的生化学和临床获益,ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯；MELD=终末期肝病模型；HCC=肝细胞癌,研究1,3.Hepatology.2011 Jul;54(1):91-100.,研究结论,乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的对比研究,研究1,在慢性乙肝失代偿患者中，恩替卡韦的抗病毒作用优于阿德福韦酯。接受恩替卡韦治疗的患者生化学指标改善，临床严重程度降低。,研究2,研究设计,HBV相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或拉米夫定的对比研究：荟萃分析,ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定,4.World J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78,结局观察指标：HBV DNA检测不到的患者比例、HBV DNA水平、HBeAg血清学转化、血生化检查结果、CTP评分、耐药和不良反应,恩替卡韦在失代偿患者中的抗病毒作用强于拉米夫定,主要结果1,在治疗12周、24周和48周时，ETV组HBV DNA降至检测不出水平的患者比例高于拉米夫定组。在治疗期间各时点，ETV组患者HBV DNA水平均低于LMV组（P均0.01）。,ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定,4.World J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78,P=0.0004,P0.0001,P0.0001,HBV DNA降至检测不出水平的患者比例（%）,治疗时间,研究2,恩替卡韦在失代偿患者中有效改善生化学指标和严重程度评分,主要结果2,治疗12周、24周和48周时，ETV组患者的总胆红素和CTP水平低于拉米夫定组。,ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定；CTP评分=Child-Turcotte-Pugh评分,治疗期间总胆红素水平（mol/L）,P0.0001,P0.0001,P0.0001,治疗期间CTP水平,P=0.009,P=0.0008,P=0.02,4.World J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78,研究2,研究结论,4.World J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78,HBV相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或拉米夫定的对比研究：荟萃分析,研究2,在HBV相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦的抗病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦有效改善HBV相关肝硬化失代偿患者的总胆红素水平和CTP评分,真实世界研究：恩替卡韦有效降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险,基于两个患者队列的回顾性-前瞻性队列研究,5.Hepatology.2013 Feb 6.doi:10.1002/hep.26301.,研究3,研究设计,恩替卡韦队列（n=1446)慢性乙型肝炎患者恩替卡韦治疗12个月,历史对照队列(n=424）未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者,主要终点：累积肝脏事件发生率*次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡,平均年龄5112岁随访3613个月,平均年龄4113岁随访11431个月,*肝脏事件定义为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和/或肝脏相关死亡,在肝硬化患者中，与未治疗的历史对照队列相比（n=69），恩替卡韦治疗队列（n=482）的各项临床终点风险均降低。,恩替卡韦能有效降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险,主要结果（恩替卡韦队列vs历史对照队列）,5.Hepatology.2013 Feb 6.doi:10.1002/hep.26301.,肝硬化患者发生肝脏事件（A）、肝细胞癌（B）、肝脏相关死亡（C）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线（历史对照队列vs恩替卡韦队列）,恩替卡韦队列,肝脏事件概率,肝细胞癌概率,肝脏相关死亡概率,全因死亡概率,历史对照队列,恩替卡韦队列,历史对照队列,恩替卡韦队列,历史对照队列,恩替卡韦队列,历史对照队列,P=0.001,P=0.036,P0.001,P0.001,研究3,恩替卡韦组病毒持续抑制的患者预后进一步改善,主要结果（恩替卡韦组病毒持续抑制患者vs历史对照）,病毒持续抑制的肝硬化患者累积肝脏事件发生率（P=0.001）、肝细胞癌（P=0.02）、肝脏相关死亡（P0.001）和全因死亡（P0.001）发生率均显著低于对照组。,恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善,肝硬化患者发生肝脏事件（A）、肝细胞癌（B）、肝脏相关死亡（C）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线（历史对照vs病毒未持续抑制的患者vs病毒持续抑制的患者）,病毒未持续抑制,肝脏事件概率,肝细胞癌概率,肝脏相关死亡概率,全因死亡概率,历史对照,病毒未持续抑制,历史对照,P=0.001*,P=0.02*,P0.001*,P0.001*,5.Hepatology.2013 Feb 6.doi:10.1002/hep.26301.,病毒持续抑制,*历史对照vs病毒持续抑制患者P值,病毒持续抑制,病毒未持续抑制,历史对照,病毒持续抑制,病毒未持续抑制,历史对照,病毒持续抑制,研究3,5.Hepatology.2013 Feb 6.doi:10.1002/hep.26301.,恩替卡韦能有效降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险,研究结论,研究3,恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝脏事件、肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡风险。病毒持续抑制的肝硬化患者获益最大。,抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血,6.World J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,研究4,研究设计,观察指标,6.World J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血,主要结果（抗病毒治疗组vs对照组）,研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低（29.1%vs 65.8%，P0.001）Kaplan-Meier分析显示，接受抗病毒治疗的患者无出血时间延长。多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的独立预测因素（HR，11.3；P0.001）。,抗病毒治疗组和对照组出血率（%）,无出血时间的Kaplan-Meier分析,抗病毒治疗,病毒学突破,未抗病毒治疗,随访时间（月）,研究4,6.World J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血,主要结果（不同抗病毒药物之间的比较）,不同抗病毒治疗药物之间的比较显示，ETV组和ADV组出血率显著低于对照组（P 0.001，P=0.006），而LMV组出血率与对照组无统计学差异（P=0.531）4例患者出现病毒学突破（LMV组3例，ADV组1例），出现病毒学突破的患者预后较差（肝功能恶化、出血、死亡）,*与对照组相比,*P0.001,*P0.006,*P=0.531,ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定；ADV=阿德福韦酯；LdT=替比夫定,研究4,6.World J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血,主要结果（不同抗病毒药物之间的比较）,不同抗病毒治疗药物之间的Kaplan Meier分析显示，在治疗的最初2年，各抗病毒药物间无出血概率相近，随时间延长ETV组略显优势。,ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定；ADV=阿德福韦酯,无出血时间Kaplan-Meier分析,无出血概率,随访时间（月）,研究4,6.World J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,研究结论,研究4,抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血,抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血。恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。,小 结,主要内容,HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的安全性特征,7.Hepatology.2011 Jan;53(1):62-72.,研究设计,ETV=恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨,研究5,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的安全性特征,7.Hepatology.2011 Jan;53(1):62-72.,主要结果1,ETV=恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨,治疗48周时达到主要安全性终点的患者比例（%）,耐受失败定义为因不良反应永久停药；血肌酐升高定义为较基线时升高 0.5 mg/dL；血磷降低定义为 2 mg/dL,研究5,两组治疗48周时的主要安全性终点差异无统计学意义（组间P均0.05）。TDF或FTC/TDF组（n=90）患者中有7例出现血肌酐升高或血磷降低，其中1例同时发生血肌酐升高和血磷降低；ETV组（n=22）中仅有1例患者发生血肌酐升高。,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的安全性特征,7.Hepatology.2011 Jan;53(1):62-72.,主要结果2,ETV=恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨,治疗期间的不良事件（AE）发生率（%）,研究5,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的安全性特征,7.Hepatology.2011 Jan;53(1):62-72.,研究结论,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中普遍耐受，不良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。,研究5,随机对照研究,Jia2012Li2010Li2012Lin2011Ma2010Qiu2011Yang2012,4010050,45312621223030,1000000,30382829203130,55.2%22.2%22.6%,2.670.31,22.71无法评估3.220.14,75.75无法评估无法评估11.350.66,196.81无法评估,0.002,0.1,1,10,500,拉米夫定+阿德福韦更优,恩替卡韦更优,在HBV相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦的肾毒性明显低于拉米夫定/阿德福韦联合治疗,8.J Clin Pharmacol.2013 Sep 16.doi:10.1002/jcph.181.,肾功能不全的比较血清肌酐升高的发生率,对7项在中国开展的随机对照临床试验（n=411）进行荟萃分析发现，与拉米夫定/阿德福韦联合治疗相比，恩替卡韦单药治疗显著改善HBV相关失代偿肝硬化患者的CTP评分（P 0.00001），血清肌酐升高的发生率明显降低（P=0.04）。,研究6,HBV相关失代偿肝硬化患者中的耐药风险,一项纳入了22项研究的荟萃分析显示：在HBV相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦治疗1年未出现耐药,9.Aliment Pharmacol Ther.2012 Mar;35(6):674-89,1年时耐药的发生率,2年时耐药的发生率,研究7,小 结,总 结,恩替卡韦在乙肝失代偿患者疗效上的优势包括：-强效抗病毒作用-改善肝功能失代偿相关临床指标-有效降低临床事件风险 改善肝硬化相关并发症恩替卡韦在乙肝失代偿患者安全性上的优势包括：-耐受性良好，不良事件与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。-肾毒性明显低于拉米夫定和阿德福韦联合治疗-耐药风险低，适用于长期治疗,谢 谢,