《药物代谢动力学》PPT课件.ppt

药物代谢动力学,药代动力学简称药动学，是研究机体对药物的处置和作用的科学。应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律。,药代动力学,吸收（absorption）、分布（disribution）、代谢（metablism）和排泄（excretion）:ADME药物处置（disposition）:A+D+M消除（elimination）:D+M药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用的发生、发展和消除；药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗效果的基础，是临床制定给药方案的依据。,药物的体内过程,药物进入循环后，有两种形式：结合型药物：药物与血浆蛋白结合。特点：（1）暂时失去药理活性。（2）体积增大，不易通过血管壁，暂时“储存”于血液中意义：结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用，影响药物作用和作用维持时间长短，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。游离型药物：未被血浆蛋白结合的药物。特点：能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。,药物的体内过程,药物分子的跨膜转运,药物的体内吸收,房室模型,药物消除动力学,体内药量-时间关系,重要药动学参数,特点：顺膜两侧浓度差转运 高 低 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象,被动转运(passive transport),第一节 药物分子的跨膜转运,跨膜转运可分为被动转运和载体转运,被动转运包括:滤过（filtration）、简单扩散（simple diffusion),滤过（filtration）：亲水性的膜孔，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲水孔道；简单扩散（simple diffusion)：绝大多数药物按此方式通过生物膜。又称脂溶扩散（lipid diffusion)，主要与药物的脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性强的药物容易通过。,被动转运,大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响他们的脂溶性。解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液的pH。,药物本身的特性,所处环境,药物在体内扩散速度与药物脂溶性和膜两侧浓度差成正比 药物脂溶性与其解离度有关：非解离型(分子型)药物脂溶 性高，易于通过细胞膜，解离型(离子型)药物脂溶性低，不易通过细胞膜 药物解离度与所在溶液的pH有关，常以pKa表示：当溶液中 药物离子浓度和非离子浓度完全相等，即各占50%时，溶液的 pH值称为该药的离解常数，用pKa表示。,药物解离规律pH=pKa时：解离型=非解离型pHpKa时：弱酸性药物解离型非解离型 弱碱性药物解离型非解离型,简单扩散规律及临床意义弱酸性药物在酸性体液中易于扩散弱碱性药物在碱性体液中易于扩散弱酸性药物在酸性侧(细胞内)浓度低于碱性侧弱碱性药物在酸性侧浓度高于碱性侧弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收弱酸性药物中毒碱化体液(碳酸氢钠)，弱碱性药物中毒酸化体液(氯化铵),载体转运：选择性、饱和性、竞争性1)主动转运消耗能量可以逆浓度差2)易化扩散通道蛋白载体蛋白,载体转运,膜两侧药物浓度差药物分子通透系数(药物脂溶性)细胞膜厚度细胞膜面积血流速度(扩血管药物吸收快）通透量=(C1-C2)膜面积通透系数/膜厚度,影响药物通透细胞膜的因素,药物分子的跨膜转运,药物的体内吸收,房室模型,药物消除动力学,体内药量-时间关系,重要药动学参数,吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程 血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。,影响吸收的主要因素：药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性 给药途径：消化道给药（口腔、胃、直肠）；消化道外给药途径（肌内，皮下，肺等）,第二节 药物体内过程,一、吸收,给药途径,口服首过效应，指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在通过肠粘膜和肝脏时，经受灭活代谢后，而使进入血循环的原形药量减少、药效降低的现象，又称首过代谢，也称第一关卡效应。因此，给药途径不同而使药物效应产生差别的现象在治疗学上有重要意义。吸入局部用药：直肠、皮肤舌下注射：静脉、皮下、肌内,药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的过程(一)影响药物分布的因素1.血浆蛋白结合率,药物 吸收 血液,与血浆蛋白结合(结合型),游离药物(游离型),动态平衡,二、分布,特点：不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性特异性：药物与血浆蛋白之间的相互辨别和选择性结合反应 比如：酸性药物与白蛋白结合，碱性药物与1-糖蛋白结合可逆性：药物与血浆蛋白的结合是可逆的，药物在血液中转运时，结合型与游离型药物快速达到动态平衡。游离型药物透过生物膜血液中游离型药物浓度降低结合型药物，释出游离型药物,竞争性：两种药物竞争结合同一蛋白置换游离型药物浓度增加导致中毒 饱和性：血浆中蛋白有一定的量，与药物的结合有限，因此，药物与血浆蛋白结合具有饱和性。当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时饱和游离型药物急剧增加毒性反应,药物竞争血浆蛋白引起的相互作用香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺药：骨髓抑制,2.器官血流量 药物在各器官组织的分布速度取决于该组织器官血流量和膜通透性,药物,亲和力高的组织,血流丰富器官,3.组织细胞结合(特殊亲和力)碘与甲状腺，硫喷妥钠与脂肪组织，四环素与新形成骨内的钙结合,4.体液pH和药物解离度弱酸性药物：细胞外液浓度细胞内液弱碱性药物：细胞内液浓度细胞外液巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液5.体内屏障血脑屏障(blood-brain barrier)胎盘屏障(placental barrier)血眼屏障(blood-eye barrier),体内屏障简介,血脑屏障脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围基底膜外有星形胶质细胞包围胎盘屏障胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障胎盘屏障对药物转运几无屏障作用(用药禁忌)血眼屏障血与房水、晶状体、玻璃体间屏障多数药物全身给药难以在眼球内达到有效浓度脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物可通过血眼屏障,药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径，以利于排出体外(转化或生物转化),药物代谢的部位：肝 肝外部位：胃肠道、肺、肾、皮肤等,药物代谢后的变化：大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转 化为氢化可的松才有生物活性）,三、代谢（生物转化）,药物在体内转化的两个步骤：I相反应 II相反应 药物代谢物结合物（氧化、水解、还原）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：灭活 形成活性代谢物 产生毒性代谢物。,（一）生物转化方式,葡醛酸、硫酸、甘氨酸等,专一性酶 如ChE(胆碱酯酶),MAO（单胺氧化酶）等非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。,（二）药物代谢酶,代谢酶种类专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)酶诱导剂(enzyme inducer)：巴比妥类、乙醇等 酶抑制剂(enzyme inhibitor)：氯霉素、异烟肼等 酶诱导与酶抑制引起药物相互作用,酶诱导剂,酶抑制剂,P45O(CYP),(+),(-),促进药物代谢,抑制药物代谢,药效降低,延误治疗,药效增强或延长,不良反应增加,酶诱导引起的相互作用苯巴比妥降低双香豆素抗凝作用利福平使口服避孕药避孕失败服用泼尼松、环孢素的器官移植者同服利福平酶抑制引起的相互作用口服甲苯磺丁脲患者同服氯霉素可致低血糖氯霉素与香豆素类合用，可致出血大环内酯类、西咪替丁等可增加第二代抗组胺药(特非那定、阿司咪唑)心脏毒性,药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程,排泄途径,肾脏,消化道,肺脏,汗腺,乳汁,四、排泄,药物分子的跨膜转运,药物的体内吸收,房室模型,药物消除动力学,体内药量-时间关系,重要药动学参数,第三节 房室模型,药动学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。房室模型仅是进行药动学分析的一种抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把机体划分为一个或多个独立单元，可对药物在体内吸收、分布、消除的特性作出模式图，以建立数学模型，揭示其动态变化规律。,假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型,假设药物进入机体后，瞬时就可在血液供应丰富的组织（如血液、肝、肾等）分布达到动态平衡，然后再在血液供应较少或血流较慢的组织（如脂肪、皮肤、骨骼等）分布达到动态平衡，此时可把这些组织分别称为中央室和周边室，即二室模型,多数情况下二室模型能够准确地反映药物的体内过程特征，但一室模型虽然准确性稍差，却比较简单，便于理解、推广、应用，且有些药物用单室模型处理已能满足要求，所以其重要性并不亚于二室模型。,药物分子的跨膜转运,药物的体内吸收,房室模型,药物消除动力学,体内药量-时间关系,重要药动学参数,第四节 药物消除动力学,体内药物浓度因随时间不断变化而不断消除，研究体内药物浓度变化 速率的规律。分为一级消除动力学和零级消除动力学。一级消除动力学（first-order elimination kinetics）是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多；血浆药物浓度低时，单位时间内消除的药物也相应降低。一级动力学消除的药-时曲线在坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，故一级动力学过程也称线性动力学过程（linear kinetics）。,1、消除速率与血药浓度有关，属恒比消除（单位时间内消除的 药物百分率不变）2、药物消除半衰期恒定，与剂量或药物浓度无关。3、绝大多数药物都按一级动力学消除，这些药物在体内经过5 个t1/2后，体内药物可基本消除干净。4、每隔一个t1/2（药物半衰期）给药一次，则体内药量（或血 药浓度）可逐渐累积，经过5个t1/2后，消除速度与给药速度 相等，达到稳态。,一级消除动力学特点：,零级消除动力学,零级消除动力学（zero-order elimination kineics）是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。因在半对数坐标图上的药-时曲线下降部分呈曲线，故称非线性动力学（nonliner kinetics）。通常是因为药物在体内的消除能力达到饱和所致。,零级消除动力学特点,消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用真数表示时量曲线呈直线,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量不成正比，剂量增 加时，AUC明显增加；平均稳态浓度与剂量不成正比,零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。,零级和一级动力学消除的C-T曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图,零级,零级,一级,一级,药物分子的跨膜转运,药物的体内吸收,房室模型,药物消除动力学,体内药量-时间关系,重要药动学参数,第五节 体内药量-时间关系,一、单次给药的药时曲线下面积(AUC),Cmax,Tmax,AUC,药物从体内消除量与进入体内量相等时的血药浓度(steady-state concentration，Css)多次给药后血药浓度达稳态的时间仅取决于药物的t1/2(约4-6个)提高给药频率或增加剂量不能提前达到CssCss的波动与每次用量呈正比首剂加倍可迅速达到Css,二、多次给药的稳态血药浓度,药物分子的跨膜转运,药物的体内吸收,房室模型,药物消除动力学,体内药量-时间关系,重要药动学参数,第六节 药动学重要参数,一、消除半衰期(half life,t1/2)血浆药物浓度下降一半所需要的时间,即药物消除一半时所用的时间，是药动学的又一重要参数。1.一级动力学消除t1/2的计算,t1/2时，,按一级动力学消除的药物，t1/2是一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响,2.零级动力学消除t1/2的计算,t1/2时，,零级动力学的t1/2不是固定值，与血浆药物初始浓度成正比,反映体内药物消除快慢根据t1/2可确定给药间隔，通常为一个t1/2一次用药后经过46个t1/2,药物可从体内基本消除(93.7598.4375%)固定剂量、固定间隔给药，约经46个t1/2基本达到稳态血药浓度(93.7598.4375%)。,t1/2的意义,二、清除率,机体消除器官单位时间内清除药物的血浆容积,即单位时间内有多少毫升血浆所含药物被清除CL=Vd Ke肝肾药物清除率总和，反映肝肾清除功能肝功能改变多影响脂溶性药物的清除率；肾功能改变主要影响水溶性药物的清除率,体内药物分布达到平衡后，根据血浆药物浓度计算该药物分布所需体液容积Vd不代表真正的容积空间血浆蛋白结合率高、与组织亲和力低者Vd小根据某药有效血药浓度及分布容积计算给药量,三、表观分布容积(Vd),使血药浓度立即达到稳态，给予一个较维持剂量大的剂量，称为负荷剂量。,如用药间隔时间为t1/2，则负荷量为给药量的倍量。,四、负荷量(loading dose)：,使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量。,生物利用度(Bioavailability,F)经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的比率。,胃肠液破坏,进入体循环的药量减少,药物,胃肠壁破坏,肝脏破坏,五、生物利用度,经任何途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的 百分率，也指药物进入全身循环的速度 生物利用度指药物从制剂释放后，被吸收进入血液循环的 速度和程度。意义：药物质量评价，选择给药途径。,制剂3无效，制剂1出现中毒浓度，制剂2能保持一定时间的有效浓度，且不致引起中毒反应,两个药学等同(有效成分、剂量、剂型、给药途径均相同）的药品，如它们所含的有效成分的生物利用度无差别,则称为生物等效。应注意不同厂家甚至同一厂家不同批次产品的生物不等效性问题，尤其是治疗指数低的药物,生物等效性(bioequivalence),SFDA（国家食品药品监督管理局）关于生物等效的规定,生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。,药物动力学参数总结,1.药峰浓度(Cmax)：给药后出现的血药浓度最高值。该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标。2.达峰时间(Tmax)：给药后达到药峰浓度所需的时间。该参数反映药物进入体内的速度，吸收速度快则达峰时间短。,3.末端消除速率(Ke)：末端相的血药浓度消除速率常数。将血药浓度取对数，对时间作线性回归后所得斜率值的负数为末端消除速率。4.末端消除半衰期(T1/2)：末端相血药浓度下降一半所需的时间。该参数直观反映了药物从体内的消除速度。末端消除半衰期在数值上与末端消除速率互为倒数，即:末端消除半衰期=0.693/末端消除速率。,5.药时曲线下面积(AUC)：血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。由于药动学研究中血药浓度只能观察至某时间点t，因此AUC有两种表示方式:AUC(0-t)和AUC(0-)，前者根据梯形面积法得到，后者计算式:AUC(0-)=AUC(0-t)+末端点浓度/末端消除速率。6.清除率(CL)：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，单位一般为L/h。该参数是反映机体对药物处置特性的重要参数，与生理因素有密切关系。清除率根据剂量与AUC(0-)的比值得到。,7.表观分布容积(Vd)：药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比例常数，单位一般为L。该参数反映了药物在体内分布广窄的程度，数值越高表示分布越广。表观分布容积在数值上由清除率与末端消除速率的比值得到。8.平均驻留时间(MRT)：药物分子在体内停留时间的平均值，表示从体内消除63.2%药物所需要的时间。当药动学过程具有线性特征时才能计算该参数，其数值通过AUMC(药物与时间乘积对时间t的积分)与AUC(0-)的比值得到。,Thank 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