《药动学3多室模型》PPT课件.ppt

药物与受体动力学,药代动力学与药物基因组学教研室,陈秀杰,第三章 多室模型,隔室模型是一个抽象意义上的模型，理论假设药物的浓度在一个给定的隔室中是均匀的。,单室模型把整个机体看作一个隔室，药物进入体循环后，迅速与体内各个可分布的组织、器官及体液之间达到动态分布平衡。,实际上，体内各部分的血流灌注速度不同，药物与不同组织、器官的亲和力不同，使得药物随血流进入各组织、器官与体液所需要的时间不同。,因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的，但经典的药物动力学为了简化数学处理，把机体中药物分布速度相差不大的组织或体液合并成一个隔室，使机体内的隔室数减少到最低限度。,对某些药物而言，在血浆与体内各可分布部位间的转运交换都较快，以致使从药物吸收入血，到获得分布上的动态平衡只需要较短时间，这段时间可以忽略不计。,因此，这类药物可看作近似地符合单室模型药物动力学，可用单室模型的动力学方法，近似地处理分析药物的体内动力学过程。,但有不少药物被吸收后，向体内各部位分布速度的差异比较显著：药物在一部分组织、器官和体液的分布较快，分布时间可忽略不计，则可近似地把这些组织、器官和体液，连同血浆一起构成一个隔室，称为“中央室”，,把药物分布较慢的组织、器官和体液等部分，称为“周边室”，或称为“外周室”，从而构成“双室模型”，这种在体内形成“中央室”与“周边室”的药物，称为“双室模型药物”。,一般而言，血流丰富，物质交换最方便的一些组织或器官，如心、肝、脾、肺、肾和血浆等归属于“中央室”；,而血流贫乏，不易进行物质交换的组织或器官，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，属于”周边室”。,其它一些组织或器官的划分，要视药物的特性而定。例如，脑组织血流丰富，但它具有亲脂性的屏障，对于脂溶性药物脑组织属于“中央室”，对于极性药物，它属于周边室。,药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运。因此，周边室的作用好似一个与中央室相连接的贮库。,有些药物需要用三室模型来表征，它是二室模型的扩展即由中央室与两个周边室组成。药物以很快的速度分布到中央室（第1室），以较慢的速度进入浅外室（第2室），以更慢的速度进入深外室（第3室），此处中央室模型与二室模型相同；,浅外室为血流灌注较差的组织，又称组织隔室，深外室为血流灌注更差的深组织，如骨骼、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那些与药物结合牢固的组织。与二室模型同样，药物消除仅发生在中央室。,从理论上讲，药物动力学可以建立任何多室模型，但从实用角度看四室以上的模型很少见。,第一节 二室模型,-静脉注射,一、模型的建立,双室模型的药物静脉注射后，首先进入中央室，然后逐渐向周边室转运，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，药物在中央室按一级过程消除，其体内过程模型下图所示。,双室模型静脉注射给药示意图,图中，为静脉注射给药剂量；为中央室的药量；为周边室的药量；为药物从中央室向周围边室转运的一级速度常数；为药物从周边室向中央室转运的一级速度常数；为药物从中央室消除的一级速度常数。,从图中可以看出，任一时刻中央室药物动态变化包括:药物从中央室向周边室转运；药物从中央室消除；药物从周边室向中央室返回。,周边室药物动态变化包括:药物从中央室向周边室转运；药物从周边室向中央室返回。,假如药物的转运过程均服从一级速度过程，即药物的转运速度与该室药物浓度（或药量）成正比则各室药物的转运可用下列微分方程组定量描述。,上述微分方程组采用拉氏变换或解线性方程组等方法可求得：,称为分布速度常数或快配置速度常数；称为消除速度常数或称为慢配置速度常数。和 分别代表着两个指数项即分布相和消除相的特征，由模型参数（、）构成，可由下式表示：,由于中央室内的药量与血药浓度之间存在如下关系：,式中，为中央室的表观分布容积。,将上式代入式，,得到血药浓度的表达式如下：,上式中，设,则：,三、参数计算,1基本参数的估算 欲掌握药物在体内的变化规律，首先应了解中央室内药物的量变关系，由 式 可知，只要确定 这四个基本参数值就可以确定药物在中央室内的转运规律。,A、B、,根据 式，若以血药浓度的对数对时间作图，即作 图，将得到一条二项指数曲线，如下图所示。,双室模型静脉注射血药浓度-时间关系图,对 式应用残数法进行分析，即可求出有关参数。,则 式可简化为：,两边取对数，得：,以 作图为一直线，如下图中的尾端曲线，直线的斜率为，从斜率可求出 值。根据 值可求出消除相的生物半衰期为：,将此直线外推至与纵轴相交，得截距为 由其反对数值即可求出。,将 式进行整理，得：,式中，C为实测浓度，为外推浓度，为残数浓度，即，以 作图得到残数线（见下图中曲线部分）。根据残数线的斜率,和截距,即可求出,和,其分布相的半衰期可按下式求出：,因此，根据实验数值采用残数法可求出混杂参数，借助于电子计算机程序，直接对“血药浓度时间”数据，采用非线性最小二乘法回归分析求出以上混杂参数，或模型参数。,应该注意的是：在分布相时间内若取样太迟太少，可能看不到分布相而将双室模型当成单室模型处理。这一点，在实验设计时必须慎重考虑。,2.模型参数的求法,根据 式，,又因为,又因为,代入,式中，得：,由此得出：,将求出的 值代入 式中，可求出中央室的消除速度常数即：,式,这些药动学模型参数均,求出后，则该药物在体内的药物动力学特征基本上被我们所掌握，利用可以了解单剂量静脉注射给药后任何时间的血药浓度。,例1 某双室模型药物静注100mg,测得各时间的血药浓度结果如下：,Thank Youforattention!,第二节 二室模型,-静脉滴注,一、模型的建立,前已述及，双室模型药物静脉注射时，药物在瞬间全部进入中央室，此时药物只有在中央室与周边室进行转运。当静脉滴注给药时，一方面药物以恒速 逐渐进入中央室，不断补充中央室的药物量；另一方面，药物同时也在中央室与周边室转运。,因此，只需将静脉注射模型的给药部分改作恒速给药，即得静脉滴注给药的双室模型。如下图所示：,图3-2-1双室模型静脉滴注给药示意图,从上图看出，剂量为 的药物，在T时间内，以恒速 进入中央室。,中央室内药量（）的变化包括四个方面：药物从体外以恒速滴入，以补充中央室内的药物量；药物不断从中央室以k12的速度向周边室转运；药物不断从周边室以k21的速度向中央室转运；药物以k10的速度从中央室消除。,周边室内药物量（）的变化包括两个方面；药物以 速度从中央室进入周边室；药物以 的速度从周边室返回到中央室。,设滴注时间t 时，中央室与周边室的药物量分别为 与，药物浓度分别为C和，表观分布容积分别为，除滴注速度 为零级速度外，其余各转运过程均符合一级动力学过程，则双室模型静脉滴注给药，各室间药物的转运方程为：,（3-2-1，2）,二、血药浓度与时间的关系,对（3-2-1）和（3-2-2）微分方程组应用拉氏变换等方法可求得：,（3-2-3）,（3-3-3）,因为,所以,（3-3-5，6）,（3-3-5）和（3-3-6）式分别为双室模型静脉滴往给药，中央室药物浓度（C）和周边室药物浓度（Cp）的经时变化过程的公式。,（3-3-5）式描述了滴注时及滴注停止后，血药浓度的经时变化，当静脉滴注在进行时，T=t，且随时间而变化；当滴注停止后，T成为常数，相当于滴注时间。因此，根据（3-3-5）式，可以应用数值电子计算机拟合滴注期间及滴注期后的总血药浓度时间曲线，而不需要两个单独的，分别代表滴注期间及滴注期后血药浓度的方程来表示。,1.滴注期间的血药浓度时间过程 由于静滴期间T=t，（3-3-5）,因此，（3-3-5）式可写成：,(3-2-7),将上式展开并通分，得：,所以,将上式整理，得：,（3-3-7）,（3-3-7）式反映了滴注开始后血药浓度随时间而增加的情况血药浓度随时间的推移而增高，接近于一个恒定水平即稳态血药浓度。与单室模型药物静脉滴注时一样，当滴注时间4倍或7倍于药物的生物半衰期时，血药浓度分别可达稳态水平的90%及99%以上。,在（3-3-7）式中，,则（3-3-7）式变成：,上式即为双室模型药物静脉滴注给药的稳态血药浓度求算公式。,（3-3-8）,设机体总表观分布容积为V，则它与中央室表观分布容积Vc之间存在如下关系式：,（3-3-9）,将式（3-3-9）代入（3-3-8），则得到：,将前式整理得,(3-3-10),(3-3-11),当药物的总表观分布容积（V），总消除速度常数()己知后，可按临床所要的理想血药浓度（Css），根据（3-3-11）式来设计该药的静脉滴注速度（）。,（3-3-10）式重排得：,因此，若已知静滴速度K0稳态血药浓度Css，并且从停止滴注后的“血药浓度时间”曲线上求出，则可上式求出药物的总表观分布客积 V。,（3-3-12）,2.静脉滴注停止后的血药浓度时间过程,当静滴停止时，(3-3-7）式中的T就变成定值（该时间表示静滴结束的时间）。如t表示从静脉滴注结束时起算的时间，则,（3-3-7）式中，,亦即在静脉滴注后相,（3-3-13）,（3-3-14）,将（3-3-12）和（3-3-13）代入（3-3-5）式中，则得到静脉滴注结束后的血药浓度与时间的关系式：,（3-3-15）,设：,（3-3-16）,（3-3-17）,将式（3-3-16）和式（3-3-17）代入（3-3-15）式，得：,(3-3-18),式中R与S与静脉注射时的零时间截距A和B的关系为：,从（3-3-18）式可以看出，在滴注结束后，作半对数图时，血药浓度按常见的二项指数型下降。下图为4个健康人以250mg/h的速度静脉滴注苯唑青霉素3小时后停滴，所得的平均血药浓度的半对数图。,因此，根据（3-3-18）式，从静脉滴注结束后的数据中，可按残数法或采用电子计算机模拟曲线方程等方法求出 各参数。再分别求出 等参数，这是临床上研究新药的药物动力学过程的较安全的一种方法。,描述静滴结束后血药浓度经时过程的关系式（3-3-18），在临床实践中极为有用。因为有些药物的溶解度小（需要注入较大体积的容量）或有副作用，快速静脉注射有困难，此时必须将药物缓慢注入，这实际上也就相当于短时间的静脉滴注。,第三节 二室模型血管外给药,一、模型的建立 双室模型药物以血管外途径给药时，药物首先经过胃肠道或肌肉吸收之后，才能进入中央室然后进行分布和消除。,进入中央室以后的转运情况与双室模型静脉注射给药一样，不同点在于给药后有一个吸收过程；药物逐渐进入中央室。根据这一特点，只需要在静注给药的双室模型前增加一个吸收过程就构成了血管外途径给药的双室模型。,下图为双室模型血管外给药示意图,图中，为给药剂量；为吸收率；为吸收部位的药量，为中央室内药物量；为周边室内药物量；为一级吸收速度常数，为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数；为药物从周边室向中央室转运的一级速度常数；为药物从中央室消除的一级速度常数。,假设双室模型药物血管外途径给药后，药物的吸收、分布、消除均为一级动力学过程，则各房室间药物的转运符合下列方程：,上述方程组利用拉氏变换或解线性方程组等方法可解得：,以 V C代入上式，得到中央室药物浓度与时间t的函数关系式如下：,(3-3-1),上式反映了双室模型药物血管外途径给药后，中央室内药物浓度与时间的变化规律，其血药浓度曲线如下图所示。,从血药浓度-时间曲线图中可以看出，药物浓度先是上升，后下降，最后平衡地减少。可将曲线分作以下三个部分：,a：吸收相。药物浓度持续上升，因为在这一阶段，药物吸收为主要过程；b：分布相。药物浓度下降，说明吸收至一定 程度后。药物从中央室向周边室转运，此时，药物分布是主要过程。C；消除相。药物浓度逐渐地衰减，因为分布 均平衡后，体内过程主要是消除。,因此，从整个过程的时相来看，血管外给药的双室模型的血药体内过程可分为吸收相、分布相和消除相。,三、基本参数的计算,根据（3-3-1）式，可通过中央室药物浓度与时间的函数关系来求算基本参数。为此，将（3-3-1）式简写成如下形式：,（3-3-2）,式中,（3-3-3）,（3-3-4）,（3-3-5）,我们知道，（3-3-1）式是一个三项指数函数的曲线，如下图所示，因此可以采用残数法求出参数。,对于血管外途径给药剂型来说，通常吸收速度远大于消除速度，即，又因为，因此，当t充分大时，和 均趋于零，（3-3-1）式可简化为：,(3-3-3),这个关系式代表了血药浓度-时间曲线的尾端，因此，可以通过尾端直线求出参数M和。具体方法为：将（3-3-3）式取对数，得：,(3-3-4),以logC-t作图，则曲线末端为直线相，其斜率为，外推至与纵轴相交，得截距为logM（见上图），由斜率和截距即可求出M和.,将实测的“血药浓度时间值”减去尾端直线的外推线上相应的“浓度-时间”值后，得到第一条残数线，残数线的方程如下：,（3-3-5）,式中：代表第一残数浓度值。通常，。当t充分大时，趋于零，则上式简化为:,（3-3-6）,两边取对数，得到:,以logCrl-t作图，得残数曲线，该残数曲线尾段为直线，斜率为，外推至与纵轴相交点的截距为logL，通过斜率和截距，可求出 和L.,该残数线可以进一步分解，以残数线上各残数浓度值减去尾段直线外推线上相应的浓度值，得到第二条残数线，该残数线方程即将（3-3-5）式减去（3-3-6）式得：,（3-3-7）,代表第二残数浓度值。同样两边取对数后，以 t作图，得到一直线，从其直线的斜率和截距即可求 和N.,可见应用残数线可将（3-3-2）式代表的三项指数型曲线分解出它的三个指数成份，从而求出参数，和。同样对任何指数型曲线都可分解为各别的指数成分。,（9-54）（3-3-2）,以logC-t作图（见下图），曲线尾端呈直线，直线的斜率为-0.04907。截距为0.7853,所以,四、模型参数的求法,1转运速度常数，将（3-3-4）式除以（3-3-5）式，得：,整理上式，得：,从上式可解出，如下：,从而可继续求出 和，即：,2.中央室表观分布容积根据（3-3-4）式,因此,3.半衰期 根据血管外途径给药的双室模型的三个时相，相应有三个半衰期即：,4，血药浓度时间曲线下面积,所以,则,5.总表观分布容积,6总清除率,第四节 三室模型,一、血药浓度与时间的关系 三室模型静脉注射，可用下述模式图表示：,和 为中央室与深外室之间的转运速度常数其他符号与以前相同。三室模型静脉注 射血药浓度与时间的关系可表示为：,（3-3-9）,令：,故（3-3-9）式简化为,（3-3-10）,二、药物动力学参数计算,用残数法可将混杂参数P，A,求出，处理步骤与双室模型中三指数方程类似。当 t0时，(3-3-10)式为:,其他参数的求算可用下述公式：,第五节 隔室模型的判断,在药物动力学研究中，对实验测得的血药浓度或尿药浓度进行处理，求算各种动力学参数此时遇到的首要问题是：该药属于几室模型？只有确定模型以后，才能对该药物的动力学特征作出正确评价。,隔室模型判别,作图法 logC-t残差平方和（SUM）小好拟合度（r2）法 大好 AIC法 小好 F检验方法,一、做图法,判断,如图形为一直线，则可能是单室模型,如不呈直线，则可能属于多室模型。,以血药浓度的对数对时间作图（logC-t）,究竟是二室还是三室，可采用以下方法作进一步判断,二、残差平方和法,残差平方和一般记为SUM其计算公式为：,（3-3-11）,式中，是实测血药浓度值；是指某一模型计算出来的理论血药浓度值，SUM值愈小，说明理论值与实测值的差别愈小，如果按一、二、三室分别计算得到三个SUM，则应选择其中SUM最小的那个模型。,三、拟合度（）法,为确定系数，其计算公式：,式中，含义同（3-3-11）式。其判别标准是 值愈大说明所选择的模型与该药有较好的拟合度。,四、AIC法,有时采用上述残差平方和及拟合度法仍不能进行很好的判断，近年来一种新的用于判断线性药物动力学模型的方法AIC法正在被广泛地运用。,计算AIC公式为：,式中，N为实验数据的个数；Re为残差平方和；P是所设模型参数的个数；,Re与 P的计算公式为：,上式中，n为隔室数；为权重系数，可取1，或（在实际情况中，应根据高低浓度数据的精密度加以选择，通常取。,当高浓度数据的精密度高于低浓度数据的精密度，则 选择为1；当高，低浓度数据的精密度相近时，应取。也可以用SUM计算。,根据不同模型计算出来的AIC值，可以确定最佳的模型。AIC值愈小，则认为该模型拟合愈好，特别是当两种模型的残差平方和值很接近时，用AIC值较小的模型较合适。,应该注意，用AIC值最小法，有时并不一定能选择到正确的模型，但目前仍以它作为模型判断的常用方法。,五、F检验,F检验（F test）法也可用于模型的判断但需要查阅F值表。,式中，Re1，Re2分别为由第一种和第二种模型得到的加权离差平方和；df为自由度，即各自的实验数据的个数减去参数的数目。,F值的显著性可与F值表中的自由度为（df1-df2）及df2的F界值经比较进行判定（参见例6）。,在实际工作中，主要根据AIC值来判断隔室模型，若用AIC法判断有困难时，可采用F检验、离差平方和等方法。,例4 某药采用静脉注射给药，测得血药浓度数据如下：,试判断该药物是几室模型？,解：（1）图解判断以浓度的对数对时间作图，不呈直线（如下图）因此，初步判断该药不宜用一室模型，可能为二室或三室模型。,（2）残差平方和判断将上述数据按二室静注模型处理，得其药物动力学方程为：,按残差平方和计算公式计算得：SUM=0.2428,由于0.24280.4196,所以该药宜选择二室模型。,按三室模型处理，得药物动力学方程为：,平方和为SUM=0.4196,（3）用 判别 将上述数据按二室模型处理，按 计算公式计算得：,=0.998554,如按三室模型处理，=0.997501因为0.9985540.997501,所以该药宜用二室模型，与以上判别法结果一致。,例6 已知某药物按单室模型处理，=0.00402,自由度=5；按双室模型处理，=0.000477,=3试判断该药物的模型。,思考题：,1.二室血管内和血管外给药的药物动力学模型？2.隔室判断各方法的原理或判断条件？3.各残数法成立的条件？,Thank You!,